Гетероциклические лекарственные препараты - производные пиррола и пиразола

Размещено на http://www.allbest.ru/

КУРСОВАЯ РАБОТА

на тему: «Гетероциклические лекарственные препараты - производные пиррола и пиразола»

Содержание

Вступление

Глава 1. Биологически активные гетероциклические соединения

1.1 Классификация гетероциклических соединений

1.2 Пятичленные азотсодержащие гетеро циклы с одним гетеро атомом

1.3 Пятичленные гетеро циклы с двумя атомами азота

Глава 2. Лекарственные препараты - производные пиррола

2.1 Общая характеристика группы

2.2 Пирацетам

2.3 Каптоприл и Эналаприл

2.4 Тавегил

2.5 Гемодез и Энтеродез (поливинилпирролидон)

Глава 3. Лекарственные препараты - производные пиразола

3.1 Общая характеристика группы

3.2 Синтез производных пиразола

3.3 Свойства производных пиразола

3.4 Идентификация

3.5 Определение чистоты

3.6 Количественное определение

3.7 Хранение и применение

Глава 4. Экспериментальная часть

4.1 Методика исследования

4.2 Результаты исследования

Выводы

Список использованной литературы

Вступление

Химия гетеро циклов представляет собой одну из самых сложных и важных областей фармацевтической химии. Достаточно сказать, что из наиболее известных и широко применяемых лекарственных средств природного и синтетического происхождения более 60% являются гетероциклическими соединениями. Наличие гетеро атома в цикле вносит неповторимое своеобразие в химические свойства и определяет специфику методов синтеза. Несмотря на специфичность этих методов, в основе каждого из них лежат известные из органической химии принципы реакционной способности и взаимодействия основных органических функциональных групп.

Многообразие гетероциклических соединений обусловлено возможностями вариаций: числа и характера гетеро атомов в молекуле; размера цикла; степени ненасыщенности, которая определяет наличие или отсутствие ароматичности; возможностью существования конденсированных структур. Основное внимание в фармацевтической химии уделено методам синтеза и химическим свойствам основных классов ароматических гетероциклических структур. Такой выбор обусловлен тем, что именно ароматические гетеро циклы проявляют специфические, присущие только этим классам соединений, химические свойства, тогда как свойства насыщенных структур или ненасыщенных неароматических гетеро циклов, как правило, подобны их ациклическим аналогам. Целью данной работы является изучение гетероциклических лекарственных препаратов - производных пиррола и пиразола, их описание, общая характеристика свойств, синтеза, методов идентификации и количественного определения, анализ чистоты, хранение и применение.

В практической части проведено исследование таблеток Анальгина 0,5 г.

Глава 1. Биологически активные гетероциклические соединения

1.1 Классификация гетероциклических соединений

гетероциклическое соединение препарат лекарство пиррол

Гетероциклическими называют соединения, молекулы которых содержат циклы, включающие наряду с атомами углерода один или несколько гетеро атомов. Гетеро циклы - самый многочисленный класс органических соединений, включающий около 2/3 всех известных природных и синтетических органических веществ. К гетеро циклам относятся многие алкалоиды, витамины, природные пигменты. Они являются структурными фрагментами молекул нуклеиновых кислот и белков. Более 60% наиболее известных и широко употребляемых лекарственных препаратов являются гетероциклическими соединениями.

гетеро циклы классифицируют по следующим основным признакам:

- по природе и числу гетеро атомов;

- по размеру цикла;

- по степени ненасыщенности.

Наибольшее распространение в природе имеют пяти- и шестичленные гетеро циклы, содержащие в качестве гетеро атомов азот, а также кислород и серу. По степени ненасыщенности различают насыщенные, ненасыщенные и ароматические гидроциклы. гетеро циклы неароматического характера по своим свойствам сходны с соответствующими ациклическими соединениями (аминами, амидами, простыми и сложными эфирами и т.д.). 5- и 6-членные гетеро циклы, замкнутая сопряженная система которых включает (4n + 2) электрона, обладают ароматическим характером. Такие соединения по свойствам родственны бензолу и относятся к ароматическим гетероциклическим соединениям. Для них, как и для бензоидных систем, наиболее характерны реакции замещения. При этом гетеро атом выполняет роль “внутренней” функции, определяющей скорость и направление реакций замещения. Именно ароматические гетероциклические соединения широко распространены в природе. В данной работе мы детально рассмотрим азотсодержащие ароматические гетеро циклы.

1.2 Пятичленные азотсодержащие гетеро циклы с одним гетеро атомом

Пиррол

Пиррол - 5-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.

Ароматическая система пиррола включает 6 электронов: четыре электрона от двойных связей и два - от гетеро атома.

Атом азота с не поделённой парой электронов действует как донор, повышая электронную плотность на атомах углерода цикла. Поэтому пиррол относят к избыточным гетеро циклам.

Химические свойства

Химические свойства пиррола определяются наличием ароматической системы и полярной связи N-H.

Кислотно-основные свойства

Не поделённая пара электронов азота является частью ароматического секстета электронов, поэтому пиррол практически лишен основных свойств. Сила пиррола как основания не может быть точно определена, так как он является ацидофобным соединением и полимеризуется под действием кислот.

В то же время, наличие полярной связи N-H обуславливает слабые кислотные свойства пиррола (pKa=16,5).

Реакции электрофильного замещения

Пиррол, как избыточный гетероцикл, легко вступает в реакции электрофильного замещения. Активность пиррола по отношению к электрофилам выше, чем у бензола, и близка к активности анилина и фенола. Электрофильное замещение направляется преимущественно в положение 2. Из-за ацидофобности пиррола SE-реакции проводятся в отсутствии кислот.

Биологически активные производные пиррола.

Тетрапиррольные соединения содержат ароматический макроцикл порфин, включающий четыре пиррольных кольца.

Замещенные порфины называют порфиринами. В виде комплексов с металлами порфирины и частично гидрированные порфирины входят в состав важных природных соединений - гема (простетической группы гемоглобина - содержащегося в эритроцитах основного белка дыхательного цикла, переносчика кислорода от органов дыхания к тканям), зеленого пигмента растений хлорофилла, витамина В12.

