Противоопухолевые средства

Размещено на http://www.allbest.ru/

Противоопухолевые средства

Противоопухолевые средства (антибластомные) - это лекарственные вещества, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).

Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапию используют для уменьшения вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологических заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.

Среди противоопухолевых средств имеются вещества животного и растительного происхождения, синтетические и полусинтетические вещества, являющиеся структурными аналогами природных соединений, и синтетические соединения, не имеющие структурного сходства с природными.

Один из характерных признаков большинства противоопухолевых средств - способность в относительно небольших дозах нарушать митоз (процесс деления) клеток, подавлять рост тканей организма, сопровождающийся появлением новых клеток, в т. ч. опухолевых. Такие вещества называют цитостатическими.

Противоопухолевые средства классифицируют следующим образом:

1. Цитостатические и цитотоксические средства.

2. Гормональные и антигормональные средства.

3. Цитокины.

4. Ферменты.

5. Радиоактивные изотопы.

Цитостатические и цитотоксические средства.

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют цитотоксические и цитостатические средства.

Разработка и внедрение в клиническую практику первых цитостатических препаратов в 50-х годах прошлого века дали начало химиотерапии злокачественных новообразований в ее современном виде. Выявленное в ходе второй мировой войны цитостатическое действие горчичного газа (1943 г.) привело к появлению в США первого цитостатика - мустаргена, положившего начало алкилирующим препаратам. Наблюдение за стимулирующим действием фолиевой кислоты на клетки лимфобластного лейкоза привело к созданию препаратов, ингибирующих метаболизм фолатов (группа антиметаболитов), что способствовало целенаправленному синтезу цитостатиков. Впрочем, на этом пути сразу же начались обескураживающие неудачи -- фенилаланина мустард, разработанный для лечения меланомы с учетом того, что фенилаланин является предшественником меланина, не обнаружил противоопухолевой активности, несмотря на бесспорные теоретические предпосылки.

Результатом внедрения цитостатических препаратов в клиническую практику стало появление способов лечения, позволявших излечивать ряд больных гемобластозами и солидными опухолями.

Цитотоксины -- запускают процесс апоптоза внутри злокачественной клетки, в отличие от цитостатических препаратов, которые запускают процесс некроза клетки. Апоптоз -- это программа самоуничтожения, заложенная в любой клетке с момента ее рождения. Апоптоз запускается автоматически, и клетка совершает своеобразный акт суицида.

Цитостамтики -- группа противоопухолевых препаратов, которые вызывают некроз раковых клеток, в отличие от цитотоксических препаратов, которые запускают процесс апоптоза внутри злокачественной клетки. При некрозе, повреждаются оболочка, ядро и другие ее компоненты, что ведет к смерти клетки. Среди цитостатических препаратов наиболее известны доксорубицин, фторурацил, гидроксимочевина, циклофосфан.

Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно подразделить на:

I. Алкилирующие препараты:

1. Алкилсульфонаты (бусульфан, треосульфан).

2. Этиленимины (тиотепа).

3. Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин, мюстофоран, нимустин, стрептозотоцин).

4. Хлорэтиламины (бендамустин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, трофосфамид).

II. Антиметаболиты:

1. Антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, ралитрексед).

2. Антагонисты пурина (кладрибин, флударабин, 6-меркаптопурин, пентостатин, тиогуанин).

3. Антагонисты пиримидина (цитарабин, 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин).3. Противоопухолевые антибиотики.

- Антрациклины (даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон).

- Другие противоопухолевые антибиотики (блеомицин, дактиномицин, митомицин, пликамицин).

III. Алкалоиды растительного происхождения:

1. Подофиллотоксины (этопозид, тенипозид). 2. Таксаны (доцетаксел, паклитаксел). 3. Винка-алкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин).

IV. Противоопухолевые антибиотики:

1. Антрациклины (даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон).

2. Другие противоопухолевые антибиотики (блеомицин, дактиномицин, митомицин, пликамицин).

