Размещено на http://www.allbest.ru/

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИИ СВЕРТЫВАЕМОСТИ КРОВИ

Средства применяемые при нарушении свертываемости крови

Средства, понижающие или повышающие свертываемость крови, применяются в разных областях медицины. Особенно широкое применение получили антикоагулянты и другие средства, используемые для профилактики тромбообразования и развития тромбоэмболии, нередко возникающих после оперативных вмешательств, инфаркта миокарда и других заболеваний. В последнее время разработаны специальные схемы длительного применения противосвертывающих средств (антиагрегантов) для профилактики тромбозов у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Противосвертывающие (антитромботические) средства делят на 3 группы:

1) Kантикоагулянты ;

2) Kфибринолитические средства

3) Kантиагрегантные средства

Антикоагулянты в основном препятствуют образованию нитей фибрина, они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, а также воздействию на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов. Фибринолитические средства вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют в основном рассасыванию свежих (еще не подвергшихся организации) тромбов. Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Снижая поверхностное натяжение мембран эритроцитов, они облегчают их деформирование при прохождении через капилляры и улучшают "текучесть" крови. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок.

Антикоагулянты делят на 2 группы:

а) антикоагулянты прямого быстрого (кратковременного) действия;

б) антикоагулянты непрямого длительного действия.

Первые эффективны in vitro и in vivo. Применяют их парентерально. Вторые действуют только in vivo и эффективны при приеме внутрь. Основным представителем антикоагулянтов прямого действия является Kгепарин , а к антикоагулянтам непрямого действия относятся производные 4-окси-кумарина K(неодикумарин и др.) и фенилиндандиона (фенилин) [Применявшийся ранее препарат из группы фенилиндандиона K омефин исключен из номенклатуры лекарственных средств как не имеющий преимуществ по сравнению с фенилином].

Фибринолитические средства тоже делят на группы прямого и непрямого действия. К первой группе относят вещества, непосредственно влияющие на плазму крови, сгусток нитей фибрина. Они эффективны in vitro и in vivo. Во второй группе находятся активаторы фибринолиза. Они неактивны при непосредственном действии на нити фибрина, но при введении в организм активируют эндогенную фибринолитическую систему крови. Представителем препаратов первой группы является K фибринолизин . В качестве активаторов фибринолиза (препаратов второй группы) применяют препараты Kстрептокиназы (белка из Ab -гемолитического стрептококка А), в том числе препарат стрептаза (отечественный препарат стрептолиаза, иммобилизованный препарат стрептокиназы стрептодеказа и др.). Основное применение в качестве фибринолитических средств в настоящее время имеют препараты стрептокиназы. Применяют также близкий по действию протеолитический фермент урокиназу.

Ингибирующее влияние на склеивание (агрегацию) тромбоцитов (и эритроцитов) оказывают в той или иной степени лекарственные средства разных фармакологических групп (органические нитраты, антагонисты ионов кальция, производные пурина - противогистаминные препараты и др.). Выраженное антиагрегационное действие оказывают нестероидные противовоспалительные препараты, из которых широкое применение в целях профилактики тромбообразования имеет ацетилсалициловая кислота. Такими же свойствами обладают дипиридамол, пентоксифилин (трентал). Новым препаратом этой группы является тиклопидин (тиклид). Делятся также на группы и различаются по механизму действия средства, повышающие свертываемость крови и оказывающие гемостатичеcкое действие. U Протамин-сульфат - специфический антагонист гепарина. K Аминокапроновая кислота и амбен - ингибиторы фибринолиза. K Фибриноген и тромбин - естественные компоненты свертывающей системы крови. KКальция добезила т, относимый к группе ангиопротекторов, оказывает проагрегационное действие, увеличивая активность тромбоцитов. Ряд гемостатичееких средств растительного происхождения нашел применение главным образом на основании данных народной медицины.

Средства, препятствующие свертыванию крови

Лекарственные средства, препятствующие свертыванию крови, называют антикоагулянтами (anti -- против, coagulatio -- свертывание).

Антикоагулянты широко применяются в клинике при различных тромбоэмболических состояниях как для лечения, так и в целях их профилактики. Тромбоз -- это прижизненная закупорка кровеносного сосуда (артерии или вены) свернувшейся кровью. Среди многих причин, способствующих возникновению тромбоза сосудов, существенное значение имеет повышение коагуляционных свойств крови. Большую роль в развитии тромбоза играет также повреждение сосудистой стенки, обусловленное различными причинами (инфекционный процесс, атеросклероз и др.), а также замедление тока крови.

Судьба образовавшегося тромба различна. Он может подвергнуться обратному развитию -- рассасыванию (этот процесс ускоряется под влиянием антикоагулянтов, см. ниже) или прорасти соединительной тканью, развивающейся из сосудистой стенки, что ведет (если тромб полностью закрывает просвет сосуда) к запустеванию сосуда и выключению кровообращения на данном участке. В результате этого процесса при закупорке артерии наступает гибель тканей того участка органа, который получает питание от соответствующей артерии. Закупорка венечной артерии, питающей сердце, ведет к развитию инфаркта миокарда (см. Спазмолитические средства).

Закупорка мозговой артерии вызывает поражение тканей головного мозга, что приводит к разным последствиям в зависимости от локализации и размера процесса: параличи, парезы (неполные параличи), нарушения чувствительности, потеря сознания, потеря речи и т. п. Наблюдаются и смертельные исходы. Закупорка сосуда может возникнуть и в результате переноса током крови оторвавшихся кусочков тромба, жировых частиц и т. д. Этот процесс носит название эмболии, а частицы, вызывающие закупорку сосуда, называют эмболами. В частности, эмболии наблюдаются при тромбофлебитах (воспалении и закупорке вен) нижних конечностей. Клиническая картина при эмболии определяется тем, в каком сосуде произошла закупорка, что проявляется нарушениями функции соответствующего органа. При закупорке собственно сердечных артерий или артерий головного мозга нередко наблюдается смертельный исход.