Индол

Индол - ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее конденсированные бензольный и пиррольный циклы.

Химические свойства

Химические свойства индола аналогичны свойствам пиррола. Он практически не обладает основными свойствами, ацидофобен, является слабой NH-кислотой. Активно вступает в реакции электрофильного замещения, при этом заместитель вступает в положение 3 пиррольного кольца.



Биологически активные производные индола.

Триптофан - незаменимая (не синтезируется в организме человека) аминокислота, входящая в состав животных и растительных белков.

Серотонин - биогенный амин, продукт метаболизма триптофана. Обладает высокой биологической активностью, является нейромедиатором головного мозга.

Триптамин - токсичный биогенный амин, продукт декарбоксилирования триптофана.

Индольные алкалоиды. Алкалоиды - гетероциклические азотсодержащие основания растительного происхождения, обладающие ярко выраженным физиологическим действием. Индольное кольцо входит в состав многих алкалоидов - резерпина (содержится в растениях рода раувольфия; используется как успокаивающее и понижающее кровяное давление средство), стрихнина (содержится в семенах растения чилибухи; используется как тонизирующее средство), лизергиновой кислоты (алкалоид спорыньи; диэтиламид лизергиновой кислоты - ЛСД - сильное галлюциногенное средство).

1.3 Пятичленные гетеро циклы с двумя атомами азота

Имидазол. Пиразол.

Имидазол и пиразол - 5-членные ароматические гетероциклы, содержащие два атома азота.

Ароматические системы имидазола и пиразола включают по 6 р-электронов. При этом один из атомов азота цикла подает в ароматическую систему один р-электрон (пиридиниевый атом азота), другой атом азота - неподеленную пару электронов (пиррольный атом азота).

Имидазол и пиразол содержат в молекуле кислотный центр (связь N-H) и основный центр (пиридиниевый атом азота) и являются амфотерными соединениями. При этом основные свойства преобладают над кислотными.

В результате присутствия в молекуле одновременно кислотного и основного центров имидазол и пиразол ассоциированы за счет образования межмолекулярных водородных связей.

Следствием такой ассоциации являются высокие температуры кипения и быстрый водородный межмолекулярный обмен между пир рольным и пиридиниевым атомами азота, который в случае замещенных гетеро циклов приводит к существованию таутомеров.

Таутомерные формы быстро превращаются друг в друга и не могут быть выделены в индивидуальном состоянии.

Особый вид таутомерии характерен для 5-гидроксипиразолов (пиразолонов-5). В растворе они существуют в виде равновесной смеси гидроки-(I) и оксо-(II,III) таутомерных форм.

В кристаллическом состоянии наиболее устойчива форма II.

Биологически активные производные имидазола и пиразола.

Гистидин - ?-аминокислота, входящая в состав многих белков, в том числе гемоглобина; в составе ферментов осуществляет кислотный и основной катализ за счет амфотерных свойств имидазольного цикла.

Гистамин - биогенный амин, продукт декарбоксилирования гистидина; обеспечивает аллергические реакции организма.

Производные пиразолона-5 - антипирин, амидопирин, анальгин - ненаркотические анальгетики, жаропонижающие и противовоспалительные средства.

Глава 2. Лекарственные препараты - производные пиррола

2.1 Общая характеристика группы

Пиррол - пятичленный гетеро цикл с одним гетеро атомом азота. При его полном гидрировании образуется пирролидин.

Пиррол обладает весьма слабыми основными свойствами, а в случае наличия при атоме азота атома водорода одновременно проявляет слабые кислотные свойства.

Свободная пара электронов атома азота в пир рольном кольце вместе с 4 р-электронами 2-х двойных связей образуют единое электронное облако, придавая ему ароматический характер. Это объясняет высокую реакционную способность пиррола в реакциях электрофильного замещения, а также слабоосновные свойства пиррола.

Пирролидин является циклическим вторичным амином. В отличие от пиррола для него характерны выраженные основные свойства.

Пиррол представляет собой бесцветную жидкость, напоминающую по запаху хлороформ, медленно темнеющую при стоянии на воздухе. На воздухе он быстро буреет и осмоляется.

Он слегка гигроскопичен, немного растворим в воде и хорошо растворим в большинстве органических растворителей.

Молекулярная масса - 67,09;

Температура кипения - 130°С,

Температура плавления - 23,40C;

0,9698; 1,5086; m 5,17*10-30 Кл*м (чистое вещество), 6,00 * 10-30 Кл * м (раствор в бензоле, циклогексане); -- 2364,2 кДж/моль.

Гигроскопичен, смешивается во всех отношениях с большинством органических растворителей, плохо растворим в воде (6 г в 100 г воды при 250C).

Молекула пиррола плоская, полярная, направление диполя - от атома N внутрь кольца.

Получается пиррол главным образом из костяного масла, лучше всего - добытого сухой перегонкой необезжиренных костей.

Такое масло содержит нитрилы жирных кислот, от которых оно легко освобождается обмыливанием щелочью, ароматические углеводороды и пиррол с гомологами, происходящими через замещение атомов водорода метинных групп жирными радикалами.

Свободный пиррол выделяется из порции масла, кипящей при 115-130°, при помощи его калиевой соли. Синтетических реакций, дающих хорошие выходы пиррола нет, и они интересны только с теоретической точки зрения, как устанавливающие его строение.

Эти реакции следующие:

1) перегонка аммиачных солей сахарной или слизевой кислот, особенно с прибавкою глицерина (тогда достаточно нагревать только до 2000):

CH(OH)4-(CO2NH4)2 = CH4-NH + NH3 + 4H2O + 2СO2;

Прибавка глицерина, вероятно, может быть объяснена тем, что при 200° он отчасти будет давать акролеин, соединяющийся с образующимся при реакции аммиаком.

2) Соединение ацетилена и аммиака при пропускании их через раскаленные трубки:

2C2H2 + NH3 = C4H4NH + H2

3) восстановление сукцинимида цинковой пылью:

CH4O2-NH + 2H2 = C4H4NH + 2H2O.

