Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта: распознавание патоген-ассоциированных молекулярных структур

Размещено на http://www.allbest.ru

Молекулярные механизмы неспецифической защиты респираторного тракта: распознавание патоген-ассоциированных молекулярных структур

Введение

Инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания, несмотря на достижения педиатрии, остаются самой распространенной патологией человека в периоде детского возраста [4]. В структуре инфекционной заболеваемости детей удельный вес острых респираторных инфекций достигает 70% [6]. В последнее время отмечается негативная тенденция патоморфоза острых респираторных инфекций к затяжному течению, развитию осложненных форм [3, 11], которые по прежнему являются ведущей причиной смертности в развитых странах, в том числе и на Украине [5, 7, 8]. Наблюдается увеличение контингента детей, часто болеющих острыми респираторными инфекциями [1 , 2]. В связи с чем, понимание клиницистами широкого профиля и пульмонологами механизмов неспецифической защиты респираторного тракта от инфекционных агентов приобретает особую актуальность.

Разнообразие и многочисленность возбудителей инфекционных заболеваний, с которыми перманентно сталкивается слизистая оболочка респираторного тракта (в среднем городской житель вдыхает не менее 104-105 различных микроорганизмов), предполагает наличие сложной, мультифакториальной организации локальной защиты респираторного тракта [34, 102, 199]. Ее основными структурно-функциональными компонентами, выполняющими определенные задачи, считают механический барьер, системы врожденную неспецифической защиты и специфического иммунитета. Характеризуя кратко противоинфекционную защиту респираторного тракта, можно отметить, что механический барьер органов дыхания обусловлен физически непрерывным слоем эпителиальных клеток, постоянно возобновляемым слизевым покрытием, которые пространственно разобщают внутреннюю среду организма и инфекционные агенты, эвакуаторной деятельностью реснитчатого эпителия, трахеобронхиального дерева, кашля. Врожденная неспецифическая защита бронхолегочной системы организована высоко координированной деятельностью эпителиоцитов, макрофагов, альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток, эозинофилов и других клеток, которые участвуют в развитии процесса воспаления, элиминации инфекционных агентов, синтезируют биологически активные вещества с выраженной противобактериальной, противогрибковой, противовирусной активностью. Система специфического иммунного ответа распознает инфекционные агенты, продукты их жизнедеятельности, которые несут определенные антигенные структуры, и формирует приобретенный иммунитет [34, 36, 45, 50, 101, 139, 194].

Кооперация механизмов механического барьера, врожденной неспецифической защиты и специфического иммунного ответа направлены на рекогницию, локализацию, киллинг и элиминацию инфекционных агентов для поддержания относительной стерильности респираторного тракта. Нарушение функции любого компонента системы защиты органов дыхания может привести к возникновению повторных, частых острых респираторных инфекций, развитию хронических форм заболевания органов дыхания, сопровождающихся формированием деформаций бронхиального дерева, пневмосклероза, эмфиземы легкого [29, 117, 200].

Механизмы врожденной неспецифической защиты выполняют первичную и немедленную защиту респираторного тракта от инфекционных агентов в отличие от специфического иммунитета, которому для реализации своего действия, учитывая время, требуемое для клональной генерации Т- и В-лимфоцитов с релевантными специфическими рецепторами, и продолжительность дифференцировки эффекторных клеток, необходимо от 4 до 7 суток [67, 92, 120]. Система врожденной неспецифической защиты предопределяет как выбор антигенов инфекционных агентов, на которые будет отвечать специфический иммунитет, так и характер этой реакции [32, 49, 50, 51, 62].

Алгоритм работы неспецифической защиты респираторного тракта от инфекционных агентов условно можно представить в виде каскада последовательных реакций:

1) рецепторное распознавание инфекционных агентов;

2) транскрипция генов, участвующих в регуляции процесса воспаления, иммунного ответа, и синтезе бактерицидных, противовирусных, противогрибковых веществ;

3) элиминация инфекционных агентов и продукты их жизнедеятельности молекулярными и клеточными эффекторными механизмами, которые в совокупности представляют единый иерархический континуум.