V. Другие цитостатики:

1. Производные платины (карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин).

2. Производные камптотецина (иринотекан, топотекан).

3. Другие (альтретамин, амсакрин, L-аспарагиназа, дакарбазин, эстрамустин, гидроксикарбамид, прокарбазин, темозоломид).

VI. Моноклональные антитела (эдерколомаб, ритуксимаб, трастузумаб).

VII. Гормоны:

1. Антиандрогены (бикалутамид, ципротерона ацетат, флутамид).

2. Антиэстрогены (тамоксифен, торемифен, дролоксифен).

3. Ингибиторы ароматазы (форместан, анастрозол, экземестан).

4. Прогестины (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат).

5. Агонисты LH-RH (бусерелин, госерелин, лейпролеина ацетат, трипторелин).

6. Эстрогены (фосфэстрол, полиэстрадиол).

VIII. Цитокины:

1. Факторы роста (филграстим, ленограстим, молграмостим, эритропоэтин, тромбопоэтин).

2. Интерфероны (а-интерфероны, р-интерфероны, у-интерфероны).

3. Интерлейкины (интерлейкин-2, интерлейкин-3, интерлейкин-П).

Механизмы подавления определённых этапов клеточного деления этими препаратами различны.

Алкилирующие препараты. В основе биологического действия препаратов этой группы лежит реакция алкилирования -- присоединения алкильной (метильной) группы цитостатика к молекулам органических соединений, в первую очередь -- молекулам ДНК. Алкилирование происходит по позиции 7 гуанина и других оснований, в результате чего образуются аномальные пары оснований. Это приводит к прямому подавлению транскрипции либо к образованию дефектной РНК и синтезу аномальных белков. Фазовой специфичности препараты этой группы не имеют.

Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местно-раздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

Антиметаболиты подавляют обмен веществ в клетке, вступая в конкуренцию с нормальными метаболитами-предшественниками нуклеиновых кислот (антагонисты фолиевой кислоты -- метотрексат; пуринов -- 6-меркаптопурин, тиогуанин; пиримидинов -- 5-фторурацил, цитозин-арабинозид) Структурная или функциональная схожесть с молекулами-метаболитами позволяет этим препаратам блокировать синтез нуклеотидов и тем самым угнетать синтез ДНК и РНК либо напрямую встраиваться в структуры ДНК и РНК, блокируя процессы репликации ДНК и синтеза белков. Обладают фазовой специфичностью, наиболее активны в S-фазе.

Противоопухолевые антибиотики непосредственно воздействуют на ДНК путем интеркаляции (образование вставок между парами оснований), запускают механизм свободно-радикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур, а также ДНК. Нарушение структуры ДНК ведет к нарушению процессов репликации и транскрипции.

Алкалоиды растительного происхождения. Цитостатический эффект винка-алкалоидов обусловлен деполимеризацией тубулина -- белка, входящего в состав микротрубочек веретена митотического деления. Процесс клеточного деления останавливается в фазе митоза. Небольшие дозы винка-алкалоидов могут вызывать обратимую остановку митоза с последующим восстановлением клеточного цикла. Это наблюдение обусловило многочисленные попытки интеграции цитостатиков этой группы в схемы химиотерапии с целью «синхронизации» клеточного цикла.

Таксаны также воздействуют на механизм образования микротрубочек, но несколько иначе -- эти препараты способствуют полимеризации тубулина, вызывая образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления.

Подофиллотоксины воздействуют на клеточное деление посредством ингибирования топоизомеразы II -- фермента, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК, необходимое в процессе репликации. Следствием такого ингибирования является блокирование клеточного цикла в фазе G2, т.е. торможение их вступления в митоз.

Механизмы противоопухолевого действия цитостатиков, не включенных в эти 4 группы, весьма различны. Препараты платины имеют много общего с алкилирующими цитостатиками (ряд авторов относит их именно к этой группе), производные камптотецина (ингибиторы топоизомеразы I) в ряде классификаций относятся к группе алкалоидов растительного происхождения и т.д.

