Лекарства в желатиновых капсулах

Настоящее изобретение допускает использование частиц любой формы, если эта форма не препятствует свободному движению частиц. Форма частиц в капсулах может быть различной, т.е. круглой, неправильной, продолговатой, эллиптической, квадратной. Частицы могут отличаться друг от друга по форме, если это не препятствует их свободному перемещению при встряхивании капсулы. Предпочтение отдается частицам круглой формы и шарикам.

Существует много способов для того, чтобы придать частицам нужную форму, начиная от простого перемалывания и просеивания через несколько сит со все меньшими размерами ячеек до тех пор, пока не будут получены частицы нужного размера, до изготовления круглых частиц путем перемешивания и создания оболочек. Все эти способы хорошо известны.

Частицы могут состоять из чистого агента или, чаще всего, агент покрывают защитным слоем, который в некоторых случаях влияет на скорость растворения частиц и высвобождения активного ингредиента. Если частицы изготавливают из чистого агента, то требуется просто изготовить частицы нужной формы, для чего обычно используют механические средства. Для предохранения чистого соединения часто используют различные покрытия. Чаще всего частицы снабжают покрытиями не только из функциональных соображений, но и из эстетических. Существует много способов получить частицы с покрытиями. Например, широко распространен способ нанесения покрытий кристаллизацией, с помощью этого способа обычно получают шарики. Более сложный способ предусматривает создание ядра, на которое наносят один или несколько слоев покрытия. Если «затравочные кристаллы» покрыты неравномерно, т.е. слой покрытия на одних кристаллах толще, чем на других, и частицы с покрытиями различной толщины помещены в одну капсулу, то лекарственный препарат может поступать в организм в течение растянутого периода времени. Такая технология была впервые разработана Р.Х Блайтом, патент США №2738303. Он описывает терапевтический препарат в виде отдельных доз лекарственного средства, который получен следующим способом: нонпарельные (non-pariel) затравочные кристаллы (сахарные шарики) просеивают, помещают в кристаллизатор для нанесения покрытий, смачивают сиропом, а затем обрабатывают смесью сульфат декстроамфетамина: дигидрат сульфата кальция 80:20, после чего высушивают. Этот процесс повторяют несколько раз до получения нескольких покрытий из лекарственного препарата на нонпарельном (non-pariel) кристалле; после этого кристалл с покрытием покрывают тальком до получения ядра в виде шарика. Такие шарики один раз или несколько обрабатывают раствором воска в жире до получения шариков, содержащих ядро и один или несколько слов покрытия. Более поздние разработки предлагают создавать осмотическую стенку вокруг ядра, а также такие препараты, где лекарство растворяется в материале, образующем стенку частицы, и переходит через нее наружу, растворяясь в воде. Описание таких частиц дано в литературе, например, в патенте США №4434153, здесь его изобретение упомянуто для сведения. См. также патент США 4961932, который содержит список патентов, относящихся к пилюлям сверхмалого и малого размера, а также к лекарственным препаратам в форме отдельных доз, содержащихся в таких пилюлях.

Для того, чтобы движение частиц по изобретению было более заметным, эти частицы могут быть окрашены в различные цвета. Например, движение красных, белых и голубых частиц будет лучше видно, чем движение частиц одного белого цвета. Для этой цели можно использовать любые красители, если они не являются токсичными и не оказывают неблагоприятного действия на пользователя.

Для того, чтобы наблюдать движение частиц необходимо, чтобы плотность частиц отличалась от плотности жидкости. Например, если используются шарики, то эти шарики могут быть тяжелее жидкости-носителя. Но может быть и наоборот. Т.е. жидкий носитель может быть тяжелее шариков, так что когда капсулу встряхивают, жидкость будет смещаться и проталкивать плавающие шарики в другой участок капсулы.

При подборе частиц и жидкости, а также желатинового материала для изготовления стенок капсул необходимо учитывать стабильность частиц в сравнении со стабильностью агента. Твердые частицы не должны растворяться в суспендирующем агенте. Во-вторых, частицы не должны вступать в химические реакции с жидкостью, с желатиновым материалом, образующим стенки капсулы, и с материалами, которые могут выделяться из этих стенок. Невозможно описать все комбинации, которые могут привести к взаимодействию частиц и носителей. Покрытия для частиц, о которых известно, что они растворяются в данном носителе, использовать в данном случае нельзя. Следует также учитывать, что желатиновые материалы, используемые для изготовления капсул по изобретению, содержат значительные количества воды, которая может растворяться в суспендирующем носителе и оказать неблагоприятное действие на частицы.

