Токсический эффект

Размещено на http://www.allbest.ru/

У различных людей часто различается интенсивность ответной реакции организма на токсичные химические вещества, а индивидуальная восприимчивость с возрастом изменяется. Это может быть вызвано рядом факторов, способных влиять на скорость абсорбции, распределение в организме, биотрансформацию и/или скорость выведения конкретного химического вещества. Кроме известных факторов наследственности, которые, как это было показано, связаны с повышенной чувствительности людей к токсичности химических веществ (см. "Генетические детерминанты токсической ответной реакции"), также можно назвать следующие: характерные черты телосложения, связанные с возрастом и полом; предшествующие заболевания или снижение функции органов (неврожденные, т. е. приобретенные); пищевые привычки, курение, употребление алкоголя и лекарственных препаратов; сопутствующее воздействие биотоксинов (различных микроорганизмов) и физиологические факторы (радиация, влажность, чрезмерно низкая или высокая температура или барометрическое давление, особенно парциальное давление газа), а также сопутствующие физические нагрузки или ситуации, связанные с физиологическим стрессом; предыдущее воздействие конкретных химических веществ на производстве или загрязнителей окружающей среды, особенно сопутствующее воздействие других химических веществ, не обязательно токсичных (например, необходимые металлы). Возможное воздействие вышеперечисленных факторов на повышенную либо пониженную чувствительности организма к негативным эффектам на здоровье, а также механизмы их воздействия характерны для конкретного химического вещества. Таким образом, в настоящем разделе будут рассмотрены лишь наиболее общие факторы, основные механизмы и некоторые характерные примеры, тогда как подробную информацию о конкретных химических веществах можно найти в других разделах настоящей "Энциклопедии".

Количество конкретного токсического химического вещества или характерные метаболиты в месте (местах) воздействия на организм человека могут быть в большей или меньшей степени оценены с помощью биологического мониторинга, т. е. путем отбора корректного биологического образца и оптимального времени сбора образцов с учетом биологического периода полураспада данного химического вещества как в критическом органе так и в измеряемом биологическом компартменте. Вместе с тем, достоверной информация о возможных факторах, могущих воздействовать на индивидуальную чувствительность человека, бывает, как правило, недостаточно, поэтому знания о воздействии различных факторов основаны преимущественно на данных, полученных путем опытов на животных.

Следует подчеркнуть, что в некоторых случаях существуют относительно большие различия между человеком и другими млекопитающими в интенсивности ответной реакции на эквивалентный уровень и/или длительность воздействия многих токсичных химических веществ; например, люди значительно более чувствительны к негативным эффектам на здоровье различных токсичных металлов по сравнению с крысами (обычно используемых в опытах на животных). Некоторые различия вызваны тем, что пути переноса, распределения и биотрансформации различных химических веществ в большой степени зависят от трудно различимых изменений в рН ткани и окислительно-восстановительном балансе в организме (также как и активность различных ферментов), к тому же окислительно-восстановительная система человека и крысы существенно различаются.

Влияние возраста

По сравнению со взрослыми, дети младшего возраста часто более чувствительны к токсичным химическим веществам из-за их относительно большего объема дыхания и скорости желудочно-кишечной абсорбции вследствие большей проницаемости эпителия кишечника, а также из-за незрелой системы детоксикационных ферментов и относительно меньшей скоростью экскреции токсичных химических веществ. Центральная нервная система более чувствительна на ранней стадии развития по отношению к нейротоксичности различных химических веществ, таких как свинец и метилртуть. С другой стороны, взрослые могут быть чувствительны вследствие предыдущих воздействий и повышенного запаса в организме конкретного ксенобиотика либо предыдущих нарушенных функций органов-мишеней и/или важных ферментов, что приводит к снижению скорости детоксикации и экскреции. Каждый из этих факторов может снижать защиту организма - снижать резервные возможности, вызывая повышенную чувствительность к последующим воздействиям других опасных факторов. Например, активность ферментов цитохром Р450 (участвующие в путях биотрансформации практически всех токсичных химических веществ) может повышаться или снижаться под воздействием различных факторов в течение жизни человека (включая диетические привычки, курение, употребление алкоголя и лекарственных средств, воздействие ксенобиотиков, поступающих в организм из окружающей среды).