Гомологи пиррола получаются подобными же способами, заменяя аммиак аминами; но к ним еще нужно прибавить весьма интересный синтез, основанный на необыкновенной способности атомов водорода метильных групп пиррола кольца к реагированию. Эти водороды с большею легкостью обмениваются на жирные радикалы, чем даже водород NH-группы, а потому при нагревании п-производных пиррола они переходят в с-гомологи.

Мало того, при пропускании паров пиррола и какого-либо спирта через раскаленные трубки образуются с-гомологи по равенству:

C4H4-NH + R-OH = C4H3R-NH + H2О.

Замещённые пирролы синтезируются по Паалю-Кнорру реакцией 1,4-дикетонов с аммиаком или первичными аминами.

Исторически наиболее значимый лабораторный синтез пиррода -- пиролиз аммониевой соли слизевой кислоты (легко получаемой окислением галактозы), этот синтез представляет собой вариант синтеза Пааля-Кнорра:

Получают пиррол перегонкой аммониевой соли слизевой кислоты (вариант синтеза Пааля-Кнорра, реакция

1.перегонкой имида янтарной кислоты с цинковой пылью:

2.пропусканием ацетилена и NH3 через прокаленную трубку в присутствии оксидов Fe (III) или Pb

3.каталитическим аммонолизом фурана или тиофена в присутствии Al2O3 (реакция Юрьева):

Также пиррод получают из фурана (реакция Ю. К. Юрьева):

И путем пропускания ацетилена с аммиаком через раскаленную трубку:

2.2 Пирацетам

Пирацетам - родоначальник новой группы психотропных (ноотропных) лекарственных веществ - представляет собой 2- оксопроизводное пирролидина.

По химической структуре пирацетам имеет сходство с гамма- аминомасляной кислотой (ГАМК) и может рассматриваться как циклический ее аналог.

Свойства. Белый или почти белый кристаллический порошок, без запаха, обладает гидрофильными свойствами (легко растворим в воде, растворим в этаноле, мало растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире).

Подлинность.

1. Подлинность пирацетама устанавливают с помощью ИК-спектра, снятого в таблетках в области 4000 - 400 см-1, по полному совпадению полос поглощения с приведенным рисунком спектра.

2. УФ-спектр водного раствора не имеет выраженных максимумов поглощения в области от 220 нм до 350 нм.

3. При нагревании препарата с 30% раствором КаОН до кипения выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху или посинению влажной красной лакмусовой бумаги.



С общими осадительными реактивами на алкалоиды:

4. Гидроксамовая проба.

Чистота. 1. Посторонние примеси обнаруживают методом хроматографии в тонком слое сорбента (ТСХ) на пластинках «Силуфол УФ-254», используя в качестве свидетеля 0,02% раствор пирацетама в метаноле. Восходящий способ, система растворителей: хлороформ-метанол-ледяная уксусная кислота (80:20:3), детектор - раствор о-толидина после хлорирования над смесью KMnO4 - конц. HCl (1:1). Пятна посторонних примесей не должны по совокупности величины и интенсивности окраски превышать пятно свидетеля (не более 0,5%).

Количественное определение. По азоту методом Кьельдаля. После прибавления 30% раствора натрия гидроксида аммиак отгоняют в приемник, в который предварительно наливают раствор кислоты борной (Н3ВО3) и 10 капель смешанного индикатора (метиловый оранжевый - метиленовый синий в соотношении 2:1). Отгон титруют 0,1 моль/л НС1.

Хранение. Список Б. В сухом защищенном от света месте.

Форма выпуска. Капсулы по 0,4 г, таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета по 0,2 г; 20% раствор в ампулах.

Применение. Является первым препаратом группы ноотропных средств, стимулирующих обучение, улучшающих память и умственную деятельность. Применяют при различных заболеваниях нервной системы, особенно связанных с сосудистыми заболеваниями и нарушениями обменных процессов мозга.

2.3 Каптоприл и Эналаприл

Препараты каптоприл и эналаприл - синтетические ингибиторы ангиотензинконвертирующего (АПК) фермента, обладающие антигипертензивным действием, были созданы в 80-е годы ХХ века. В основе химической структуры этих препаратов лежит аминокислота -- пролин и гетероцикл - пирролидин.

Каптоприл - первый синтетический серосодержащий ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента. Эналаприл отличается от каптоприла более сложной химической структурой (содержит дополнительно аминокислоту аланин) и отсутствием меркаптогруппы. Он является «пролекарством», так как в организме гидролизуется до каптоприла.

Свойства. ЛС - белые кристаллические порошки, каптоприл имеет характерный запах, легко растворим в воде, хлороформе, хлористом метилене и этаноле. Эналаприл умеренно растворим в воде, растворим в этаноле, метаноле и не растворим в хлороформе.

Подлинность.

1. ИК-спектры каптоприла и эналаприла должны соответствовать спектрам соответствующих стандартных образцов (Фармакопея США).

Характеристические полосы в ИК-спектре каптоприла: 1742, 1589, 1245, 1229, 1202, 1192 см-1

2. Оба препарата в пирролидиновом кольце имеют хиральный центр (С-2) и являются левовращающими изомерами. Удельное вращение каптоприла [а] от -125° до -134° (с 1,0%; абс. этанол).

3. УФ-спектр каптоприла имеет 1 слабо выраженный максимум, который не применим для количественного определения (215 нм). В УФ-спектре этанольного раствора эналаприла малеата наблюдается 1 максимум с длиной волны 260 нм (ароматическое кольцо).

4. Каптоприл и эналаприл идентифицируют методом ВЭЖХ по временам удерживания основных пиков.

5. Третичный атом азота определяют с привлечением общих осадительных реактивов на алкалоиды.

6. Карбоксамидную (каптоприл) и сложноэфирную связь (эналаприла малеат) обнаруживают гидроксамовой пробой:

7. Меркаптогруппу (SН) в каптоприле переводят в ионогенное состояние и обнаруживают реакцией с нитропруссидом натрия.

8. SН-группа в каптоприле обесцвечивает раствор йода (применяют для количественного определения).

9. Каптоприл идентифицируют методом хроматографии в тонком слое (ТСХ) на пластинках «Силуфол» или «Сорбфил» УФ- 254 в системе растворителей толуол - ледяная уксусная кислота (3:1).