Стабильность агента, оказывающего благоприятное действие, также следует учитывать. Не существует единого рецепта для создания продукта, который не подвергается химическому разложению. Каждый раз эту проблему следует решать в зависимости от конкретного случая; решение проблем такого рода известно специалистам в данной области.

Капсулы по изобретению представляют собой прекрасное средство доставки в организм агентов, улучшающих абсорбцию лекарственных препаратов, одновременно с лекарственными веществами, плохо усваиваемыми организмом. Соответствующие агенты можно растворять в масле, а лекарственное средство может содержаться в капсуле в виде шариков. В числе плохоусваиваемых лекарственных препаратов белки, пептиды и липофильные лекарственные препараты, такие как гризеофульвин. В числе агентов, улучшающих абсорбцию лекарственных препаратов, Лабрафил М-1944 Cs, Лабрафил М-2125 Cs, Лабрафак Гидро, Лабрафил WL-2609 Bs, Лабрафак СМ-10 и Лабразол.

Эту же проблему можно решить другим способом - часть лекарственного препарата может содержаться в форме порошка, что позволит улучшить абсорбцию таких плохо усваиваемых лекарств, как, например, липофильные лекарства. В этом случае либо вся доза лекарства может быть в порошкообразной форме, либо только часть этой дозы лекарства, что позволит продлить период абсорбции лекарственного средства.

В зависимости от физико-химических характеристик активного лекарственного компонента, который должен применяться в данной лекарственной форме, можно изменить принцип выбора масла и подобрать такое масло, в котором лекарственный препарат растворится. Таким образом, масляная фаза может содержать два или более компонентов, а именно: один жидкий компонент, в котором растворено лекарственное средство, и второй жидкий компонент, в котором присутствуют нерастворимые лекарственные препараты; может присутствовать и третий жидкий компонент, обеспечивающий смачивание шариков, что позволит добиться нужного периода абсорбции. Вышеупомянутые жидкие компоненты могут включать различные масла, например растительные масла, липиды и поверхностно-активные вещества (ПАВ). Растительные масла включают рафинированные масла, такие как кукурузное масло, арахисовое масло, соевое масло, и т.п. Липиды включают Лабразол, Лабрафак и Лабрафак СМ10. Третий жидкий компонент может представлять собой поверхностно-активное вещество. Кроме того, в качестве вспомогательного может применяться четвертый жидкий компонент. Идеально такой вспомогательный компонент должен смешиваться с другим жидким компонентом и при охлаждении он должен вызывать отвердение всей жидкой фазы (если такой компонент добавлен в нужной концентрации). Вспомогательный компонент включает масла, например кокосовое масло, которое при комнатной температуре находится в жидком состоянии и обладают низкой температурой плавления. Использование такого компонента создает преимущества при изготовлении лекарственных препаратов в форме отдельных доз, когда после суспендирования шариков в масляной фазе всю смесь охлаждают до полутвердого состояния, предотвращая осаждение шариков. Такую полутвердую смесь можно закачать в мягкие желатиновые капсулы. Вспомогательный компонент может усиливать движение шариков внутри капсулы, предотвращая их слипание друг с другом и прилипание к стенкам капсулы.
Залитая в капсулу доза лекарственного компонента, растворенная в масляной фазе, быстро абсорбируется кровотоком и окажет требуемое терапевтическое действие немедленно. Непрерывное высвобождение лекарственных веществ из шариков, суспендированных в масляной фазе, будет поддерживать уровень лекарства в крови в течение нужного периода времени и обеспечит терапевтическое воздействие в течение всего этого периода.

Правильный выбор компонентов масляной фазы позволит растворять дозы лекарственных препаратов, обладающие разной растворимостью.

Указанная лекарственная форма может быть использована и для доставки в организм двух лекарственных веществ, которые в других лекарственных формах взаимодействовали бы друг с другом, растворяя одно из лекарств в масле, а второе - в шариках или наоборот, причем оба лекарственных препарата могут быть приготовлены в виде шариков двух отдельных видов. В качестве примеров таких лекарства можно упомянуть аспирин и фенилпропаноламин.