Рецепторы распознавания патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных агентов в респираторном тракте

Основополагающим структурно-молекулярным компонентом врожденной системы неспецифической защиты являются образраспознающие рецепторы (pattern recognition receptors - PRR). PRR узнают высоко уникальные, не имеющих аналогов в макроорганизме, консервативные молекулярные структуры, которые были названы патоген-ассоциированными молекулярными структурами (pathogen-associated molecular patterns - РАМР).

Наиболее известными РАМР являются липополисахариды (LPS), представляющие структурные компоненты внешней мембраны грам-отрицательных бактерий; тейхоевые и липотейхоевые кислоты, которые являются мембранными компонентами преимущественно грам-положительных бактерий; пептидогликаны грам-положительных и грам-отрицательных бактерий; липоарабиноманноза микобактерий; зимозан грибов; двуспиральные вирусные РНК; бактериальные ДНК [15, 90, 161, 198].

Каждая патоген-ассоциированная молекулярная структура является маркером достаточно больших кластеров микроорганизмов, поэтому процесс их распознавания PRR носит неспецифический характер [34, 91, 118, 119].

PRR принадлежат различным белковым семействам и отличаются от антигенных рецепторов неклональным характером экспрессии [30, 34, 120]. В зависимости от формы функционирования можно выделить несколько групп PRR - группу секретируемых внеклеточных рецепторов, присутствующие как свободные компоненты в бронхоальвеолярном секрете; группу мембранных рецепторов, участвующих в эндоцитолизе; группу сигнальных трансмембранных Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors -TLR) и группу внутриклеточных цитозольных рецепторов. Необходимо отметить, что TLR могут иметь и внутриклеточное расположение.

Секретируемые PRR

Наиболее известными секретируемыми рецепторами являются sCD14, маннозо-связывающий лектин (MBL), LPS-связывающий протеин (LBP), которые функционируют как опсонины. Они, связываясь с РАМР инфекционного агента, индуцируют фагоцитоз, активируют каскад комплемента, предопределяют выраженность и характер процессов воспаления, а также, вероятно, и специфического иммунного ответа [26, 29, 37, 100, 120].

sCD14 (MY-4 антиген) - гликозилфосфатинозитол - продуцируется нейтрофилами, макрофагами, моноцитами, паренхиматозными клетками печени [33, 40, 170]. Основные лиганды sCD14 - это LPS и пептидогликаны грам-положительных, грам-отрицательных бактерий. sCD14, связываясь с РАМР, транспортирует их к сигнальным рецепторам клеток [41, 90, 154, 208] и активирует макрофаги и нейтрофилы [55]. Концентрация sCD14в сыворотке крови человека в состоянии клинического здоровья колеблется на уровне 2 - 6 мкг/мл, а в грудном молоке женщины его содержание в 10 и более раз выше. Развитие инфекционно-воспалительного заболевания сопровождается быстрым ростом его концентрации в сыворотке крови, а при поражении органов дыхания и в бронхиальном секрете [84, 176].

MBL является представителем семейства коллектинов [89, 113]. Синтез MBL происходит преимущественно в клетках печени [188]. Молекулы MBL комплексируются с MBL -ассоциированными протеазами серина (MASP1, MASP2, MASP3) и с белком MAp19, который является неферментативной редуцированной формой MASP-2. Данный комплекс обладает выраженной протеолитической активностью, как по отношению к С4, С2 компонентам, так и к С3 компоненту комплемента, возбуждение которых приводит к активации комплемента, соответственно, по классическому или альтернативному пути [66]. MBL распознает маннозу, N-ацетилглюкозамин, фруктозу молекулярных структур поверхности мембраны микроорганизмов, прикрепляется к ним и активирует сериновые протеазы, которые возбуждают лектиновый путь активации комплемента. Показано, что MBL взаимодействует с различными инфекционными агентами - грам-положительными и грам-отрицательными бактериями, вирусами, грибами [89, 113]. Мутации MBL гена клинически проявляются повышенной восприимчивостью к инфекционным агентам [120].