10. После щелочного гидролиза эналаприла выделяется этанол, который подтверждают йодоформной пробой.

11. Нингидриновая проба за счет наличия аланина в эналаприле (сине-фиолетовое окрашивание):

12. На двойную связь в малеиновой кислоте:

а)с калия перманганатом в кислой среде - обесцвечивание.

б)обесцвечивание бромной воды с образованием дибромянтарной кислоты, которую определяют по т. пл.

Количественное определение.

1. Содержание каптоприла определяют методом йодатометрии, основанном на окислении меркаптогруппы йодом:

Титрант - калия йодат, индикатор - крахмал.

2. Количественное определение каптоприла (таблетки) выполняют методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 212 нм (растворитель 0,1 моль/л раствор хлороводородной кислоты); эналаприла малеата - при длине волны 260 нм.

3. Эналаприла малеат определяют алкалиметрически по малеиновой кислоте (индикатор фенолфталеин).

Форма выпуска. Каптоприл - таблетки по 0,025; 0,05 и 0,1 г, эналаприл - по 0,005, 0,01 и 0,02 г. Хранение. По списку Б, в сухом, защищенном от света месте в плотно укупоренной таре, каптоприл - при температуре не выше 30°С. Применение: Каптоприл - первый синтетический ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (АПФ). Назначают каптоприл для лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.

Эналаприл является «пролекарством», так как в организме он гидролизуется с образованием эналаприлата, являющегося ингибитором АПФ.

2.4 Тавегил

Свойства. Бесцветный кристаллический порошок, без запаха, умеренно растворим в воде, растворим в этаноле, мало растворим в гидрофобных растворителях.

Подлинность.

1. УФ-спектр в этаноле имеет один мах поглощения при длине волны 295 нм.

2. Ковалентно-связанный Сl

а) проба Бейльштейна - зеленое окрашивание пламени;

б) сплавление с NaОН - хлорид ион открывают с серебра нитратом в азотнокислой среде.

На двойную связь фумаровой кислоты - аналогично определению малеиновой кислоты в препарате «Эналаприла малеат».

Количественное определение. УФ-спектрофотометрия при 295 нм.

Форма выпуска. Таблетки светло-желтого цвета, содержащие по 1 мг основания препарата, ампулы по 2 мл, содержащие по 2 мг основания в водном растворе пропиленгликоля.

Хранение. Список Б.

Применение. Противогистаминный препарат. Применяют при аллергических дерматозах, рините, конъюнктивите, отеке Квинке.

2.5 Гемодез и Энтеродез (поливинилпирролидон)

Поливинилпирролидон (ПВП) - полимер N-винилпирролидона. Получают из г-бутиролактона и аммиака вначале пирролидон, затем винилируют его ацетиленом до ДГ-винилпирролидона, который легко полимеризуется:



Свойства. В медицинской практике поливинилпирролидон используют в качестве кровезаменяющих растворов, а также для пролонгации действия некоторых лекарственных веществ (новокаина, пенициллина). Применяют как заменитель плазмы 3-5%-ные растворы ПВП с молекулярной массой 30000-40000.

При более низкой молекулярной массе ПВП быстро выводится из организма, а если она выше 40000, то, наоборот, слишком длительное время остается в организме.

Способность низкомолекулярных ПВП легко образовывать комплексы с токсическими веществами и быстро выводиться из организма используется для дезинтоксикации. С этой целью применяют лекарственные средства гемодез и энтеродез.

Они содержат иизкомолекулярный ПВП (с молекулярной массой около 12600). Лекарственные средства, полученные на основе ПВП, отличаются по физическим свойствам:.

Поливинилпирролидон и энтеродез, представляющие собой твердые вещества (порошки), легко растворимы в воде и этаноле, практически нерастворимы в эфире.

Подлинность. Наличие ПВП устанавливают с помощью 0,1М раствора йода, который с растворами указанных трех препаратов образует осадки красно-коричневого цвета. Растворы готовят определенной концентрации и используют для определения молекулярной массы, а также для испытаний на чистоту (прозрачность, цветность). Растворы ПВП образуют осадки с реактивом Драгендорфа и реактивом Несслера.

Количественное содержание поливинилпирролидона в препаратах по НТД можно установить рефрактометрическим или йодометрическим методами. Йодометрический метод используют для определения ПВП в поливинилпирролидоне средне молекулярном медицинском. Способ определения основан на образовании (в водно-спиртовой среде в присутствии ацетата натрия) комплексов ПВП с йодом. Определение ПВП выполняют методом обратного йодометрического титрования (индикатор крахмал).

Рефрактометрию применяют для определения поливинилпирролидона в энтеродезе и гемодезе. В гемодезе количественно устанавливают содержание кальция комплексон метрическим методом. Калий определяют методом пламенной фотометрии с помощью графика зависимости показаний фотометра от концентрации, который предварительно строят по раствору стандартного образца хлорида калия. Сумму хлоридов определяют аргентометрическим методом.

Хранение. Условия хранения лекарственных средств поливинилпирролидона зависят от состава и физических свойств ингредиентов. Лекарственную форму - раствор поливинилпирролидона 15%-ный для инъекций (Solutio Polivinylpyrrolidoni 15% pro injectionibus) выпускают в ампулах и хранят по списку. В при температуре не ниже 0°С и не выше +20°С. В тех же условиях хранят гемодез, который выпускают в стеклянных сосудах для крови по 100, 200 и 400 мл, укупоренных под двойную обкатку. Энтеродез выпускают в полиэтиленовых пакетах по 5,0 или 50 г, которые хранят в сухом, защищенном от света месте при температуре от -10 до +30°С. Раствор пригоден не более трех дней, если хранится при +4°С.

Применение. Применяют раствор поливинилпирролидона 15%-ный для инъекций как заменитель синовиальной (внутрисуставной) жидкости при остео артрозе с поражением суставов конечностей. Гемодез применяют в качестве дезинтоксицирующего средства при токсических формах желудочно-кишечных заболеваний, ожогах, после - инфекционных и других заболеваниях. Вводят капельно в вену до 300-500 мл. Энтеродез так же, как и гемодез, обладает дезинтоксикационными свойствами, но предназначен для приема внутрь. Назначают при токсических формах острых желудочно-кишечных заболеваний по 5,0 г 1-3 раза в сутки до исчезновения интоксикации.