Тромбозы сосудов головного мозга и сердца дают тяжелые последствия, так как больные и после лечения остаются в той или иной степени инвалидами. В связи с этим изыскание более эффективных методов лечения и профилактики тромбозов представляет собой очень важную задачу. За последние годы в качестве нового метода лечения тромбоэмболических состояний введено применение антикоагулянтов.

Терапевтическое значение антикоагулянтов заключается в том, что, применяемые профилактически у лиц с повышенной свертываемостью крови, они препятствуют образованию тромбов (нормализуя соотношение между коагулирующими и антикоагулирующими свойствами крови). При образовавшемся тромбе они ограничивают дальнейшее его распространение, что в ряде случаев предотвращает полное закрытие просвета сосуда и снижает тем самым опасность возникновения некротического процесса в органе или тканях, которые получают кровоснабжение от данной артерии. Антикоагулянты способствуют также рассасыванию образовавшихся тромбов. Ограничение процесса тромбообразования, вызываемое антикоагулянтами содействует более быстрому выздоровлению больного и уменьшает число смертельных исходов. Помимо противосвертывающего действия, антикоагулянты оказывают гипотензивное и болеутоляющее действие. Поэтому при наличии гипертонии у больных под влиянием антикоагулянтов снижается кровяное давление, а у больных со стенокардией (см. Спазмолитические средства) наблюдается ослабление болей.

Антикоагулянты, кроме того, находят применение в комбинации с лекарственными средствами, вызывающими в качестве побочного эффекта повышение свертываемости крови. Антикоагулянты в большинстве случаев снижают резистентность капилляров, что играет определенную роль в возникновении геморрагических осложнений при их применении.

Лечение антикоагулянтами проводится под контролем анализов крови с целью выяснения готовности к тромбообразованию или геморрагиям (у больных определяют чувствительность плазмы к добавлению стандартного количества гепарина, протромбиновый показатель или время свертывания крови). Симптомами передозировки антикоагулянтов является появление эритроцитов в моче, кровотечение из десен и носа и другие признаки кровоточивости. Противопоказаниями к применению антикоагулянтов является наклонность к кровотечениям, заболевания печени, почек, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, открытые раны, злокачественные опухоли, первые дни после родов, менструальный период.

Антикоагулянты обладают различным механизмом действия, так как вмешиваются в процесс свертывания крови в различных его фазах. В зависимости от механизма действия их разделяют на несколько групп: 1) гепарин и гепариноиды, гирудин, 2) вещества, действующие по типу д и кумарин а, и 3) средства, связ'ывающие ионы кальция.

Гепарин (Heparinum) представляет собой мукополисахарид, вырабатываемый в организме тучными (базофильными) клетками. В большом количестве он содержится в печени, легких, в меньших количествах -- в скелетных мышцах, сердечной мышце и селезенке. Гепарин постоянно присутствует в животном организме и проявляет характерный для него эффект -- препятствует свертыванию крови. Противосвертывающее действие гепарина обнаруживается не только в организме, но и in vitro.

Гепарин, называемый также антитромбином, рассматривается как антикоагулянт прямого действия, так как при внутривенном введении противосвертывающее действие его развивается почти немедленно вслед за инъекцией. Однако действие гепарина на свертывание крови отличается малой продолжительностью. Оно уменьшается уже к концу первого часа после инъекции и через 5--6 часов прекращается полностью. В связи с этим для получения длительного эффекта гепарин вводят внутривенно через каждые 4--6 часов. При этом обязательным условием является лабораторный контроль за свертыванием крови повторно в течение суток.

Механизм действия гепарина на процесс свертывания крови полностью не выяснен. По имеющимся данным, гепарин уменьшает активность тромбопластина плазмы, тормозит переход протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин. Конечным результатом является понижение свертывания крови. Помимо влияния на коагулирующие свойства крови, гепарин снижает содержание в крови холестерина, у кроликов тормозит развитие экспериментального атеросклероза. Гепарин эффективен лишь при парентеральном введении. Его применяют внутривенно, внутримышечно и подкожно. В желудочно-кишечном тракте гепарин разлагается. Применяемые дозы гепарина широко варьируют в зависимости от характера заболевания и реактивности (степени чувствительности) больного.

Активность гепарина выражают в единицах действия. Одна единица действия (ЕД) равна 0,0077 мг международного стандарта гепарина (в 1 мг препарата 130 ЕД). Показания и противопоказания к применению гепарина те же, что и для других антикоагулянтов. При передозировке гепарина рекомендуется применение его антагониста протаминсульфата. Внутривенное введение последнего в дозе 5 мл 1 % раствора прекращает кровотечение, вызванное гепарином.

Гепариноиды -- вещества, получаемые синтетическим путем, сходные по строению и действию с гепарином. С химической стороны они представляют собой сульфированные полисахариды (например, сульфат дек-страна и многие другие). В Советском Союзе с лечебной целью пока не применяются.

Гирудин -- продукт, вырабатываемый шейными железами пиявок, представляет собой дейтероальбумозу, устойчивую к нагреванию. Гирудин предотвращает свертывание крови благодаря тому, что препятствует действию тромбина на фибриноген. Гирудин не выпускается как лекарственный препарат. Для лечебных целей применяются живые пиявки.