Влияние пола

Различия в чувствительности, связанные с полом, отмечаются при воздействии многих химических веществ (около 200), причем различия встречаются у многих видов млекопитающих. По-видимому, мужчины, в целом, более чувствительны к почечным токсинам, а женщины - к печеночным токсинам. Причина различной ответной реакции у мужчин и женщин должна быть связана с различиями в ряде физиологических процессов (например, женщины способны дополнительно выводить из организма некоторые токсичные химические вещества с менструальной кровью, грудным молоком и/или путем переноса их в плод, при этом подвергаясь дополнительному стрессу во время беременности, родов и лактации), активности ферментов, генетическим восстановительным механизмам, гормональным факторам либо присутствию относительно больших запасов жира у женщин, что приводит к повышенной аккумуляции некоторых липофильных токсичных химических веществ, таких как органические растворители и некоторые лекарственные средства.

Влияние пищевых привычек

Пищевые привычки оказывают большое влияние на чувствительность к химическим веществам, главным образом, потому, что для функционирования системы химической защиты организма для поддержания его в здоровом состоянии необходимо соответствующее питание. Соответствующее поступление необходимых металлов (включая металлоиды) и белков, особенно серосодержащих аминокислот, необходимо для биосинтеза различных ферментов-детоксикантов и снабжения глицина и глютатиона для реакций конъюгации с эндогенными и экзогенными соединениями. Липиды, особенно фосфолипиды, и липотропы (доноры метиловой группы) необходимы для синтеза биологических мембран. Углеводороды поставляют энергию, необходимую для различных процессов детоксикации и обеспечения глюкороновой кислоты для конъюгатов токсичных химических веществ и их метаболитов. Селений (необходимый металлоид), глютатион и витамины, например, витамин С (водорастворимый), витамин Е и витамин А (липидорастворимый) играют важную роль в качестве антиоксидантов (например, контролируя перокисление липидов и поддерживая целостность клеточных мембран) и ловушки свободных радикалов для защиты от токсичных химических веществ.

Кроме того, различные пищевые составляющие (содержание белка и волокон, минералов и фосфатов, лимонной кислоты и т. д.), а также количество употребляемой пищи могут существенно влиять на скорость абсорбции желудочно-кишечным трактом многих токсичных химических веществ (например, средняя скорость абсорбции растворимого свинца, употребляемого вместе с пищей, составляет около 60% у голодающих людей). Однако диета сам по себе может быть источником воздействия на человека токсичных химических веществ (например, повышенное ежедневное поступление и аккумуляция мышьяка, ртути, кадмия и/или свинца у людей, употребляющих загрязненные морские продукты).

Влияние курения

Привычка курить может влиять на индивидуальную чувствительность ко многим токсичным химическим веществам из-за широкого спектра возможных взаимодействий с участием большого количества соединений, присутствующих в сигаретном дыме (особенно полициклические ароматические углеводороды, кадмий и, в меньшей степени, свинец и другие токсичные металлы и т. п.), причем некоторые из них способны аккумулироваться в организме человека в течение всей жизни, включая пренатальную стадию (например, свинец и кадмий). Преимущественно имеют место взаимодействия различных токсичных химических веществ, конкурирующих за один и том же объект (объекты) связывания для дальнейшего переноса и распределения в организме и/или за один и тот же путь биотрансформации с участием конкретных ферментов. Например, различные компоненты табачного дыма могут индуцировать фермент цитохром Р450, тогда как другие могут угнетать их деятельность, тем самым воздействуя на общие пути биотрансформации многих других токсичных химических веществ, таких как органические растворители и некоторые лекарственные препараты. Заядлый курильщик в течение длительного периода может значительно ослабить защитные механизмы, снижая запасы ресурсов для противодействия негативному влиянию других привычек.

Влияние алкоголя

Употребление алкоголя (этанола) может различными путями воздействовать на чувствительность к многим токсичным химическим веществам. Возможно воздействие на скорость абсорбции и распределения в организме некоторых химических веществ - например, повышение скорости абсорбции желудочно-кишечным трактом свинца или снижение легочной абсорбции паров ртути путем ингибирования окисления, необходимого для удерживания паров ртути при ингаляции. Этанол также может влиять на чувствительность к различным химическим веществам путем краткосрочных изменений рН тканей и увеличения окислительно-восстановительного потенциала в результате метаболизма этанола, так как при окислении этанола в ацетальдегид и окислении ацетальдегида в ацетат образуется эквивалент восстановленного никотинамида-аденин-динуклеоктида (NADH) и водорода . 

В связи с тем, что способность необходимых и токсичных металлов, а также их метаболитов связываться с различными компонентами и тканями зависит от рН и изменений в окислительно-восстановительном потенциале (Teliљman 1995), даже умеренное поступление в организм этанола может привести к серьезным последствиям, а именно: (1) перераспределение свинца, аккумулировавшегося в течение длительного времени в организме, в пользу биологически активной фракции свинца; (2) замена необходимого цинка свинцом в фермента (ферментах), содержащих цинк (энзимах), тем самым воздействуя на активность ферментов, либо влияние на мобилизацию свинца в распределении других необходимых металлов и металлоидов в организме, таких как кальций, железо, медь и селен; (3) повышенная экскреция с мочой цинка и так далее. Эффект вышеупомянутых событий может быть усилен в связи с содержанием в спиртных напитках существенного содержания свинца, поступившего из емкостей или во время переработки (Prpic-Majiе et al. 1984; Telisman et al. 1984; 1993).

Другой распространенной причиной изменений чувствительности, вызванных этанолом, является, например, то, что различные органические растворители используют тот же путь попадания в организм с участием фермента цитохром Р450. В зависимости от интенсивности воздействия органических растворителей, а также количества и толерантности к употреблению внутрь этанола (например, острое или хроническое употребление алкоголя), этанол может повышать либо понижать скорость биотрансформации различных органических растворителей, тем самым усиливая их токсичность (Sato 1991).

Влияние лекарственных средств

Широкое использование различных лекарственных средств может влиять на чувствительность к токсичным химическим веществам, главным образом, потому, что многие лекарства связываются с белками сыворотки и таким образом воздействуют на скорость переноса, распределения и выведения различных токсичных химических веществ, либо потому, что многие лекарства могут воздействовать на важные ферменты-детоксикаторы или угнетать их активность (например, фермент цитохром Р450), тем самым оказывая влияние на токсичность химических веществ с одинаковыми путями попадания в организм. Для любого механизма характерна экскреция с мочой трихлоруксусной кислоты (метаболит ряда хлорированных углеводородов) при приеме салицилатов, сульфонамида или фенилбутазона, а также повышенная гепато-нефротоксичность тетрахлорида углерода при приеме фенобарбитала. Кроме того, некоторые лекарственные препараты содержат значительное количество потенциально токсичных химических веществ, например, алюминий-содержащие антациды или препараты, используемые для терапевтического лечения гиперфосфатемии при хронической почечной недостаточности.

Влияние сопутствующего воздействия других химических веществ

Изменение чувствительности к негативным воздействиям на здоровье человека в результате взаимодействия различных химических веществ (например, потенциальный аддитивный, синергический или антагонистический эффекты) изучались почти исключительно путем опытов на животных, главным образом, на крысах. Проведено недостаточно эпидемиологических и клинических исследований. Это вызывает озабоченность, особенно учитывая относительно повышенную интенсивность ответной реакции или более широкой спектр негативных воздействий на здоровье у человека по сравнению с крысами и другими млекопитающими. Кроме опубликованных данных, относящихся к фармакологии, большинство данных касаются лишь комбинации двух различных химических веществ внутри специфических групп, таких как различные пестициды, органические растворители и/или токсичные металлы и металлоиды.

Комбинированное воздействие различных органических растворителей может вызывать аддитивные, синергические или антагонистические эффекты (в зависимости от комбинации различных органических растворителей, интенсивности и длительности воздействия), главным образом, благодаря способности оказывать взаимное воздействие на биотрансформацию (Sato 1991).