Глава 3. Лекарственные препараты - производные пиразола

3.1 Общая характеристика группы

Из производных пятичленных гетеро циклов с двумя гетеро атомами азота большой интерес представляют производные пиразола. Пиразол в природе не встречается. Все соединения этого ряда получены синтетическим путем. В медицинской практике нашли применение анальгезирующие средства, являющиеся производными пиразолина и пиразолидина.

С химической точки зрения пиразол является крайне слабым (однокислотным) основанием. С сильными кислотами он образует соли, разлагающиеся под действием воды или при нагревании. Водород у атома азота в положении 1 имеет кислый характер и способен замещаться на атомы металла. Пиразол имеет ароматический характер и способен вступать в реакции электрофильного замещения. Двойные связи в пиразоле гидрируются частично или полностью с образованием в первом случае пиразолина, а во втором - пиразолидина. К производным пиразолина относят: феназон (антипирин), метамизол-натрий (анальгин), к производным пиразолидина - фенилбутазон (бутадион). Для препаратов, производных пиразолина, характерно наличие одной оксогруппы в положении 5, производные пиразолидина содержат в своей структуре две оксо-группы. Для препаратов обеих групп характерно наличие фенильного радикала в положении 1. У атома азота в положении 2 могут быть различные заместители (метильный или фенильный радикал). Заместители у 4-ого углеродного атома в кольце обусловливают своеобразие химических свойств и фармакологического действия препаратов. У феназона в положении 4 имеется атом водорода, который под действием расположенной рядом оксо-группы обладает подвижностью и обусловливает реакции, свойственные только фена - зону. У остальных препаратов в положении 4 различные заместители, обусловливающие особенности их химического поведения.

Препараты феназон, метамизол-натрий, структура которых содержит молекулу пиразолона, может существовать в виде нескольких таутомерных форм:

Феназон и метамизол-натрий можно рассматривать как производные пиразолина или пиразолона-5. Фенилбутазон (бутадион), производное пиразолидин-3,5-диона, подобно пиразолону-5, также может существовать в виде нескольких таутомерных форм.

3.2 Синтез производных пиразола

Антипирин впервые был синтезирован в 1883 г. Кнорром из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Современное промышленное производство антипирина осуществляют из дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона (при 500--600°С над оксидом алюминия). Дикетен конденсируют с фенилгидразином:

Образовавшийся 1-фенил-3-метилпиразолон-5 метилируют, используя в качестве метилирующего агента метиловый эфир бензолсульфокислоты, который дает возможность увеличить выход антипирина до 90%, не используя при этом высокое давление:

Антипирин служит исходным продуктом для получения амидопирина, который отличается наличием в молекуле диметиламиновой группировки. Амидопирин получают, последовательно выполняя нитрозирование антипирина, восстановление 4-нитрозо-антипирина до 4-амино-антипирина и метилирование 4-амино-антипирина. Для метилирования используют обычно смесь формальдегида и муравьиной кислоты:

Синтез анальгина в промышленных условиях осуществляют из монометиламин антипирина и формальдегид-гидросульфита натрия по схеме:



3.3 Свойства производных пиразола

По физическим свойствам производные пиразола представляют собой белые или бесцветные кристаллические вещества (анальгин и бутадион могут иметь желтоватый оттенок), без запаха, горького вкуса. Антипирин очень легко, анальгин легко растворимы в воде, амидопирин растворим (но медленно), а бутадион нерастворим в воде. В этаноле антипирин и амидопирин легко растворимы, а анальгин и бутадион трудно растворимы. В эфире и хлороформе анальгин практически нерастворим (ввиду наличия гидрофильной группы в молекуле). Остальные производные пиразола легко растворимы в хлороформе (амидопирин -- очень легко).

Несмотря на сходство химической структуры, производные пиразола отличаются друг от друга по химическим свойствам. Амидопирин и анальгин проявляют восстановительные свойства, которые используют для выполнения ряда цветных реакций с окислителями и количественного определения окислительно-восстановительными методами. Антипирин, благодаря наличию в положении 4 подвижного водорода, вступает в реакции замещения (например, с йодом, нитритом натрия), используемые для качественного и количественного анализа. Кроме того, антипирен отличает способность к комплекс образованию, например, с хлоридом железа (III). Основные свойства производных пиразола, обусловленные наличием двух гетероатомов азота, зависят от характера заместителя в положении 4. Кроме того, они ослаблены вследствие сопряженности с фенильным радикалом.

Поэтому антипирин является практически нейтральным соединением, а амидопирин обладает слабыми основными свойствами за счет наличия в положении 4 диметиламинной группировки. Эти свойства использованы для количественного определения амидопирина методом кислотно-основного титрования в водной и неводной среде. Анальгин ввиду наличия в молекуле остатка сульфита натрия образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус). Бутадион обладает в ацетоновых растворах кислотными свойствами вследствие наличия подвижного атома водорода в положении 4. Это позволяет получать соли бутадиона с гидроксидом натрия и с солями тяжелых металлов.

3.4 Идентификация

1. ИК - и УФ-спектры лекарственных веществ, производных пиразолона, используют для их идентификации.

Характеристические полосы антипирина в УФ-спектре: в кислой среде 230 нм, щелочной 256 нм

Характеристические полосы антипирина в ИК-спектре: 1660, 1590, 1580, 1318, 1305, 1140, 770 см-1



Характеристические полосы амидопирина в УФ-спектре: в кислой среде 257 нм, щелочной 264 нм

Характеристические полосы амидопирина в ИК-спектре: 1660, 1620, 1315, 1126, 958, 750, 700 см-1

Характеристические полосы анальгина в УФ-спектре: в кислой среде 258 нм



Характеристические полосы анальгина в ИК-спектре: 1672, 1639, 1208, 1179, 1163, 1639 см-1

Характеристические полосы бутадиона в УФ-спектре: в кислой среде 237, щелочной 264 нм

Характеристические полосы бутадиона в ИК-спектре: 1755, 1714, 1590, 1492, 1300, 1275, 755 см-1



2. Метамизол-натрий (анальгин) под действием окислителей (например, с раствором железа (III) хлорида) образует продукты окисления, окрашенные в синий цвет. Окраска этих продуктов быстро изменяется под влиянием различных факторов: температуры, рН среды и других.