К антикоагулянтам группы дикумарина относится дикумарин, неоди-кумарин (за рубежом выпущен под названием пелентана и тромексана) и фенилин. Противосвертывающее действие этих препаратов проявляется через известный латентный (скрытый) период, в связи с чем их называют антикоагулянтами непрямого действия, а также антивитаминами К, что связано с механизмом их действия. Механизм противосвертывающего действия дикумарина и сходных с ним препаратов иной, чем механизм действия гепарина. Эти препараты, не оказывая влияния на имеющийся в организме готовый протромбин, тормозят образование в печени нового протромбина, благодаря чему свертывание крови задерживается. Этот эффект развивается, как уже было сказано, после известного скрытого периода. Нарушается также функция фактора VII. Механизм противосвертывающего действия веществ группы дикумарина представляется следующим образом. Дикумарин и сходные с ним соединения являются антагонистами витамина -К. Как уже указывалось, последний необходим для превращения протромбина в тромбин. Дикумарин, обладая структурным сходством с витамином К, по принципу конкурентного антагонизма вступает в соединение с протромбином взамен витамина К.



Витамин К3, Дикумарин

Но так как он только сходен по строению, но не идентичен витамину К, то дальнейшее течение реакции прекращается, переход протромбина в тромбин задерживается, и коагуляционные свойства крови снижаются. Введение витамина К устраняет эффект антикоагулянтов, производных оксикумарина, и содержание тромбина в крови повышается. При недостаточности витамина К в организме свертываемость крови понижается (см. ниже).

Дикумарин (Dicumarmum) (А). Белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде. Назначается внутрь по 0,05--0,1 г 2--3 раза в день. В зависимости от степени снижения протромбина в крови дозу дикумарина или увеличивают, или снижают. Лечение проводится курсами в 3--4 дня. перерывы между курсами 2--3 дня. представляет собой производное 4-оксикумарина -- 3,3'-метиленбис-(4-оксикумарин). В настоящее время дикумарин получается синтетически. Препарат содержится также в загнивающем медовом клевере (доннике). В случае поедания животными такого клевера, у них развиваются кровотечения в связи с понижением свертываемости крови.

После однократного приема дикумарина максимум действия на свертываемость крови наблюдается через 12--72 часа. Однако скорость наступления и сила действия препарата в значительной степени варьируют у разных больных в зависимости от индивидуальных особенностей организма. Дикумарин обладает кумулятивными свойствами, в силу чего при повторном его применении легко могут возникнуть осложнения (кровотечения), связанные с передозировкой препарата (кровь в мокроте и др.). В свяли с этим лечение дикумарином проводят под контролем систематических лабораторных исследований крови на содержание протромбина (определение протромбинового индекса). Лечение начинают с пробных доз препарата (меньших, чем терапевтическая доза), имеющих целью определить реакцию больного на введение дикумарина. Имеются наблюдения, что после отмены дикумарина или при назначении его в недостаточно эффективных дозах содержание протромбинового комплекса увеличивается. Поэтому перед полной отменой дикумарина необходимо постепенное уменьшение дозы препарата.

При наличии кровотечения вследствие передозировки дикумарина вводят препарат витамина К (внутримышечно по 5 мл 0,3% раствора вика-сола 3 раза вдень; см. Витамины). Кроме того, применяют рутин, аскорбиновую кислоту, хлористый кальций, переливают кровь в малых количествах (75--100 мл), что способствует прекращению кровотечения.

Неодикумарин (Neodicumarinum) -- этиловый эфир 3,3'-карбоксиметилен-бис-4-оксикумарина. По силе действия уступает дикумарину (примерно в 4 раза), но его влияние на свертывание крови (на содержание протромбинового комплекса) проявляется быстрее--уже через несколько часов. Длительность эффекта составляет около 2 суток. Белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде. Назначают внутрь в первые дни лечения по 0,3 г 2 раза в день с последующим снижением дозы под контролем определения содержания протромбина в крови.

При передозировке неодикумарина, как и дикумарина, назначают витамин К.

кровь свертываемость тромбоз тромбоз



Фенилин (Phenilinum) -- 2-фенил-1,3-индандион -- по механизму действия подобен дикумарину, но дает более быстро наступающий эффект.

При необходимости немедленного вмешательства назначают быстро действующие препараты (гепарин, неодикумарин, фенилин), для получения длительного и стойкого эффекта прибегают к назначению дикумарина. Возможно и комбинированное применение препаратов. В этих случаях лечение начинают с нсодикумарина, затем постепенно уменьшают его дозы и лечение продолжают дикумарином.

Третью группу антикоагулянтов составляют вещества, применяемые для предупреждения свертывания крови вне организма, в чем возникает необходимость при переливании крови, биохимических исследованиях и т. п. Сюда относятся цитраты, оксалаты, фтористые соли натрия и калия. Эти вещества, связывая ионы кальция, необходимые для активирования тромбопластина, задерживают свертывание крови. Таким же действием обладает динатриевая соль этиленднаминотетрауксусной кислоты (см. Мочегонные средства). За последнее время в качестве антикоагулянтов применяют соли редкоземельных элементов, при внутривенном введении которых через несколько минут развивается антикоагуляционный эффект.

Белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде. Назначается внутрь по 0,025--0,05--0,1 г 1--3 раза в день. Как и при назначении других антикоагулянтов, необходимо в процессе лечения определять содержание протромбина в крови.

Натрий лимоннокислый (Natrium citricum pro injectione), ФVIII. Белый кристаллический порошок, без запаха, солоноватого вкуса, хорошо растворимый в воде. Применяется для стабилизации крови.