Еще одно применение указанной лекарственной формы заключается в доставке в организм двух доз двух лекарственных препаратов, причем один из них высвобождается сразу, а доза второго лекарственного препарата высвобождается постепенно. Примером комбинированной лекарственной формы, выпускаемой в настоящее время в виде капсул малого размера, является Селдан-D; этот препарат можно успешно изготавливать в виде капсулы по изобретению, в которой терфенадин может быть полностью растворен в масляной фазе, а псевдоэфедрин HCl может присутствовать в форме шариков. Примеры других комбинаций лекарственных препаратов, которые желательно выпускать в виде данной лекарственной формы, включают клемастина фумарат / псевдоэфедрин HCl, астемиазол / псевдоэфедрин HCl, цетеризин / псевдоэфедрин HCl, Кларитин/псевдоэфедрин HCl, а также другие комбинации антигистаминных препаратов, не оказывающих седативного действия, и противоотечных препаратов. Аналогично можно составлять комбинации других лекарственных препаратов, например анальгетик / противоотечное средство, антигистаминный препарат / противоотечное средство, противоотечное средство / противокашлевое средство, противоотечное средство / противокашлевое средство / антигистаминный препарат, противокашлевое средство / антигистаминный препарат, анальгетик / противоотечное средство / антигистаминный препарат, анальгетик / антигистаминный препарат, анальгетик / противоотечное средство / антигистаминный препарат / противокашлевое средство, антигипотензивное средство / диуретик.

Смеси носителей и частиц можно получать различными способами; никаких особых требований к этому этапу не предъявляется. Смеси необходимо приготавливать так, чтобы частицы, содержащиеся в готовой капсуле по изобретению, не полностью заполняли желатиновую капсулу. Другими словами, готовая капсула по изобретению представляет собой капсулу, заполненную жидкостью, содержащей частицы, объем которых составляет не более 90% внутреннего объема готовой капсулы по изобретению. В предпочтительном варианте осуществления изобретения частицы присутствуют в количестве от около 40 до около 80% от внутреннего объема капсулы.

Что касается технологии производства, то для получения продукта по изобретению можно использовать технологию производства стандартных мягких желатиновых капсул. Примеры подходящих производственных технологий включают технологию использования плоских штампов, технологию использования поворотных форм, изобретенную Р.П. Шерером, технологию использования машины Нортона для изготовления капсул, а также машины Аккогель и способ, разработанный Ледерлем. Каждая из этих технологий хорошо разработана и широко известна всем специалистам, занимающимся изготовлением желатиновых капсул. Настоящее изобретение не отдает предпочтений ни одной из указанных технологий, и каждая из них соответствует требованиям, выдвигаемым в рамках настоящего изобретения.

В рамках настоящего изобретения могут применяться капсулы любой формы, если форма капсулы не препятствует движению жидкости настолько, что сводятся на нет преимущества изобретения. Капсулы могут быть овальными, квадратными, прямоугольными, иметь форму колокольчиков, песочных часов, или многоугольника, т.е. пяти-, восьми-, шестиугольника и т.п.

Способ заполнения капсул должен обязательно учитывать тот факт, что частицы оседают, за исключением тех случаев, когда используются те или иные средства, которые позволяют сохранять равномерное распределение частиц в носителе в процессе заполнения. Существует много способов добиться этого; настоящее изобретение не отдает предпочтения ни одному из данных способов.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Не следует считать, что рамки изобретения ограничены данными примерами.

Пример 1

Получение шариков

Шарики суспендируют в масле по выбору и заполняют ими мягкие желатиновые капсулы. Альтернативный способ предусматривает раздельную подачу шариков и масла в одну мягкую желатиновую капсулу с использованием двух дозаторов. Шариками заполняют мягкую желатиновую капсулу таким образом, чтобы оставалось свободное место, которое заполнено только маслом.

Прототипы частично заполненных мягких желатиновых капсул изготавливали следующим способом.

Крупные мягкие желатиновые капсулы, содержащие витамин E, закупили в местной аптеке. Отдельные капсулы разрезали с одного конца, чтобы образовалось достаточное отверстие для опорожнения содержимого капсулы. Содержимое капсул выдавливали через отверстие. Опорожненные капсулы затем несколько раз промывали абсолютным этанолом до тех пор, пока не удаляли все следы содержавшегося ранее продукта, и высушивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. Шарики, приобретенные в компании Central Pharmaceuticals, Inc., Seymour: Indiana, осторожно высыпали в порожние мягкие желатиновые капсулы. Легкое минеральное масло впрыскивали в капсулы с помощью шприца через отверстие до полного заполнения капсулы. Края желатиновой капсулы вокруг отверстия тщательно смачивали небольшим количеством воды и сдавливали, плотно сжимая пальцами (5 - 10 минут), до запечатывания краев.

Активными ингредиентами в шариках были 12,0 мг хлорфенерамина малеата и 75,0 мг фенилпропаноламина HCl. Шарики имели различное покрытие с тем, чтобы одни шарики высвобождали содержащиеся в них активные ингредиенты в определенные моменты в течение 12 часов.

Размещено на Allbest.ru