3. Раствор метамизол-натрия (анальгин) при действии 0,1 моль/л раствора йода приобретает фиолетовую или красно-фиолетовую окраску, переходящую от избытка реактива в бурую.

4. Фенилбутазон (бутадион) окисляется в более жестких условиях под действием концентрированной серной кислоты в присутствии натрия нитрита (стойкое вишневое окрашивание) с образованием гидразобензола, который далее окисляется до окрашенных производных азобензола:

5. Феназон (антипирин) и метамизол-натрий (анальгин) под действием раствора калия дихромата в концентрированной серной кислоте приобретают зеленое окрашивание, а фенилбутазон (бутадион) - темно-красное.

6. Феназон (антипирин) вступает в реакцию электрофильного замещения с йодом, образуя йодантипирин.



7. Производные пиразола открывают с помощью цветных реакций, которые протекают с различными реактивами: кислотой азотной концентрированной, смесью концентрированных азотной и серной кислот (реактив Эрдмана), 0,5% раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, 1% раствором п - диметиламино-бензальдегида в кислоте хлороводородной разведенной.

8. Феназон (антипирин) образует окрашенную в красный цвет комплексную соль - феррифеназон, имеющую состав: 3С11Н12К2О * 2FeCl3.

9. Для отличия феназона (антипирина) от других препаратов используют реакцию электрофильного замещения с образованием окрашенного в изумрудно-зеленый цвет нитрозофеназона.

10. Специфической для феназона (антипирина) является реакция, основанная на образовании пиразолонового азокрасителя феназона (антипирина) с аб-нафтиламином:

11. Специфическими реакциями на метамизол-натрий (анальгин) являются: определение иона натрия - с пикриновой кислотой. Выделение диоксида серы и формальдегида при нагревании с минеральными кислотами можно обнаружить по запаху. В присутствии концентрированной серной и салициловой кислот формальдегид образует ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание.

12. Серу в метамизол-натрии (анальгине) можно обнаружить также путем прокаливания препарата со смесью карбонатов натрия и калия. Плав растворяют в азотной кислоте и в фильтрате обнаруживают сульфат-ионы с помощью раствора бария хлорида.

13. При окислении метамизол-натрия (анальгина) раствором калия йодата в присутствии кислоты хлороводородной раствор приобретает малиновое окрашивание, а затем выделяется бурый осадок йода за счет взаимодействия калия йодата с образующимся при гидролизе анальгина серы диоксидом:

14. Фенилбутазон (бутадион) можно идентифицировать реакциями осаждения солями: меди (осадок бледно-голубого цвета); серебра (белого цвета), получив предварительно натриевую соль бутадиона действием раствора натрия гидроксида:

15. Производные пиразола, обладая основными свойствами, дают характерные реакции с общими осадительными реактивами на алкалоиды.

Метамизол-натрий (анальгин) при нагревании с реактивом Миллона (раствор ртути в азотной кислоте) образует темно-синее окрашивание.

3.5 Определение чистоты

Обнаружение специфических примесей.

1. В феназоне обнаруживают органические примеси, а также бензолсульфонат натрия (по прозрачности 10% раствора в дихлорэтане).

2. В метамизоле-натрия посторонние примеси (не более 0,5%) устанавливают методом ТСХ на пластинках «Силуфол УФ-254», сравнивая со стандартным образцом вещества свидетеля - 4- аминофеназона. Хроматографирование проводят восходящим методом в системе растворителей: хлороформ-метанол (9:1), просматривают в УФ-свете и сравнивают значения Rf пятен.

3. В фенилбутазоне устанавливают отсутствие примеси гидр азобензола по отрицательной цветной реакции с железа (III) хлоридом в присутствии серной кислоты концентрированной.

3.6 Количественное определение

Для количественного анализа используют реакции замещения, а также восстановительные, основные или кислотные свойства ЛС, производных пиразола.

1. Йодометрическое определение феназона (антипирина) основано на его способности вступать с йодом в реакцию электрофильного замещения за счет подвижного атома водорода в положении 4. Образующийся осадок 4-йодопирина может адсорбировать некоторое количество йода. Поэтому осадок растворяют в хлороформе. Добавляют также ацетат натрия, чтобы предотвратить обратимость реакции. Избыток йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата:

2. Иодхлорометрическое определения феназона (антипирина) проводят прямым титрованием 0,1 моль/л раствором йодмонохлорида (индикатор крахмал) в присутствии 1 капли 1%-ного раствора калия йодида или по избытку йодмонохлорида (обратное титрование) в присутствии 10 мл 10%-ного раствора йодида калия. Выделившийся при этом йод титруют 0,1 моль/л раствором натрия тиосульфата (индикатор крахмал).

3. Иодхлорометрическое определение фенилбутазона (бутадиона), основанное на реакции электрофильного замещения. Бутадион растворяют при нагревании в 0,1 моль/л растворе натрия гидроксида, нейтрализуют 0,1 моль/л раствором кислоты хлороводородной и в среде натрия гидрокарбоната титруют 0,1 моль/л раствором йодмонохлорида (индикатор крахмал):

4. Цериметрическое определение фенилбутазона (бутадиона) в водно-спиртовой среде в присутствии серной кислоты. В кислой среде при нагревании происходит гидролиз бутадиона с образованием гидразобензола, который окисляется сульфатом церия до азобензола. Избыток титранта устанавливают йодиметрическим методом.

5. Иодиметрическое определение метамизол-натрия (анальгина) основано на окислении препарата йодом в слабокислой водно-спиртовой среде (до окисления серы (IV) в серу (VI)):

Конец титрования устанавливают по избытку титрованного раствора йода (желтое окрашивание).

6. Фенилбутазон (бутадион) определяют алкалиметрически 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида в ацетоне с индикатором фенолфталеином (кислотные свойства енольной формы бутадиона).

3.7 Хранение и применение

Препараты, производные пиразола, хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, по списку Б. Особенно чувствителен к действию света и влаги анальгин, который поэтому следует хранить в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Пожелтение анальгина при хранении (особенно в водных растворах) связано с воздействием температуры, кислорода, света, воздуха, процессом гидролиза и других факторов. Исследования, проведенные методами ГЖХ, ТСХ, УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии, показали, что при этом могут образовываться примеси 4-оксиаминоантипирина, N',N'-метиленбисаминоантипирина, 4-метиламино-антипирина. При хранении амидопирина пожелтение обусловлено образованием различных примесей, в том числе 4-метиламиноантипирина, 4-оксиантипирина, 4-метилформиламиноантипирина, N-4-аминоантипирина.

Антипирин, амидопирин, анальгин и бутадион применяют в качестве болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных средств. Антипирин, амидопирин и анальгин назначают внутрь при головных болях, невралгиях, артритах и других заболеваниях по 0,25--0,5 г на прием. Анальгин ввиду хорошей растворимости в воде можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно в виде 50%-ного раствора. Бутадион назначают главным образом при острых формах ревматизма и полиартритов по ОД--0,15 г.

Необходимо отметить, что рассмотренные производные пиразола далеко не безвредны для человеческого организма. Все они могут вызывать аллергические реакции иногда с опасными последствиями, оказывают влияние на функцию кроветворения (особенно антипирин и амидопирин). Кроме того, применение этих препаратов повышает риск возникновения злокачественных новообразований. Вот почему многие государства ввели значительные ограничения на применение этих препаратов, а некоторые вовсе запретили использование их в медицинской практике. Исключение составляет только анальгин, и то не во всех странах. Амидопирин в виде некоторых готовых лекарственных форм исключен из номенклатуры. В ряде европейских государств используют пропифеназон, сходный по струк¬туре с амидопирином, но содержащий в положении 4 изопропильный радикал (вместо диметиламиногруппы). Пропифеназон проявляет анальгезирующее действие в несколько раз более сильное» чем антипирин. Но при длительном применении он может вызвать агранулодитоз.

Глава 4. Экспериментальная часть

4.1 Методика исследования

Анальгин - таблетки 0,5 г

Описание. Таблетки Б белового или белый с едва заметным слегка желтоватого цвета, горьковатого вкуса.

Подлинность.

1. К 0,2 г порошка растертых таблеток приливают 5 мл спирта, подкисляют 1 мл разведенной соляной кислоты, взбалтывают и фильтруют. После растворения препарата фильтрации прибавляют 5 мл 0,1 н. раствора йода та калия; раствор окрашивается в малиновый цвет, при дальнейшем добавлении реактива окраска усиливается и выделяется бурый осадок.

2. 0,2 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 10 мл воды, фильтруют. 0,2 г препарата Фильтрат нагревают с 2 мл разведенной соляной кислоты; сначала ощущается острый запах сернистого ангидрида, а затем формальдегида.

Количественное определение. Около 0,5 г (точная нареска) порошка растертых таблеток помещают в мерную колбу емкостью 50 мл, прибавляют 10 мл воды и взбалтывают в течение 1 минуты, затем доводят объем раствора спиртом до метки, тщательно перемешивают и фильтруют; 25 мл фильтрата вносят в коническую колбу емкостью 100 мл и титруют 0,1 н раствором йода до появления желтой окраски раствора, неисчезающей в течение 30 секунд.

1 мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,01757 0,01667 г С13Н16N3NaO4S*Н2О, которого в пересчете на сухое вещество должно быть 0,475--0,525 г, считая на средний вес одной таблетки. Не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В банках оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого, стекла, в защищенном от света месте.

Применение. Болеутоляющее, жаропонижающее, противовоспалительное средство

4.2 Результаты исследования

Названия и форма препарата	Показатель	Методика исследования	Результат
Метами зол натрия (Анальгин) Таблетки по 0,5 г	Подлинность	К 0,2 г порошка растертых таблеток приливают 5 мл спирта, подкисляют 1 мл разведенной соляной кислоты, взбалтывают и фильтруют. К фильтрату прибавляют 5 мл 0,1 н. раствора йодата калия; раствор окрашивается в малиновый цвет, при дальнейшем добавлении реактива окраска усиливается и выделяется бурый осадок.	Соответствует
		0,2 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 10 мл воды, фильтруют. Фильтрат нагревают с 2 мл разведенной соляной кислоты; сначала ощущается острый запах сернистого ангидрида, а затем формальдегида.	Соответствует
	Прозрачность и цветность	К 0,2 г порошка растертых таблеток приливают 5 мл спирта, подкисляют 1 мл разведенной соляной кислоты, взбалтывают и фильтруют. 5% раствор фильтрата должен быть прозрачным.	Соответствует
	Кислотность и щёлочность	0,2 г порошка растертых таблеток растворяют в 10 мл свеж прокипячённой и охлажденной воды. Полученный раствор должен давать зеленую окраску с раствором бром тимолового синего. Если появляется синяя окраска, то она должна исчезать от прибавления не более 0,05 мл 0,01 н. раствора соляной кислоты.	Соответствует
	Потеря веса при высушивании	Около 0,25 г препарата (точная навеска) сушат при 100--105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 5,5%.	Соответствует
	Количественное определение	Около 0,5 г (точная нареска) порошка растертых таблеток помещают в мерную колбу емкостью 50 мл, прибавляют 10 мл воды и взбалтывают в течение 1 минуты, затем доводят объем раствора спиртом до метки, тщательно перемешивают и фильтруют; 25 мл фильтрата вносят в коническую колбу емкостью 100 мл и титруют 0,1 н раствором йода, до появления желтой окраски раствора, неисчезающей в течение 30 секунд. 1 мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,01757 г С13Н16N3NaO4S * Н2О, которого должно быть 0,475--0,525 г, считая на средний вес одной таблетки	Соответствует
		Около 0,5 г (точная нареска) порошка растертых таблеток помещают в мерную колбу емкостью 50 мл, прибавляют 10 мл воды и взбалтывают в течение 1 минуты, затем доводят объем раствора спиртом до метки, тщательно перемешивают и фильтруют; 25 мл фильтрата вносят в коническую колбу емкостью 100 мл и титруют 0,1 н раствором йода, до появления желтой окраски раствора, неисчезающей в течение 30 секунд. 1 мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,01757 г С13Н16N3NaO4S*Н2О, которого должно быть 0,475--0,525 г, считая на средний вес одной таблетки

Выводы

Химия гетеро циклов представляет собой одну из самых сложных и важных областей фармацевтической химии. Из лекарственных средств природного и синтетического происхождения более 60% являются гетероциклическими соединениями.