Средства, способствующие свертыванию крови

Средства, способствующие свертыванию крови, имеют не меньшее значение для клиники, чем антикоагулянты. Эти вещества находят применение при заболеваниях, сопровождающихся пониженной свертываемостью крови (гемофилия, тромбопеническая пурпура и др.), для остановки кровотечений (желудочных, кишечных, легочных, маточных), в том числе при лучевой болезни. Они применяются также профилактически перед хирургическими операциями с целью снизить кровопотерю в момент самой операции.

Вещества, способствующие свертыванию крови, весьма разнообразны по своей природе. Сюда относятся фермент тромбин, вызывающий свертывание даже стабилизированной крови, витамин К и содержащие его препараты (крапива), желатина, растворы которой обладают высокой вязкостью, кунжутное масло, лагохилус опьяняющий, экстракт калины, соли кальция и многие другие вещества.

Препараты

Лагохилус опьяняющий (Lagochilus inebrians). Цветы и листья применяются в виде настоя (1 : 10 или 1 : 20) по 1 столовой ложке 3--6 раз в день. Настойку (10%) назначают по 1 чайной ложке (в 1/4 стакана воды) 3--5 раз в день. Для остановки кровотечения настой применяют также местно.

Желатина (Gelatina alba), ФVIII. Применяется подкожно и внутривенно по 10--50 мл 10% раствора или внутрь по 1 столовой ложке 5--10% раствора повторно через 1--2 часа.

Тромбин (Trombinum). Готовят из плазмы крови человека. Препарат выпускается в ампулах, содержащих сухой, стерилизованный тромбин. Перед употреблением в ампулу добавляют стерильный изотонический раствор хлористого натрия; полученным раствором смачивают марлевые тампоны и прикладывают к кровоточащей поверхности. Тромбин применяется только местно.

Крапива, листья (Folium Urticae), ФVIII. Применяется при маточных, почечных и других кровотечениях, назначают в виде жидкого экстракта по 20--30 капель на прием или настоя (1 : 12) по 1 столовой ложке 3 раза в день.

Экстракт калины жидкий (Extractum Viburni opuli fluidum), ФVIII. Применяется внутрь по 20--30 капель 2--3 раза в день.

Масло кунжутное (Oleum Sesami), ФVIII. Назначают при геморрагических диатезах по 1 столовой ложке 3 раза в день.

Кальций хлористый (Calcium chloratum), ФVIII. Повышает свертывание крови, действует успокаивающе на центральную нервную систему, уменьшает проницаемость сосудов. Препарат показан также при аллергических заболеваниях. Применяется внутрь по 1 столовой ложке 10% раствора 2--3 раза в день или внутривенно 5--15 мл этого же раствора.

Антикоагулянты

I Антикоагулямнты (anticoagulantia; греч. anti- против + лат. coagulans, coagulantis вызывающий свертывание)

лекарственные средства, снижающие свертываемость крови путем угнетения образования фибрина. Различают А. прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты разделяют по направленности действия - прямые (быстрого действия) и непрямые (длительного действия). Антикоагулянты прямого действия воздействуют на активность тромбина. Снижая её, они снижают способность крови к свертыванию. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процесс выработки в печени протромбина, тем самым уменьшая количество тромбина в крови.

Схема действия антикоагулянтов и прокоагулянтов

Антикоагулянты непрямого действия:

· Аценокумарол

· Дикумарин

· Фениндион

· Варфарин

· Этил бискумацетат

· Неодикумарин (пелентан)

· Фепромарон

· Фенилин

· Синкумар

Антикоагулянты прямого действия:

· Гепарин

· Надропарин кальция

· Эноксапарин натрия

Антикоагулянты прямого действия тормозят образование фибрина как при введении их в организм, так и in vitro. К препаратам этой группы относят средне- и низкомолекулярные гепарины, концентрат естественного А. антитромбина III (кибернин) и натрия гидроцитрат. Среднемолекулярные гепарины представляют собой препараты стандартного нефракционированного гепарина -- натриевую и кальциевую его соли (гепарин натрий и гепарин кальций). Низкомолекулярные гепарины, полученные из стандартного гепарина путем деполимеризации, включает дельтапарин натрий, эноксапарин натрий, надропарин кальций, ревипарин натрий и парнапарин натрий. Механизм действия стандартного нефракционированного гепарина связан с торможением активности тромбина и в меньшей степени -- с инактивацией факторов IXa, Ха, XIa, XIIa, калликреина и некоторых других факторов гемостаза. Антикоагулянтная активность гепарина проявляется при наличии кофакторов, среди которых наиболее важным является белок антитромбин III, обеспечивающий 80% естественной антикоагулянтной активности крови.

Кроме угнетающего влияния на свертываемость крови гепарин тормозит активность гиалуронидазы, уменьшения вследствие этого проницаемость сосудов. Однако проницаемость сосудов головного мозга и почек под влиянием гепарина возрастает. Гепарин уменьшает агрегацию тромбоцитов, несколько повышает фибринолитические свойства крови. Гепарин ускоряет коронарный и почечный кровоток, обладает гипотензивным действием, способностью снижать содержание холестерина и в-липопротеинов. Гиполипидемическое действие гепарина связано с повышением активности липопротеиновой липазы. Подавляя кооперативное взаимодействие T- и B-лимфоцитов, гепарин оказывает иммунодепрессивное действие. Под влиянием гепарина повышается диурез, увеличивается выделение из организма мочевой кислоты и ионов натрия. При внутривенном введении антикоагуляционный эффект гепарина натрия развивается быстро (в течение нескольких минут) и продолжается 4--5 ч (в зависимости от дозы). При подкожном введении этого препарата эффект наступает через 40--60 мин, достигает максимума через 3--4 ч и продолжается 8--12 ч.

