Микрокапсулирование - это процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Размер заключенных в микрокапсулу частиц может колебаться в широких пределах: от 1 до 6500 мкм, т.е. до размера мелких гранул или капсул (6,5 мм). Наиболее широкое применение в медицине нашли микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Современная технология дает возможность наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм.

Существующие методы микрокапсулирования делятся на три основные группы: физические, физико-химические и химические.

1.1.1 Физические методы

Физические методы микрокапсулирования многочисленны. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления в псевдосжиженном слое, диспергирования в несмешивающихся жидкостях, экструзионные методы, электростатический метод и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ.

Использование того или иного метода находится в зависимости от того, является ли "ядро" (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом.

Метод дражирования. Применим для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ. Последние в виде однородной кристаллической массы (с требуемым размером частиц) во вращающемся дражировочном котле опрыскивается из форсунки раствором пленжообразователя. Образующиеся пленки высыхают в токе нагретого воздуха, подаваемого в котел. Толщина оболочки микрокапсулы зависит от температуры, концентрации и скорости пульверизации раствора пленкообразователя. Микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражирования, называются также микродраже.

Метод распыления. Применяется обычно для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. При получении таких микрокапсул, обычно имеющих жировую оболочку, ядра суспендируются в растворе или расплаве жировых веществ с последующим распылением и сушкой суспензии в распылительной сушилке. Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30-50 мкм.

Методы диспергирования в несмешивающихся жидкостях. Применим для капсулирования жидких веществ. В частности, капельный способ, применяемый для получения мягких капсул, может быть использован и для микрокапсул. Для этого скорость потока струи воды в наружной трубе должна быть настолько велика по сравнению со скоростью движения жидкого лекарственного вещества и расплавленного пленкообразователя, чтобы поток воды отрывал капельки требуемого размера.

Обычно этот способ технологически осуществляется следующим образом. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют рт жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат. Размер микрокапсул, получаемых таким способом, обычно колеблется в пределах 100-150 мкм.

Метод "напыления" в псевдосжиженном слое. Этот метод применяется в аппаратах, принципиальная конструкция которых сходна с СП-30 и СГ-30, применяемых в таблеточном производстве или гранулировании.

Наиболее просто процесс напыления протекает при микрокапсулирования твердых лекарственных веществ. Твердые ядра сжижают потоком воздуха или другого газа и "напыляют" на них раствор (или расплав) пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя или охлаждения, или того и другого одновременно,

В случае микрокапсулирования жидких лекарственных веществ последние эмульгируют (если они нерастворимы в воде) или растворяют (если они водорастворимы) при нагревании в водном растворе пленко-образователя (например, желатины). Нагретую эмульсию (раствор) разбрызгивают с помощъю форсунки в псевдосжиженную систему с гидрофобизированным крахмалом. Капельки, представляющие собой жидкие микрокапсулы, попадая в эту систему, покрываются мельчайшими частицами крахмала, прилипающими к желатиновой оболочке, и быстро высыхают.

Метод микрокапсулирования с помощью центрифугирования. Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых лекарственных веществ (твердых или жидких) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу. Плен-кообразователями применяются вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением (желатин, натрия аль-гинат, поливиниловый спирт и некоторые др.) и оптимальной вязкостью. От этих параметров будет зависеть размер и форма микрокапсул.

1.1.2 Физико-химические методы

Основным физико-химическим методом является микрокапсулирование с использованием явления коацервации.

В настоящее время процесс коацервации высокомолекулярных соединений рассматривается как образование двухфазной системы в результате расслаивания. Одна фаза представляет собой раствор высокомолекулярного вещества в растворителе, вторая-раствор растворителя в высокомолекулярном веществе. Раствор, более богатый высокомолекулярным веществом, часто выделяется в виде капелек коацервата. При дальнейшем обезвоживании коацерваты переходят в осадок. Впоследствии оболочки капель подвергают затвердению для повышения механической прочности микрокапсул, которая осуществляется различными способами (охлаждением, испарением растворителя и др.).

Необходимо различать простую и сложную коацервацию.

Метод простой коацервации. Процесс образования микрокапсул простой коацервации протекает следующим образом.

Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов и других лекарственных препаратов) эмульгируют в растворе желатина при 50°С. Получается эмульсия М/В с возможной степенью дисперсности 2-5 мкм.

В раствор пленкообразова-теля (последний в данной системе является внешней средой) при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина. Образуется гетерогенная жидкая система с неоднородным распределением в ней растворенного вещества, состоящая из двух фаз - обогащенной и обедненной молекулами растворенного вещества (желатин).

Микрокапли коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла, образуя вначале "ожерелье" из микрокапель коацервата. Затем микрокапли сливаются, покрывая каплю масла сплошной тонкой, пока жидкой пленкой желатина - образуется микрокапсула.

Для застудневания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата.

Отфильтровывают микрокапсулы и промывают водой с целью удаления раствора натрия сульфата. Эта операция может быть проведена на нутч-фильтрах, рамных фильтрпрессах или с помощью центрифуг.

Метод сложной коацервации. Сложная коацервация сопровождается взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров и вызывается обычно изменением рН. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух - и трехкомпонентными. В однокомпонентных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и частицы обоих являются амфионами. В этих системах положительные заряды одного амфиона притягиваются к отрицательным зарядам другого амфиона и наоборот. В двухкомпонентных коацерватах оба полимера являются разными соединениями и несут противоположные заряды: положительные макроионы - макрокатионы или отрицательные - макроанионы.

Разберем в качестве примера микрокапсулирование витаминов С и В. Тонко измельченные препараты диспергируют в растворе пленкообразователя: аскорбиновую кислоту в растворе этилцеллюлозы в метилэтикетоне или ацетилцеллюлозы в ацетоне, тиамина хлорид - в растворе ацетофталата целлюлозы в смеси ацетона и гексана. При медленном добавлении в эти системы высокомолекулярного осадителя (полисилоксановая жидкость) выделяется новая дисперсная фаза, которая в виде микрокапель локализуется вокруг кристалликов аскорбиновой кислоты, сливаясь затем в сплошную оболочку. Последующие операции обычные: отверждение оболочек микрокапсул, отделение микрокапсул от дисперсионной среды, промывка и сушка.

1.1.3 Химические методы

Получение микрокапсул химическим методом основано на реакции полимеризации и поликонденсации на границе раздела фаз вода - масло. Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют лекарственное вещество, мономер (например, метилметакрилат) и катализатор реакции полимеризации (например, перекись бензоила). Полученный раствор нагревают 15-20 мин при температуре 55°С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают 4 ч для завершения полимеризации. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего плотную оболочку. Сформировавшиеся микрокапсулы отделяют от среды, промывают и сушат.

1.2 Микросферы