Наличие гетеро атома в цикле вносит неповторимое своеобразие в химические свойства и определяет специфику методов синтеза.

Многообразие гетероциклических соединений обусловлено возможностями вариаций: числа и характера гетеро атомов в молекуле; размера цикла; степени ненасыщенности, которая определяет наличие или отсутствие ароматичности; возможностью существования конденсированных структур.

Пиррол -- пятичленный гетеро цикл с одним гетероатомном азота, пирролидин -- гидрированный пиррол. Применяемые в медицине производные пиррола представляют собой 2-оксо-производные пирролидона (пирацетам), также применяются каптоприл и эналоприл - производные пирролидона и поливинилпирролидон (повидон).

В медицине также нашли широкое применение анальгезирующие средства, являющиеся производными пиразолина и пиразолидина (частично и полностью гидрированного пиразола).

Применяют препараты антипирин, амидопирин и анальгин, структура которых содержит молекулу пиразолона-5 .

Метамизол-натрий (анальгин) под действием окислителей образует продукты окисления, окрашенные в синий цвет.

Раствор метамизол-натрия (анальгин) при действии раствора йода приобретает фиолетовую или красно-фиолетовую окраску, переходящую от избытка реактива в бурую.

Фенилбутазон (бутадион) окисляется в более жестких условиях под действием концентрированной серной кислоты в присутствии натрия нитрита (стойкое вишневое окрашивание) с образованием гидразобензола, который далее окисляется до окрашенных производных азобензола.

Феназон (антипирин) и метамизол-натрий (анальгин) под действием раствора калия дихромата в концентрированной серной кислоте приобретают зеленое окрашивание, а фенилбутазон (бутадион) - темно-красное.

Производные пиразола открывают с помощью цветных реакций, которые протекают с различными реактивами: кислотой азотной концентрированной, смесью концентрированных азотной и серной кислот (реактив Эрдмана), 0,5% раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, 1% раствором п-диметиламино-бензальдегида в кислоте хлороводородной разведенной.

Для отличия феназона (антипирина) от других препаратов используют реакцию электрофильного замещения с образованием окрашенного в изумрудно-зеленый цвет нитрозофеназона.

Специфическими реакциями на метамизол-натрий (анальгин) являются: определение иона натрия - с пикриновой кислотой. Выделение диоксида серы и формальдегида при нагревании с минеральными кислотами можно обнаружить по запаху. В присутствии концентрированной серной и салициловой кислот формальдегид образует ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание. При окислении метамизол-натрия (анальгина) раствором калия йода та в присутствии кислоты хлороводородной раствор приобретает малиновое окрашивание, а затем выделяется бурый осадок йода за счет взаимодействия калия йода та с образующимся при гидролизе анальгина серы диоксидом. Фенилбутазон (бутадион) можно идентифицировать реакциями осаждения солями: меди (осадок бледно-голубого цвета); серебра (белого цвета), получив предварительно натриевую соль бутадиона действием раствора натрия гидроксида. Производные пиразола, обладая основными свойствами, дают характерные реакции с общими осадительными реактивами на алкалоиды.

Список использованной литературы

1. Фармацевтична хімія. Підручник для студентів вищ. фармац. начальних закладів і фарм. фак. вищих мед. навчальних закладів III-IV рівня акредитації / За заг. ред. П.О. Безуглого. - Вінниця: Нова книга, 2008. - 560 с.

2. Арзамасцев А.П. Фармакопейный анализ - М.: Медицина, 1971.

3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 частях. Часть 1. Общая фармацевтичес¬кая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. -- М.: Высш. шк., 1993. - 432 с.

4. Гетероциклические лекарственные вещества. Учебное пособие по фармацевтической химии / Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. - Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007. - 234 с.

5. Глущенко Н. Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведе¬ний / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. -- М.: Издательский центр «Академия», 2004. -- 384 с.

6. Драго Р. Физические методы в химии - М.: Мир, 1981

7. Кольтгоф И.М., Стенгер В.А. Объемный анализ В 2 томах - М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1950

8. Коренман И.М. Фотометрический анализ - М.: Химия, 1970

9. Коростелев П. П, Фотометрический и комплексометрический ана¬лиз в металлургии - М.: Металлургия, 1984, 272 с.

10. Краснов Е.А., Ермилова Е.В. Курс лекций по фармацевтической химии: учебное пособие. В 2-х ч. Ч. 1. Лекарственные средства гетероциклического ряда - Томск: СибГМУ, 2010. - 196 с.

11. Логинова Н. В., Полозов Г. И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие - Мн.: БГУ, 2003.-250 с.

12. Мелентьева Г. А., Антонова Л. А. Фармацевтическая химия. -- М.: Медицина, 1985.-- 480 с.

13. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. Л.П.Арза-масцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.

14. Фармацевтический анализ лекарственных средств / Под общей редакцией В.А. Шаповаловой - Харьков: ИМП «Рубикон», 1995

15. Фармацевтичний аналіз: Навч. посіб. для студ. вищ. фармац. навч. закл. III--IV рівнів акредитації/П.О. Безуглий, В. О. Грудько, С. Г. Леонова та ін.; За ред. П.О. Безуглого,-- X.: Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2001.-- 240 с.

16. Халецкий A.M. Фармацевтическая химия - Ленинград: Медицина, 1966

17. Эшворт М.Р. Титриметрические методы анализа органических соединений кн.1,2 - М.: Химия, 1972

Размещено на Allbest.ru