Низкомолекулярные гепарины по сравнению со стандартным гепарином в большей степени угнетают Xa фактор свертывания крови и в меньшей -- тромбин, слабее влияют на проницаемость сосудов. Антиагрегационное действие препаратов этой группы незначительное, за исключением эноксапарина натрия, у которого антиагрегационная активность выражена сильнее, чем антикоагулянтная. Антитромбин III угнетает активность тромбина и других факторов свертывания крови -- IXa, Ха, XIa, XIIa. Натрия гидроцитрат, используемый только для консервирования крови, связывает свободные ионы кальция, которые участвуют в образовании тромбопластина и в процессе перехода протромбина в тромбин.

Общее показание к применению А. -- склонность к тромбообразованию. В частности, среднемолекулярные гепарины используют при остром инфаркте миокарда для предотвращения или ограничения тромбообразования, при тромбозах и эмболиях магистральных вен и артерий, сосудов головного мозга, глаза, при ДВС-синдроме, переливании крови в послеоперационном периоде у больных с тромбоэмболией в анамнезе, при операциях на сердце и сосудах, для предупреждения свертывания крови в аппаратах искусственного кровообращения. Низкомолекулярные гепарины применяют главным образом для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен. Антитромбин III показан для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений при врожденной и приобретенной недостаточности этого фактора, в т.ч. при проведении гемодиализа.

Противопоказание к антикоагулянтной терапии -- риск возникновения кровотечений. Абсолютными противопоказаниями служат предшествующая склонность к геморрагиям, тяжелая артериальная гипертензия с неадекватной реакцией на гипотензивную терапию, геморрагическая ретинопатия, варикозное расширение вен пищевода, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, желудочно-кишечные поражения со склонностью к спонтанной кровоточивости, открытая пептическая язва, полипоз или дивертикулез кишечника, кровоточащие опухоли, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, церебральный атеросклероз у пожилых больных, аневризмы сосудов головного мозга, внутричерепные кровотечения, тяжелая диабетическая ретинопатия, подострый бактериальный эндокардит, травматические поражения ц.н.с. Относительные противопоказания -- атеросклеротическая артериальная гипертензия, плохо контролируемая гипотензивными средствами, алкоголизм, стеаторея, тяжелый геморрой.

Общие побочные эффекты средне- и низкомолекулярных гепаринов: геморрагии, аллергические реакции, тромбоцитопения. При длительном применении среднемолекулярных гепаринов возможны снижение содержания антитромбина III в крови, остеопороз, обратимая алопеция. При парентеральном введении низкомолекулярных гепаринов иногда возникают гематомы, некроз в месте инъекции. Гематомы в месте введения могут образовываться и при внутримышечном введении среднемолекулярных гепаринов. При использовании антитромбина III побочные реакции (головокружение, тошнота, неприятный вкус во рту, боли в грудной клетке, лихорадка) наблюдаются редко.

Наиболее опасное осложнение терапии А. -- геморрагические реакции. Риск развития геморрагических осложнений увеличивается при сочетанном применении гепарина с А. непрямого действия и с препаратами, уменьшающими агрегацию тромбоцитов. Алкалоиды спорыньи, тетрациклин, антигистаминные средства, а также никотин ослабляют действие гепарина. В случае появления геморрагических осложнений А. отменяют, при гепаринотерапии в случае необходимости назначают антагонист гепарина -- протамина сульфат, образующий с гепарином неактивные комплексы.

Во избежание развития геморрагических осложнений антикоагуляционная терапия должна проводиться под тщательным контролем за состоянием свертывающей системы крови. (Свёртывающая система крови)При гепаринотерапии обычно определяют время свертывания крови (в первую неделю лечения не реже 1 раза в 2 дня, в последующем -- 1 раз в 3 дня). Важное значение имеет также определение фактора VII, т.к. он является наиболее лабильным и кровотечения могут возникать при снижении уровня лишь этого фактора, даже при нормальной концентрации факторов II, XI и X. Учитывая, что гематурия является одним из ранних признаков передозировки А., необходимо периодически исследовать мочу.

Основные А. прямого действия, их дозы, способы применения, формы выпуска приводятся ниже.

Антитромбин III (кибернин) -- лиофилизированное сухое вещество для инъекций во флаконах (500 МЕ и 1000 МЕ) в комплекте с растворителем (1 мл готового раствора содержит 50 МЕ действующего вещества). Вводится парентерально, дозы определяются индивидуально в зависимости от недостаточности или расхода (при гемодиализе) антитромбина III. При введении препарата в дозе 1 МЕ/кг активность антитромбина III в крови пациента повышается примерно на 1% нормального уровня этого фактора. В профилактических целях препарат вводят по 1000--2000 МЕ в день. При лечении начальная доза препарата составляет 1000--2000 МЕ, последующая -- 2000--3000 МЕ. Препарат вводят по 500 МЕ через каждые 4--6 ч либо путем длительной капельной инфузии. Применение препарата проводится под контролем уровня антитромбина III в плазме. При беременности препарат вводят по строгим показаниям. Безопасность и эффективность применения антитромбина III у детей не установлена.

Гепарин натрий (гепарин, тромбофоб и др.) -- раствор для инъекций в ампулах по 0,25 мл и 5 мл (5000 МЕ в 1 мл); раствор для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 1 мл (5000 МЕ в 1 мл); раствор во флаконах по 5 мл (5000, 10000 и 20000 МЕ в 1 мл). При парентеральном применении дозы препарата подбирают индивидуально с учетом клинической ситуации, возраста пациента, используемой лекарственной формы.