Острофазовый индуцибельный белок LBP, продуцируется альвеолоцитами II порядка, гепатоцитами, а также клетками тканей почек, сердца. Продукция LBP индуцируется IL-1 и IL-6 [26]. Концентрация LBP в сыворотке крови человека в состоянии клинического здоровья колеблется на уровне 1 - 15 мкг/мл и быстро увеличивается при развитии заболеваний воспалительного генеза [191]. LBP обладает высоким аффинитетом к липиду IVALPS грамотрицательных бактерий, соединяясь с которым N-терминальным доменом, транспортирует LPS к CD14, обусловливая возбуждение макрофагов, моноцитов, нейтрофилов [30, 68, 129]

Мембранные PRR

На поверхности мембраны фагоцитирующих клеток экспрессируются макрофагальный скавенджер-рецептор, макрофагальный рецептор маннозы, в2-интегрины, участвующие в процессе распознавания РАМР и инициирующие фагоцитоз.

Макрофагальный скавенджер-рецептор (рецептор класса A , SR-A) является трансмембранным гликопротеином, который экспрессируется макрофагами, эндотелиальными клетками аорты и сосудов печени [99, 191]. Тример SR-A связывается с липидом IVALPS грамотрицательных бактерий (Escherichia coli) [134], липотейхоевой кислотой, полноценными грам-положительными бактериями (Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes) [140, 153, 171], микобактериями [209]. Взаимодействие SR-A с РАМР предотвращает их связывание с CD14, снижает уровень токсичности РАМР, в частности, липида IVA, и активирует процесс опсониннезависимого фагоцитоза [69, 152].

При контакте макрофагов и микроорганизмов представитель семейства лектинов макрофагальный рецептор маннозы взаимодействует с маннозосодержащими молекулами, представленными на поверхности мембран инфекционных агентов, фиксирует макрофагальный контакт с микроорганизмом и способствует активации фагоцитоза [141, 142, 157, 165]. Возбуждение рецептора маннозы индуцирует продукцию макрофагом IL-1в, IL-6 и колониестимулирующего фактора (GM-CSF) [203]. Мутации гена, ответственного за синтез макрофагального рецептора маннозы, сопровождаются повышенной восприимчивостью к инфекционным агентам [120].

Интегрины - большое семейство гетеродимерных мембранных белков, среди которых в распознавании РАМР участвует в2-интегриновое (CD11/CD18) субсемейство. Субсемейство в2-интегринов объединяет три, отличающихся друг от друга комбинациями б- и в-цепей, мембранных гликопротеина: б1в2-интегрин (LFA-1, CD11a/CD18), экспрессируемый на поверхности мембран лейкоцитов; б2в2-интегрин (рецептор комплемента - CR3, MAC-1 или CD11b/CD18), представленный на мембране нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов; б3в2-интегрин (CR4, p150,95 или CD11c/CD18), экспрессируемый макрофагами и моноцитами [201]. в2-интегрин может связываться с РАМР бактерий и участвовать в активации процесса фагоцитоза неопсонизированных частиц альвеолярными макрофагами. CD18, представляющий в-цепь в2-интегринов, способен самостоятельно взаимодействовать с липидом IVA LPS грам-отрицательных бактерий; б1в2-интегрин связывается с Blastomyces dermatidis, Klebsiella pneumoniae, стрептококками групп A и B; б2в2-интегрин - со Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes [24, 108, 191]. в2-интегрины участвуют в процессе возбуждения провоспалительных клеток, индуцируя TLR4, используя образ действия характерный для СD14 [39]. Необходимо отметить, что выход нейтрофилов из кровеносного русла и достижение ими очага поражения респираторного тракта не возможен без непосредственного участия CD18 [191].