Другим характерным примером являются взаимодействия между необходимыми и/или токсичными металлами и метаболитами, поскольку они участвуют в возможном влиянии на возраст (например, аккумуляция в течение всей жизни человека свинца и кадмия из окружающей среды), пол (например, часто встречающийся дефицит железа у женщин), пищевые привычки (например, повышенное суточное поступление с пищей токсичных метаболитов и металлоидов и/или дефицит в диете необходимых металлов и металлоидов), курение и употреблением алкоголя (например, дополнительное воздействие кадмия, свинца и других токсичных металлов), прием лекарственных препаратов (например, однократная доза антацида может вызвать повышение в 50 раз среднее суточное поступление с пищей алюминия). Вероятность различных аддитивных, синергических или антагонистических эффектов воздействия на человека различных металлов и металлоидов можно проиллюстрировать типичными примерами, связанными с основными токсичными элементами (см. Таблицу 33.2), кроме того дальнейшие взаимодействия могут иметь место из-за взаимного влияния необходимых элементов (например, широко известный антагонистический эффект меди на скорость абсорбции желудочно-кишечного тракта, а также метаболизм цинка и наоборот). Главной причиной этих взаимодействий является конкуренция различных металлов и металлоидов за одни и те же объекты связывания (особенно сульфгидриловя группа - SH) в различных энзимах, металлопротеинах (особенно металлотионин) и тканях (например, клеточные мембраны и органы-барьеры). Эти взаимодействия могут играть важную роль в развитии ряда тяжелых хронических заболеваний, передаваемых под действием свободных радикалов и оксидативного стресса (Telisman 1995).

Даже ближайшие к человеку представители животного мира - обезьяны - значительно отличаются от него по реакции на яды и лекарственные препараты. Вот почему эксперименты на животных (в том числе - высших) по изучению действия лекарственных препаратов и других чужеродных веществ не всегда дают основания для определенных суждений о возможном их влиянии на организм человека. Влияние пола.

Экспериментальные и клинические наблюдения показали, что женский организм более устойчив к действию различных вредоносных факторов внешней среды. К воздействию оксида углерода, ртути, свинца, наркотическим и снотворным веществам более устойчивы самки животных. Самцы устойчивее самок к ФОС, никотину, стрихнину, мышьяковистым соединениям. Биологическая специфика мужских и женских половых гормонов играет роль в формировании устойчивости организма к вредным химическим веществам.

Экспериментально доказано, что у неполовозрелых самок и самцов различия в чувствительности к ядам практически отсутствуют и начинают проявляться лишь при достижении ими половой зрелости. Влияние возраста. Клинико-гигиеническими и экспериментальными данными подтверждена более высокая чувствительность к ядам детей, чем взрослых. Это объясняется своеобразием нервной и эндокринной систем детского организма, особенностью вентиляции легких, процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте, проницаемости барьерных структур и т.д.

Но в общем, одни яды оказываются более токсичными для молодых, другие для старых, токсический эффект третьих не зависит от возраста. Опыты на животных показывают, что молодые особи более чувствительны к нитрату натрия, сероводороду; взрослые - к аллиловому спирту, диэтиловому эфиру, гранозану; старые особи к дихлорэтану, фтору, аминазину. Индивидуальная чувствительность к ядам зависит от активности ферментативных систем, от состояния здоровья. Лица с заболеваниями крови более чувствительны к действию кроветворных ядов, с нарушениями со стороны нервной системы - к действию нейротропных ядов, с заболеваниями легких - к действию раздражающих веществ и пыли.

Снижению сопротивляемости организма способствуют хронические инфекции, например туберкулез. На чувствительность организма к ядам оказывает влияние и характер труда. При тяжелой физической работе усиливаются процессы дыхания и кровообращения, что ведет к ускоренному поступлению яда в организм.

Этнический полиморфизм

Согласно современным представлениям, расы возникли в результате накопления множества мелких генетических различий у людей, живших в разных регионах. Пока люди жили вместе, появляющиеся у них мутации распространялись по всей группе. Если же группы разделились, процесс накопления мутаций шел в них независимо. Число накопленных различий между группами пропорционально времени, прошедшему с момента их разделения. Это позволяет датировать события популяционной истории.

Благодаря этому методу «молекулярных часов», палеогенетикам удалось установить место происхождения и время появления Homo sapiens как биологического вида: произошло это 130-150 тыс. лет назад в Юго-Восточной Африке. На тот момент предковая популяция современного человека не превышала 2 тыс. особей. Около 60-70 тыс. лет назад началась миграция Homo sapiens со своей африканской прародины и формирование ветвей у потока расселяющегося человечества, ведущих к современным расам и этносам.

После того как люди вышли из Африки и распространились по всему земному шару, они в течение многих поколений жили в сравнительной изоляции друг от друга и постепенно накапливали генетические различия. Итогом прошедшего исторического периода стали хотя и идентификационно значимые, но эволюционно недавние и потому не- глубокие биологические различия. Считается, что на долю расовых особенностей приходится менее 10% всех генетических отличий всех людей на Земле друг от друга.

За десятки тысяч лет человек сумел адаптироваться к окружающей среде обитания. На определенной географической территории выживали и закреплялись наиболее приспособленныек ней индивиды. Все остальные или не выдерживали и уходили на поиски более комфортного местожительства, или деградировали и исчезали с исторической арены. Безусловно, подобная многолетняя адаптация не могла не оставить оригинального отпечатка на генетическом аппарате представителей какой-либо расы или этноса.

Похожая ситуация сложилась и с алкоголем. Относительно устойчивы к его действию белые европейцы. Представители азиатской расы, наоборот, быстро пьянеют, и даже небольшие дозы спиртного могут вызвать у них сильное отравление. В самом общем виде механизм биотрансформации алкоголя следующий. На первом этапе под действием фермента печени алкогольдегидрогеназы этиловый спирт превращается в ацетальдегид. Именно это вещество вызывает неприятные ощущения, связанные с действием алкоголя. На втором этапе другой фермент, ацетальдегиддегидрогеназа, окисляет альдегид с образованием продуктов, которые выводятся из организма. Скорость работы ферментов задается генетически. химический токсичный восприимчивость

Оказалось, что у азиатов распространено сочетание «медленных» ферментов первого этапа с «медленными» ферментами второго этапа. Результатом является длительная циркуляция алкоголя в крови и высокая концентрация ацетальдегида. Европейские гены, наоборот, определяют обратное сочетание ферментов - и на первом, и на втором этапах ферменты работают быстро, т.е. расщепление алкоголя адекватное и уровень ацетальдегида низкий.

У русских, как водится, свой путь. Половина россиян является носителем европейских «алкогольных» генов, а вот у другой половины быстрая переработка этанола сочетается с медленным окислением ацетальдегида. Это позволяет данной группе россиянам медленнее пьянеть, но при этом накапливать в крови больше токсического альдегида. Подобное сочетание ферментов предусматривает в итоге более высокую норму потребления спиртного, но со всеми вытекающими отсюда последствиями в виде сильной интоксикации.

По мнению ученых, у азиатских кочевников, знавших алкоголь только в виде перебродившего кобыльего молока, в процессе эволюции закрепился иной фермент, чем у оседлых европейцев, имеющих давнюю традицию производства более крепких напитков из винограда и зерна.

Следует отметить, что так называемые болезни цивилизации - ожирение, диабет, сердечно-сосудистые нарушения - являются в определенной степени ответом на игнорирование или неумышленное пренебрежение собственными этническими особенностями, т.е. платой за выживание в чужой среде обитания.

Таким образом, наследственный полиморфизм, является закономерным итогом естественного отбора, когда в борьбе за существование, человек, благодаря случайным спонтанным мутациям и работе регуляторных генных систем (см. выше), приспосабливался к внешней среде обитания и вырабатывал у себя различные механизмы защиты. Поскольку большинство народов, кроме самых крупных, а также дисперсно расселенных, жили в пределах какой-нибудь одной географической зоны, то приобретенные признаки в течение тысячелетий закреплялись генетически, причем даже те из них, которые на первый взгляд кажутся нежелательными или могут способствовать тяжелым заболеваниям.

Подобный генетический компромисс, может быть, безжалостный по отношению к индивидам, в целом направлен на сохранение вида и в итоге способствует лучшей выживаемости популяции в конкретных условиях. Если какая-то мутация дает решающее репродуктивное преимущество, то ее частота в популяции будет расти, даже если она приводит к болезням. В частности, носители дефектного гена серповидноклеточной анемии, проживающие в странах Средиземноморского бассейна, где особенно высок уровень заболеваемости малярией, защищены сразу от обеих болезней. Те, кто унаследовал от обоих родителей оба мутантных гена, не выживут из-за малокровия, а те, кто получил от отца с матерью две копии нормального гена, с большой долей вероятности умрут от малярии.

Размещено на Allbest.ru