При тромбозах периферических сосудов гепарин натрий внутривенно вводят вначале 20000--30000 МЕ, затем 60000--80000 МЕ/сут. При остром инфаркте миокарда вначале вводят внутривенно 15000--20000 МЕ, в последующие 5--6 дней -- внутримышечно в суточной дозе до 40000 МЕ/сут (по 5000--10000 МЕ через каждые 4 ч.). Начиная с 3--4-го дня в дополнение к гепарину назначают антикоагулянты непрямого действия. За 1--2 дня до отмены гепарина его дозу уменьшают постепенно (на 5000--2500 МЕ при каждой инъекции). При тяжелых тромбозах легочной артерии гепарин вводят вначале внутривенно капельно по 40000--60000 МЕ в течение 4--6 ч, в дальнейшем -- внутривенно в суточной дозе 40000 МЕ. Для предупреждения тромбозов гепарин натрий вводят под кожу живота по 5000 МЕ 2 раза в сут.

Гепарин натрий входит в состав гепариновой мази, мази и геля «Тромбофоб», которые применяются наружно при поверхностном тромбофлебите конечностей, тромбозе геморроидальных вен.

Гепарин кальций (кальципарин) -- раствор для инъекций в ампулах по 0,2 и 0,5 мл (25000 МЕ в 1 мл) в комплекте с градуированными шприцами. Вводят под кожу живота с интервалом 12 ч. При назначении с профилактической целью начальная доза составляет 1250 МЕ/10 кг, с лечебной целью -- 2500 МЕ/10 кг, последующие дозы определяются в зависимости от показателей коагуляции.

Дальтепарин натрий (фрагмин) -- раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (10000 МЕ в 1 мл) и в шприцах-тюбиках по 0,2 мл(2500 МЕ и 5000 МЕ в 1 шприце). Применяется при длительном гемодиализе у больных с острой и хронической почечной недостаточностью, в пред- и послеоперационном периодах для профилактики тромбоэмболии, при тромбозах глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий. Вводят внутривенно (струйно или капельно) или подкожно. Дозу устанавливают индивидуально. С профилактической целью в пред- и послеоперационном периодах препарат вводят подкожно обычно по 2500 МЕ 1 раз в день в течение 5--7 дней; с лечебной целью -- внутривенно капельно или подкожно обычно в дозе 100--120 МЕ/кгкаждые 12 ч.

Надропарин кальций (фраксипарин) -- раствор для инъекций в градуированных шприцах по 0,3 мл (2850 МЕ), 0,6 мл (5700 МЕ) и 1 мл (9500 МЕ). Применяется для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен. Вводится в подкожную клетчатку живота по 5000--15000 МЕ 1 раз в сутки.

Парнапарин натрий (флуксум) -- раствор для инъекций в шприцах по 0,3 мл (3200 МЕ); 0,4 мл (4250 МЕ); 0,6 мл (6400 МЕ) и 1,2мл (12800 МЕ). Используется для профилактики и лечения глубоких тромбозов. Вводится подкожно в ягодичную область в дозе 3200--6400 МЕ 1 раз в сутки.

Ревипарин натрий (кливарин) -- раствор для инъекций в шприцах по 0,25 мл (1750 анти-Xa МЕ в 1 шприце). Применяется с целью профилактики тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах. Вводится подкожно по 1750 МЕ/сут в течение 7--10 дней и более. Дополнительные побочные эффекты: вторичный гипоальдостеронизм с ацидозом, гиперкалиемия (как правило, наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Дополнительные протипопоказания: I триместр беременности, угрожающий выкидыш, лактация. С осторожностью препарат следует применять при гипертонической болезни.

Эноксапарин натрий (клексан) -- раствор для инъекций в шприцах по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и 1 мл (100 мг в 1 мл). Показан для профилактики тромбоэмболий, особенно в ортопедической и общехирургической практике, лечения тромбозов глубоких вен, при гемодиализе. Вводят подкожно в передне- или заднебоковую область брюшной стенки на уровне пояса, для профилактики тромбоэмболий по 20--40 мг 1 раз в сутки, для лечения тромбозов глубоких вен -- по 1 мг/кг каждые 12 ч, при гемодиализе -- по 0,5--1 мг/кг. Не рекомендуется применять во время беременности, лактации.

Антикоагулянты непрямого действия отличаются от гепарина и других А. прямого действия прежде всего тем, что их эффект не проявляется in vitro, а развивается только при их введении в организм. По химическому строению А. непрямого действия относятся к двум разным классам химических соединений -- производным индандиона (фенилин) и производным 4-оксикумарина (аценокумарол, фепромарон, этил бискумацетат). Механизм действия этих веществ связан с торможением синтеза в печени факторов свертывания крови II (протромбина), VII (проконвертина), IX (кристмас-фактора) и X (стюарт-прауэр-фактора). Образование этих факторов зависит от витамина К₁, который необходим для пострибосомальной трансформации их предшественников. Витамин К₁ превращается в активную форму в микросомах печени под влиянием эпоксидредуктазы. А. непрямого действия блокируют данный фермент и вследствие этого препятствуют синтезу указанных выше факторов свертывания крови. Определенное значение в эффекте А. непрямого действия имеет также их способность активировать синтез антитромбина III.

Наряду с влиянием на свертываемость крови А. непрямого действия увеличивают объемную скорость коронарного кровотока, расслабляют гладкую мускулатуру кишечника и бронхов, снижают содержание уратов в крови, повышая их выделение с мочой, а также обладают гипохолестеринемическими свойствами.