Практически все химиопрепараты (исключая блеомицин, винкристин и L-аспарагиназу) обладают миелотоксичностью. Поскольку анемия развивается достаточно медленно, дозолимитирующими факторами являются лейкопения, повышающая риск серьезных инфекций, и тромбоцитопения, которая может стать причиной фатальных геморрагических осложнений.

Развитие цитопенических состояний приводит к необходимости снижения дозы цитостатиков или увеличению интервалов между курсами, что негативно сказывается на результатах лечения. Появление в клинической практике колониестимулирующих факторов позволило достаточно эффективно бороться с угнетением лейкопоэза. В настоящее время стандартным является назначение факторов роста в тех ситуациях, когда соблюдение лозовых режимов химиотерапии необходимо для радикального лечения (лимфогранулематоз, агрессивные неходжкинские лимфомы, опухоли яичка), а также в тех ситуациях, когда в ходе предшествующего лечения наблюдались случаи фебрильных нейтропений.

Тромбоцитопении в настоящее время являются более серьезным препятствием к продолжению лечения в запланированном дозовом режиме. Активно разрабатываемые в настоящее время тромбопоэтины еще не применяются в клинической практике. Единственно возможной в случае глубокой тромбоцитопении является заместительная терапия. В отсутствие клиники кровотечения показанием к трансфузии тромбоцитной массы является снижение уровня тромбоцитов в периферической крови ниже (10-20) * 109/л.

В тех ситуациях, когда соблюдение дозового режима не столь существенно (паллиативное лечение), возможна редукция дозы в соответствии с уровнем лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови (табл. ).

злокачественный лекарственный терапия

Табл. Редукция дозы цитостатиков в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов

Помимо угнетения кроветворения, цитостатики оказывают неспецифическое токсическое воздействие на все здоровые клетки человеческого организма. Это воздействие тем сильнее, чем выше скорость деления клетки -- в первую очередь страдают слизистые оболочки (стоматиты, гастриты, энтериты и энтероколиты), придатки кожи (алопеция за счет поражения волосяных фолликулов), половые клетки (нарушения сперматогенеза и менструального цикла). Кроме того, многие цитостатики обладают специфической токсичностью -- особенно часто приходится сталкиваться с нефротоксичностью производных платины, кардиотоксичностью антрациклинов, нейротоксичностью винка-алкалоидов, гепатотоксичностью метотрексата, поражением легких при лечении блеоцином, геморрагическими циститами при лечении ифосфамидом и большими дозами циклофосфана. Важное проявление токсичности -- эметогенность, в той или иной степени присущая большинству цитостатических препаратов.

Необходимо также помнить о локальных побочных эффектах цитостатиков -- прежде всего воздействии на стенки кровеносных сосудов даже при соблюдении техники введения, а также на кожу и подкожную клетчатку при нарушении этой техники (экстравазация). Раздражающее и повреждающее (вплоть до некроза) действие химиопрепаратов возможно и при внутриполостном и интратекальном их введении.

Противоопухолевые препараты вводят внутривенно, через рот, в плевральную и брюшную полости. При внутриполостном введении препарат оказывает местное действие, но в той или иной степени всасывается также в кровь. При лечении опухолей кожи возможно местное (путём аппликации или опрыскивания) применение противоопухолевых препаратов. Специальные методы введения противоопухолевых препаратов через сосуды, снабжающие опухоль кровью, позволяют повысить эффективность лечения и снизить токсическое действие препарата. Лечение противоопухолевыми препаратами обычно проводят курсами, с перерывами различной продолжительности. Иногда действие препарата сказывается лишь после окончания курса "отсроченный эффект".

Основное направление применения цитостатиков - терапия злокачественных новообразований. При этом наиболее чувствительны к цитостатическому воздействию быстро делящиеся клетки, в особенности клетки злокачественных опухолей. Это и предопределяет основное применение цитостатиков в медицине -- лечение рака, лейкозов, лимфом, моноклональных гаммапатий и других злокачественных опухолей.

Поскольку злокачественные опухоли содержат наборы разных клеток (с неодинаковыми скоростями размножения, особенностями обмена), часто проводят одновременное лечение несколькими цитостатиками, что препятствует рецидивам опухоли, которые обусловлены размножением устойчивых к определённому препарату клеток. Применение комбинаций цитостатиков позволило добиться увеличения продолжительности жизни (вплоть до случаев практического выздоровления) больных лимфогранулематозом, острым лимфобластным лейкозом детей, хорионэпителиомой и некоторыми др. видами опухолей.

В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов -- агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормонально зависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

Взаимодействие между гормонами и гормонально зависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль -- восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, -- для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов.

1. Андрогенные средства -- тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства -- фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины)-- гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) -- тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Андрогены иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.

Начиная с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используются прогестины- группа веществ со свойствами женского полового гормона -- прогестерона (гормон жёлтого тела) и продуктов его обмена, содержатся в жёлтом теле, плаценте, яичниках, надпочечниках, крови и моче человека и млекопитающих животных). Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.

Основным показанием к назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике также относится к 40-м гг. XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.

Важную роль в механизме действия гормональных препаратов играет их связывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в тканях и некоторых опухолях.

Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом -- 17-бета-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулируемый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли -- тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.

Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен -- эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания -- рак молочной железы у женщин -- тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы и др.

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Их действие связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях, биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают. Антиандрогенное действие свойственно в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в т.ч. прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным самих андрогенов.

Из стероидных антиандрогенов наиболее известен ципротерон. В 70-х гг. XX в. появились сообщения о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений -- производных карбоксианилида (флутамид и др.).

Применяют антиандрогены в основном при раке предстательной железы. Область их использования включает также гиперандрогенные состояния у женщин (гирсутизм, облысение и др.), раннее половое созревание у детей.

Среди антиандрогенов выделяют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) -- бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действия) -- ципротерон.

Флутамид и бикалутамид блокируют связывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего препятствуют проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом препятствуют росту опухоли. После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.

Ципротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокирования действия дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавляет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. Одновременно с тестостероном в крови снижается содержание ЛГ и ФСГ.

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу -- внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген -- дигидротестостерон (ДГТ). Одним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы является финастерид, применяющийся при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Гипоталамические рилизинг-факторы -- эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) -- гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор -- один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ, нежели ФСГ, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины -- нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин -- аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона -- содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина -- в 36 раз, бусерелина -- в 50 раз, а T1/2 синтетических гонадотропинов -- 90-120 мин -- намного превышает T1/2 нативного ГнРГ.

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства -- аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин -- 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7-10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21-28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин -- до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы -- они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).

Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2-4 неделе антиандрогена.

Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).

Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах -- для п/к, в/м, интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ. Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Большая скорость разрушения ГнРГ (2-8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов -- примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70-80-е гг. XX в. Ароматаза -- цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи -- снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус -- гипофиз -- надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.

Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид -- неселективный ингибитор ароматазы. Поскольку аминоглутетимид ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используется поэтому при болезни Иценко -- Кушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников (может развиться ее гипофункция).

Поиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования, привели к появлению ингибиторов ароматазы II и III поколений. К настоящему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединения этой группы.

Основным показанием для ингибиторов ароматаз является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами.

К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников, используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Глюкокортикоиды -- преднизолон, дексаметазон в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.

В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина. Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы. 

Ферментные препараты представлены пока одной L-acna-рагиназой, к-рая катализирует гидролиз аспарагина, в результате чего нек-рые опухолевые клетки не получают аминокислоту, необходимую для синтеза белка в них.

Радиоактивные изотопы.

К особой группе противоопухолевых средств относят радиофармацевтические препараты, содержащие радиоактивные нуклиды 131I, 60Со, 32Р, 198Au, 90Y и др. Их ионизирующее излучение приводит к нарушению митоза и к гибели опухолевых клеток. Эти препараты имеют большое значение также в диагностике некоторых форм злокачественных опухолей.

Заключение

С годами росло число противоопухолевых препаратов, частью синтезируемых целенаправленно, но в большинстве своем выявляемых эмпирически -- путем лабораторных исследований цитотоксичности различных химических соединений, в том числе не предназначенных изначально для использования в медицине («скрининг»). Этот процесс резко замедлился с начала 70-х годов -- возможности экстенсивного развития химиотерапии были ограничены состоянием науки того времени.

Основное внимание исследователей в этот период было обращено на оптимизацию использования уже имеющихся в распоряжении онкологов противоопухолевых препаратов. Дальнейшее развитие химиотерапии привело к ее интеграции в программы лечения онкологических больных -- наряду с хирургией и лучевой терапией, что позволило добиться замечательных успехов в лечении ранних стадий рака, а в ряде случаев и заметно улучшить результаты лечения больных распространенными формами злокачественных новообразований. Одновременно стали ясны и основные проблемы химиотерапии -- проблема токсичности цитостатических препаратов и проблема резистентности опухолевых клеток к действию цитостатиков.

Развитие молекулярной биологии в последнее десятилетие XX века в корне изменило подходы к созданию новых противоопухолевых препаратов. Изучение молекулярных основ клеточного цикла и его регуляции позволило выявить ряд механизмов, опосредующих гибель клетки, а также идентифицировать биологические процессы, лежащие в основе клеточной резистентности к воздействию цитостатиков. Современные биотехнологии позволяют создавать препараты, влияющие на эти механизмы. Преодолен без малого двадцатилетний застой в создании принципиально новых цитостатических препаратов. Создание лекарственных препаратов с заданным молекулярным, генным или биологическим действием положило начало разработке новых терапевтических подходов, целью которых стало воздействие на конкретные специфические механизмы клеточной пролиферации и дифференцировки, а также избирательное действие на опухолевые клетки. Основной целью в настоящее время является поиск терапевтических подходов, которые позволили бы улучшить результаты лечения тех нозологических форм злокачественных новообразований, которые считаются химиорезистентными.

В настоящее время противоопухолевые препараты используются в лечении большинства больных злокачественными новообразованиями -- в ряде случаев для радикального лечения (как самостоятельно, так и в составе комбинированного и комплексного лечения), в ряде случаев -- с паллиативной целью. Одна только химиотерапия способна излечить до 90% больных хориокарциномой, более 75% больных распространенным раком яичка (после диагностической орхэктомии), до 75% больных распространенными формами лимфогранулематоза, до 50% больных агрессивными неходжкинскими лимфомами.

С другой стороны, цитостатическая терапия практически неэффективна в лечении больных раком почки и малоэффективна в лечении больных раком поджелудочной железы и рядом других злокачественных новообразований.

К сожалению, распространенные формы ряда некоторых опухолей с достаточно высокой чувствительностью к химиотерапии (рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, индолентные неходжкинские лимфомы) не могут быть излечены, несмотря на самые изощренные многокомпонентные режимы лечения и самую агрессивную химиотерапию. Тем не менее химиотерапия позволяет добиваться длительных ремиссий, а также повышает качество жизни больных этой категории.

Литература

1.Ларионов Л.Ф., Химиотерапия злокачественных опухолей, М., 1962;

2.Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И., Некоторые этапы клинической химиотерапии опухолевых заболеваний, "Вестник АМН СССР",1967, № 5.

3.Горбачева Л.Б. [и др.], в кн.: Итоги науки и техники, сер. Онкология, т. 12, М., 1982;

4.Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И., Химиотерапия опухолевых заболеваний, М., 1984;

5.Пррцепко Л.Д., Булкина 3.П., Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. Справочник, К., 1985. В.А. Чернов.

Размещено на Allbest.ru