Сигнальные трансмембранные Toll-подобные PRR

Согласно современным представлениям, TLR являются центральным элементом многоуровневой системы распознавания РАМР [57, 93, 111, 116, 121, 135, 192, 206], возбуждение которых при инфицировании респираторного тракта приводит к активации нескольких групп генов, участвующих регуляции воспалительного процесса, врожденных механизмов защиты от инфекционных агентов, приобретенного иммунитета, и, в частности, ответственных за синтез:

1) пептидов, обладающих активностью против инфекционных агентов;

2) медиаторов, участвующих в процессе воспаления (цитокинов, хемокинов, адгезинов, острофазовых белков, активных радикалов кислорода и азота);

3) антигенов HLA системы, костимулирующих молекул CD40, CD80, CD86, которые, взаимодействуя с CD28, индуцируют возбуждение T-клеток [14, 16, 71, 127a, 149, 197].

Карл Джановей в 1989 году впервые предположил, что на поверхности клеточных мембран человека расположены образраспознающие рецепторы, которые узнают молекулярные структуры инфекционных агентов. Кристиана Нюсслейн Волхард в 1992 году установила, что у Drosophila melanogaster ген, регулирующий дорзовентральную полярность насекомого, участвует в противогрибковой защите [28, 119, 122]. Эмоциональная реакция исследователей была вложена в название «toll» (toll в переводе с немецкого означает безумный, изумительный, несуразный, ошеломительный, поразительный, удивительный) гена и кодируемого им белка [3а]. Впоследствии Toll-рецепторы, принимающие участие в защите от различных инфекционных агентов, были обнаружены у растений, животных, в том числе и у человека [119, 122, 206].

TLR относятся к большому суперсемейству трансмембранных сигнальных PRR I типа - рецепторов IL-1. Молекулярная структура TLR характеризуется наличием экстра- и интрацеллюлярнного цитозольного доменов. Экстрацеллюлярный вариабельный N-терминальный домен содержит повторяющиеся олигопептидные фрагменты с высоким содержанием лейциновых повторов (leucine-rich repeats - LRR), которые являются структурно-молекулярной основой его способности взаимодействовать с лигандами. Расположенный с внутренней стороны клеточной мембраны цитозольный С- терминальный домен содержит структурно высоко консервативную последовательность, состоящую примерно из 200 аминокислотных остатков, гомологичную рецептору IL-1в, в связи с чем получившую название Тоll-интерлейкин-1 рецептор (TIR). Цитозольный домен участвует в белково-белковых взаимодействиях с компонентами внутр иклеточного сигнального пути [10, 28, 81, 116, 129, 145, 161, 202].

В настоящее время различные авторы насчитывают от 10 до 12 TLR, имеющих различное структурно-функциональное устройство [19 , 20, 110, 160, 192].

Эпителиоциты респираторного тракта экспрессируют все известные TLR (наиболее интенсивно TLR2, TLR3, TLR5, и TLR6) [14]; моноциты и макрофаги экспрессируют все TLR, кроме TLR8; нейтрофилы - TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR7, TLR9; дендритные клетки - все TLR; натуральные киллеры - TLR2, TLR4; базофилы - TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, TLR9; В-лимфоциты - TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR7, TLR9; Т-лимфоциты (CD4+CD25+) - TLR4, TLR6, TLR7, TLR8 [12, 52, 111, 144]. TLR эпителиальных клеток слизистой оболочки сосредоточены на базолатеральной поверхности цитоплазматической мембраны [47, 195]. Для TLR характерна очень низкая плотность экспрессии по отношению к другим мембраносвязанным белкам. Например, на поверхности мембраны моноцита находится от одной сотни до двух тысяч молекул TLR (в среднем 1300 молекул), а молекул адгезии CD44 - ? 300000, CD14 - ? 115000 молекул. Характерной онтогенетической особенностью экспрессии TLR является постепенное увеличение плотности рецепторов на поверхности мембран клетки в течение интра- и постнатального развития индивидуума [143, 146]. Однако на современный момент времени не существует анализа возрастных изменений количественного представительства молекул различных типов TLR.

Различные типы TLR распознают определенные РАМР [27, 166] (см. табл. 1).

TLR не вступают в непосредственные взаимоотношения с РАМР, являясь молекулярными структурами, которые только передают сигнал возбуждения компонентам внутриклеточных сигнальных путей [183]. Однако существуют данные о непосредственном физическом взаимодействии TLR4 с LPS [136].

Механизмы возбуждения TLR4 при рекогниции LPS грам-отрицательных бактерий отличаются от процесса возбуждения других Toll -подобных рецепторов [ 44, 94, 196]. LPS перед индукцией TLR4 взаимодействует с острофазовым белком LBP, который транспортирует LPS к секреторному или мембраносвязанному CD14 (GPI-связанному рецептору) [106, 147, 186, 195]. В последующем комплекс LPS/CD14 взаимодействует с белком MD-2. Играющий роль «посредника», белок MD-2 одновременно связывается и с LPS и с эктодоменом TLR4. Взаимодействие комплекса LPS/CD14/MD-2 c эктодоменом Toll-подобного рецептора сопровождаются его конформационными изменениями и запускают сигнальный каскад возбуждения [59, 62, 63, 104, 183, 161].

В отличие от TLR4 возбуждение других TLR не требует участия MD-2 [ 97, 131, 148].

Трансдукция внутриклеточного сигнала (рис. 1) зависит от характера конститутивной ассоциации и/или рекрутирования специфических адаптерных молекул структурно консервативной последовательностью TIR цитозольного С-терминального домена TLR [19, 27, 197]. TIR-регион TLR, являясь первичным компонентом внутриклеточного механизма передачи сигнала, сразу после взаимодействия эктодомена с лигандами испытывает структурно-пространственные изменения, которые инициируют последующие внутриклеточные белково-белковые взаимодействия [96].

Дальнейшие события процесса передачи сигнала, зависят от четырех внутриклеточных молекулярных адаптеров:

1) протеина 88 первичного ответа миелоидной дифференциации (MyD88);

2) TIR-доменсодержащего адаптерного протеина (TIRAP; MyD88-подобного адаптера - Mal);

3) TIR-доменсодержащего адаптерного протеина, индуцирующего в-интерферон, (TRIF; TIR доменсодержащей адаптерной молекулы 1-TICAM-1);

4) TRIF-связанной адаптерной молекулы (TRAM; TIR-доменсодержащего протеина - TIRP; «адаптера X», TICAM-2) [74, 75, 78, 128, 197, 205].

Механизм трансдукции сигнала возбуждения начинается с TIR - TIR взаимодействий TIR региона цитозольного домена TLR и TIR адаптерных молекул:

- MyD88 взаимодействует с TIR доменом TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, TLR7, TLR8, и TLR9;

- TIRAP/Mal - с TIR-доменом TLR1, TLR2, TLR4, и TLR6;

- TRIF/TICAM-1 - с TIR доменом TLR3 и TLR4;

- TIRP/TRAM/TICAM-2 - с TIR доменом TLR4 [21, 48, 109, 112, 172, 190].

Структурные отличия молекулярных адаптеров предопределяют путь трансдукции внутриклеточного сигнала активированных TLR и обеспечивают развитие адаптерно-зависимых дифференцированных внутриклеточных реакций [17, 26, 174].

Инициация MyD88 зависимого пути связана с триггерным возбуждением эктодоменов рецепторов TLR1, TLR2, TLR4, TLR6, TLR7, TLR8 и TLR9, которое обуславливает взаимодействие цитозольной TIR-области TLR с адаптерной молекулой MyD88. Данное TIR- TIR взаимодействие вызывает активацию дополнительных факторов: IL-1R-ассоциированных серин/треониновых протеинкиназ (IRAK); ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли фактора 6 (TRAF6) и митоген-активированных протеинкиназ 3 (MAP-3): активируемой трансформирующим фактором роста (TGFв) киназы (TAK1), TAK1-связывающего протеина 1 (ТАВ1) и ТАВ2. Возбуждение TLR1, TLR2, TLR6 также индуцирует фосфатидилинозитол-3 киназу (PI3-киназу) [20, 28].

После взаимодействия с TIR-областью цитозольного домена TLR протеиновый адаптер MyD88 предопределяет последовательное фосфорилирование IRAK4 и IRAK1. Необходимо отметить, что пациенты, имеющие наследственный дефицит IRAK-4, характеризуются отсутствием реакции на возбуждение TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR9 [17]. Активация IRAK4 приводит к гиперфосфорилированию IRAK1 и обуславливает взаимодействие комплекса IRAK1/IRAK4 с дополнительным фактором TRAF6. Возникновение новой ассоциации IRAK-4/IRAK-1/TRAF6 сопровождается конформационными изменениями киназного-факторного комплекса, которые разрывают его межмолекулярную связь с рецептором TLR [17, 44, 184]. Отсоединившийся комплекс IRAK-4/IRAK-1/TRAF6 отдаляется от TLR по внутренней поверхности мембраны клетки и взаимодействует с другим предсформированным мембранным комплексом, который состоит из TAK1, TAB1, TAB2. В результате взаимодействия IRAK-4/IRAK-1/TRAF6 и ТАК1/ТАВ1/ТАВ2 происходит фосфорилирование ТАК1 и ТАВ2. Фосфорилированные ТАК1 и ТАВ2 совместно с ТАВ1 и TRAF6 единой ассоциацией, оторвавшись от внутренней поверхности мембраны, погружаются в глубину цитоплазмы клетки [17, 43, 95, 184]. Цитоплазаматически расположенная, активная киназа TAK1 фосфорилирует ингибиторную субъединицу IKKгIкB-киназного комплекса (IKK) и IKK приобретает активную димерную форму IKKб/IKKв. Возбужденная IKK фосфорилирует ингибиторные IкB-белки, освобождая ядерные факторы транскрипции NF-кB от их ингибирующего влияния, которые в последующем активируют транскрипцию генов, большинство из которых, являются основными участниками регуляции воспалительного процесса, неспецифических и специфических механизмов защиты [18, 35, 43, 95, 155].

В цитоплазме клетки TAK1 также возбуждает митоген-ассоциированные протеинкиназы (MAPK) - p38 MAPK, экстрацеллюлярную регулирующую киназу (ERK1/2) и NH2-терминальную киназу Janus (Януса) (JNK) [95, 148], которые индуцируют представителей других классов факторов транскрипции - активирующий протеин 1 (AP-1) и Elk-1 [30, 204]

Адаптер TIRAP/Mal в отличие MyD88 связывается с другими областями TIR, но функционирует как MyD88, вступая во взаимодействия с IRAK1, IRAK4 и TRAF6 [115, 158]. Участие адаптера TIRAP/Mal обуславливает активацию факторов транскрипции NF-кB, но которая блокируется экспрессией TIR MyD88, IкB суперрепрессором NF-кB и интерферон-регулирующими факторами (IRF) [74, 197].

В передаче сигнала возбуждения, ассоциированного с адаптерной молекулой TRIF/TICAM-1, участвует TANK (TRAF-ассоциированный с активатором NF-кB)-связанная киназа-1 (TBK1), мишенью которой являются факторы транскрипции IRF [82, 168, 169], поэтому экспрессия TRIF/TICAM-1 приводит к обычной активации ядерного фактора NF-кB и к суперэкспрессии IRF-3, IRF-7 [70, 151, 172].

В результате трансдукции возбуждения по сигнальными путями, связанным с молекулярным адаптером TRAM, происходит немедленная активация фактора транскрипции IRF-3 и отсроченная индукция NF-кB [185].

Молекулярные адаптеры TRAM, TRIF, активизируя фактор транскрипции IRF-3, вызывают продукцию интерферона-в, хемокинов (регулятора активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции - RANTES) [70, 109, 197]. MyD88-независимый путь передачи сигнала, также обуславливает активацию фактора транскрипции IRF-7 [17, 46, 150, 151, 174].

TLR-ассоциированное возбуждение регулируется Toll-интерактивным протеином (TollIP), ингибирующим IRAK [207]; индуцибельным IRAK-M, подавляющим киназную активность IRAK-4 и процесс отсоединения IRAK-1 и IRAK-4 от комплекса TLR/MyD88; коротким вариантом молекулярного адаптера MyD88; сигнальной иммуноглоулин-интерлейкин-1R-связанной молекулой; супрессором цитокинового сигнального каскада (SOCS1) и ST2 [21, 83, 88, 161].

Трансдукция сигнала возбуждения рецепторов TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, и TLR9 предетерминирует активацию фактора транскрипции NF-кB, рецепторов TLR2, TLR4, TLR6, и TLR9 - фактора транскрипции AP-1, рецепторов TLR3, TLR4, TLR7, TLR8, и TLR9 - факторов транскрипции IRF [28, 86, 178, 187, 192].

Активация факторов транскрипции IRF-3 и IRF-7 при участии ТРАМ и TRIF, объясняет наличие выраженной экспрессии в-интерферона при возбуждении TLR3, умеренной экспрессии в-интерферона при возбуждении TLR4 и отсутствие продукции в-интерферона при возбуждении TLR2 [28, 178].

Мутации генов, ответственных за синтез TLR, сопровождаются выраженными нарушениями иммунного ответа [25, 98, 161, 183], которые обуславливают тяжесть течения инфекционного процесса, приобретающего характер системного воспалительного ответа, и также развитие танатогенеза [25, 61, 80, 107].

Внутриклеточные PRR

Внутриклеточные PRR распознают РАМР вирусного и бактериального происхождения.

Внутриклеточные цитозольные рецепторы, распознающие вирусы, представлены РНК геликазами - индуцируемым ретиноевой кислотой протеином гена I (RIG-I) и продуктом гена-5, ассоциированного с дифференцировкой меланомы (melanoma differentiation-associated gene product MDA-5). РНК геликазы и MDA-5 активируют факторы транскрипции IRF3, IRF7, участвующих в регуляции системы интерферона (161а, 166а).

Цитозольным рецептором распознавания бактериальных РАМР является представитель протеинового семейства NLR белок NOD2/CARD15 (nucleotide binding oligomerisation domain, домен связывания нуклеотидов и олигомеризации), который конститутивно экспрессируется в макрофагах, моноцитах, лимфоцитах, в клетках Панета кишечных крипт дистального отрезка подвздошной кишки и колоноцитах. NOD2/CARD15 распознает N-ацетилмурамат-L-аланин-D-изоглутамин, более известный как мурамилдипептид (MDP), и LPS. Процесс распознавания РАМР цитозольным рецептором NOD2/CARD15 характеризуется очень высоким уровнем специфичности, реализуясь даже на стереоизомерическом уровне - NOD2/CARD15 реагирует исключительно на MDP LD, игнорируя неактивные LL энатиомеры [13, 23, 38, 85, 125]. Внутриклеточное распознавание РАМР бактериального происхождения в респираторном тракте не является патофизиологически существенным процессом, так как эпителиоциты бронхопульмональной системы не содержат NOD2/CARD15, а роль данного рецептора в макрофагальном ответе на бактериальные продукты малозначима [133].

Заключение

защита респираторный иммунный инфекционный

Таким образом, неспецифическая защита респираторного тракта от инфекционных агентов представляет сложную иерархическую систему, первичным механизмом которой является рецепторное распознавание образов РАМР.

Многоуровневый секреторный, мембранный, сигнальный, внутриклеточный рецепторный репертуар неспецифических механизмов защиты респираторного тракта распознает РАМР инфекционных агентов и активирует компоненты внутриклеточных сигнальных путей, которые через факторы транскрипции достигают инициации работы генов-мишеней, регулирующих активность клеточных эффекторов, синтез антибактериальных, противовирусных, противогрибковых молекулярных структур и также процессы воспаления, иммунного ответа.

Размещено на Allbest.ru