Антикоагулянты непрямого действия назначают внутрь. Их эффект развивается после длительного латентного периода и имеет значительную продолжительность. Так, эффект фенилина наступает через 8--15 ч, достигает максимума через 24--30 ч и прекращается через 48--72 ч. Эффект аценокумарола развивается через 8--12 ч, достигает максимума через 24--48 ч и завершается через 48--96 ч. Метаболизируются А. непрямого действия главным образом в печени. Для препаратов из группы производных 4-оксикумарина характерна относительно высокая способность связывания с белками крови.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительного снижения свертывания крови в целях профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда, для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде. Их назначают таким образом, чтобы удлинить протромбиновое время в 1,5--2 раза по сравнению с нормой и поддерживать протромбиновый индекс на уровне 40--50%.

Противопоказания к применению А. непрямого действия в основном те же, что и для А. прямого действия. Кроме того, А. непрямого действия не назначают во время беременности и лактации, при геморрагическом панкреатите. Побочные эффекты А. непрямого действия: тошнота, рвота, диарея, головная боль, аллергические реакции. Геморрагические осложнения при приеме препаратов этой группы обусловлены не только снижением свертываемости крови, но и повышением проницаемости сосудов и ломкости капилляров.

Действие А. из группы производных 4-оксикумарина ослабляют некоторые препараты (барбитураты, гризеофульвин, рифампицин и др.). Отмена последних при продолжении приема А. группы 4-оксикумарина в обычных дозах может приводить к развитию геморрагических осложнений. Антагонистом А. непрямого действия является витамин К₁. При применении совместно с А. непрямого действия аллопуринола, противомикробных средств, подавляющих кишечную микрофлору, нестероидных противовоспалительных средств, салуретиков, дисульфирама и некоторых других лекарственных средств антикоагулирующее действие усиливается. В качестве средства неотложной помощи при геморрагических осложнениях, вызванных А. непрямого действия, используют концентрат факторов протромбинового комплекса, а при его отсутствии - свежезамороженную донорскую плазму. Кроме того, в случае передозировки А. непрямого действия применяют препараты, снижающие сосудистую проницаемость (например, препараты кальция, витамина Р).

При терапии А. непрямого действия для контроля за состоянием свертывающей системы крови определяют протромбиновый индекс или протромбиновое время, содержание фактора VII. Исследуют также мочу для выявления гематурии. В начале лечения А. непрямого действия исследование протромбинового индекса и анализы мочи проводят, как правило, не реже одного раза в 2--3 дня. Отменяют препараты постепенно.

Основные А. непрямого действия, их дозы, способы применения, формы выпуска приводятся ниже.

Аценокумарол (синкумар, тромбостоп) -- таблетки по 2 и 4 мг. Применяют внутрь, в первый день в дозе 8-16 мг, в дальнейшем -- в поддерживающих дозах, которые устанавливают в соответствии с протромбиновым индексом. Обычно поддерживающие дозы составляют 1--6 мг/сут.

Фенилин (фениндион) -- порошок; таблетки по 0,03 г. Назначают внутрь в следующих суточных дозах: в первый день 0,12--0,18г (в 3--4 приема), во второй день -- 0,09--0,15 г, в дальнейшем -- 0,03--0,06 г (в зависимости от протромбинового индекса). Дополнительные побочные эффекты: окрашивание ладоней в оранжевый цвет и мочи в розовый цвет (в связи с превращением фенилина в энольную форму), гепатит, угнетение кроветворения.

Фепромарон -- таблетки по 0,01 г. Назначают внутрь, вначале из расчета 0,5 мг/кг/сут, т.е. обычно 0,03--0,05 г/сут, затем по 0,01--0,005 г ежедневно или через день (в зависимости от протромбинового индекса). Препарат более активен, чем этил бискумацетат.

Этил бискумацетат (неодикумарин, пелентан) -- таблетки по 50; 100 и 300 мг. Назначают внутрь, в первый день -- обычно по 300 мг 2 раза или по 200 мг 3 раза (600 мг/сут), во второй день -- по 150 мг 3 раза, затем по 100--200 мг/сут (в зависимости от содержания в крови протромбина). Дополнительные побочные эффекты: алопеция, некроз кожи.

Фибринолитические средства

Фибринолитические средства -- это группа лекарственных препаратов, которые вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина и способствуют рассасыванию свежих (еще не подвергшихся организации) тромбов.

Тромболитические (от греч. thrombos - сгусток крови, lytikos - растворять) или фибринолитические лекарственные средства подразделяют на прямые фибринолитические - препарат фибринолизин, и непрямые фибринолитические - препараты стрептокиназа, алтеплаза и др.

Фибринолитические средства лекарственные средства, способствующие растворению внутрисосудистых тромбов и применяемые при артериальных и венозных тромбозах, а также при тромбоэмболии легочных артерий.

Среди Ф. с. различают: препараты, обладающие прямым фибринолитическим действием (фибринолизин, ораза, трихолизин и др.); препараты, растворяющие тромб за счет активации плазминогена (стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена, проурокиназа, ацилированный комплекс плазминоген-арептокиназа -- активатор плазминогена, стрептодеказа); препараты, стимулирующие образование протеинов фибринолитической системы (анаболические стероиды, никотиновая кислота и др.).

Классификация

Фибринолитические средства делятся на группы прямого и непрямого действия.

К прямой группе относят вещества, непосредственно влияющие на плазму крови, сгусток нитей фибрина. Они эффективны in vitro и in vivo. Во второй группе находятся активаторы фибринолиза. Они неактивны при непосредственном действии на нити фибрина, но при введении в организм активируют эндогенную фибринолитическую систему крови.

Представителем препаратов первой группы является фибринолизин. В качестве активаторов фибринолиза (препаратов второй группы) применяют препараты стрептокиназы (белка из бета-гемолитического стрептококка А) истрептодеказы и др.

К непрямым фибринолитикам, или активаторам плазминогена, относится препарат стрептокиназа - ферментный препарат, полученный из культуты в-гемолитического стрептококка группы С.

В основе тромболитического действия cтрептокиназы лежит способность препарата присоединять к одной своей молекуле одну молекулу плазминогена. Образовавшийся комплекс стимулирует переход плазминогена в плазмин. Последний в отличие от фибринолизина обладает способностью проникать внутрь тромба и вызывать фрагментацию (лизис) фибрина в сгустке крови и тем самым осуществлять реканализацию затромбировавшегося сосуда. Помимо этого стрептокиназа обладает способностью инактивировать фибриноген, а также факторы свертывания крови V и VII.

Показаниями к клиническому применению cтрептокиназы служат острый инфаркт миокарда (первые 12 ч), тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей, тромбоз периферических артерий, тромбоз глубоких вен и т.д.

Вызываемый препаратом системный фибринолиз может явиться причиной тяжелых системных кровотечений, поэтому во время лечения необходимо постоянно контролировать фибринолитическую активность крови, а также содержание в ней фибриногена.

В последнее время в клиническую практику внедрен препарат алтеплаза,являющийся тканевым активатором плазминогена. Препарат получают из культуры клеток человека путем генной инженерии.

Показанием к клиническому применению препарата является тканевый профибринолизин, непосредственно связанный с фибрином тромба, поэтому алтеплаза в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа, вызывает системный фибринолиз и преимущественно реализует свое действие местно - как на поверхности, так и внутри тромба.

В клинической практике алтеплазу используют в качестве тромболитического лекарственного средства в первые 6-12 ч от момента развития острого инфаркта миокарда, а также при тромбоэмболии легочной артерии

Антиагреганты

Антиагреганты представляют собой группу лекарственных средств, которые понижают свертываемость и улучшают реологические свойства крови за счет предотвращения агрегации эритроцитов и тромбоцитов с разрушением их агрегатов. Принимая во внимание, что атеросклероза не миновать никому, а одной из его визитных карточек являются нарушения сосудистой стенки, получается, что без антиагрегантов никак. В обычной жизни наиболее употребимым и доступным антиагрегантом является ацетилсалициловая кислота (АСК), которая в этих целях используется в малых дозах. Ацетилсалициловая кислота помимо антиагрегантного обладает противовоспалительным, жаропонижающим, антиангинальным действием, и получается, это именно то, что «доктор прописал» метеопату. А если еще напомнить о таких ее удивительных свойствах при долговременном постоянном применении, как профилактика опухолевых заболеваний, в первую очередь толстого кишечника, получается, что ей цены нет. Не считая, однако, важного момента; у отдельных лиц она может вызывать тяжелые побочные реакции, до смертельных включительно. Поэтому антиагреганты, салициловая кислота в первую очередь, как всякое лекарственное средство, не могут самоназначаться, они должны назначаться только врачом,и им же должно контролироваться ее применение.

Аспирин - это самый эффективный из имеющихся на сегодня антиагрегантов. Однако арсенал врача скоро должен пополниться еще несколькими препаратами, проходящими испытания.



Впервые ацетилсалициловая кислота синтезирована Чарльзом Фредериком Герхардтом в 1853 году.

10 августа 1897 г. Артур Эйхенгрин, работавший в лабораториях Bayer в Вуппертале, первый раз получил образцы АСК для медицинского применения. Первоначально был известен лишь жаропонижающий эффект АСК, далее было обнаружено ее болеутоляющее и противовоспалительное свойство. В первые годы АСК продавалась как порошок, а с 1904 года -- в форме таблеток.

В 1953 г. Калган опубликовал первое сообщение о применении АСК для профилактики и лечения ишемической болезни сердца (ИБС).

Блокатор АДФ-рецепторов клопидогрель был открыт компанией «Санофи-Синтелабо» и разрешен к продаже в Европейском Союзе в 1998 г., а в США -- в 1997 г.

В 1983 году разработаны антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов для лечения больных тромбастенией Гланцмана. В последние годы они широко используются в лечении пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема ST (в сочетании с гепаринами или АСК) для профилактики тромбоза и реокклюзии в связи с проведением чрескожных вмешательств (ЧКВ).

Антиагреганты классифицируют по точке приложения фармакодинамического эффекта на ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах, блокаторы АДФ-рецепторов и антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов.

Фармакокинетика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)

Клопидогрель. Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 часов. Экскретируется с мочой и фекалиями.

Тиклопидин. Биодоступность составляет 80-90 % (увеличивается после приема пищи). Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12-13 часов и увеличивается до 4-5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2-3-й неделе лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в неизмененном виде препарат выделяется с желчью.

Ингибиторы циклооксигеназы -- АСК

Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50-68 %, максимальная концентрация в плазме создается через 15-25 мин (4-6 часов для кишечнорас­творимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты -- более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15-20 мин, салициловой кислоты -- 2-3 часа. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тромбоцитов -- дипиридамол

Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество). Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax -- в течение 1 ч после приема. T1/2 -- 20-30 мин. Накапливается в первую очередь в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида.

Фармакодинамика

Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)

Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.

Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогреля наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4-7-е сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7-10 дней.

При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3-7 дней лечения (до 60 % ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата.

После приема внутрь в дозе 75 мг препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой биотрансформацией в печени.

Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени -- 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не выявляют. Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного пер­орального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 час после приема препарата.

Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови. После приема препарата внутрь около 50 % принятой дозы выделяется с мочой и 46 % -- с калом. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.

Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки, пик эффекта приходится на 3-6-й день лечения, а продолжительность действия достигает 4-10 суток. Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после отмены препарата, поэтому он не является средством первой линии для лечения ОКС.

После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро и почти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня препарата в плазме крови. Около 98 % тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови.