Цитомегаловирусная инфекция

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кировская государственная медицинская академия

Кафедра микробиологии с вирусологией и иммунологией

Реферат

Тема: «Цитомегаловирус»

Дисциплина «Микробиология, вирусология, иммунология»

Киров - 2009г

Содержание

1. Болезнь цивилизации

2.Основные сведения по ЦМВ

2.1 История открытия

2.2 Таксономия

2.3 Геном

2.4 Морфология

2.5 Антигенная структура

2.6 Особенности репродукции

2.7 Культивирование

2.8 Резистентность

3. Роль в патологии

3.1 Течение болезни

3.2 Цитомегаловирус и беременность

3.3 Поражение цитомегаловирусом людей с ослабленной иммунной системой

3.4 Диагностика ЦМВ инфекции

3.5 Лечение

3.6 Профилактика

Заключение

Список литературы

цитомегаловирус инфекция болезнь беременность

1. Болезнь цивилизации

Болезнь цивилизации -- так обычно называют цитомегаловирусную инфекцию. Такое название вполне оправданно. Хотя бы потому, что развитие цивилизации породило новые методы лечения (искусственное оплодотворение, трансплантацию органов и тканей), которые, в свою очередь, создали дополнительные возможности проникновения цитомегаловируса в организм человека.

В начале ХХ века в почках, печени и легких новорожденных с диагнозом «врожденный сифилис» были обнаружены огромные многоядерные клетки (25-40 мкм), чем-то напоминающие совиный глаз. Так произошла «первая встреча» с цитомегаловирусом.

Двадцать лет спустя ученые окрестили это явление «цитомегалией» и высказали предположение о его вирусной природе. Еще долгое время этот загадочный вирус именовался «вирусом слюнных желез», поскольку цитомегалические клетки очень часто находили в аутопсийных слюнных железах. И только в конце 50-х годов, когда гипотетический вирус научились культивировать в фибробластах человека, он получил свое нынешнее название «цитомегаловирус» (ЦМВ).

Вирус цитомегалии вызывает инфекцию (от греч. cytos -- клетка, megas -- большой) человека, характеризующуюся поражением многих органов и тканей, протекающую разнообразно -- от пожизненной латентной инфекции до тяжелой острой генерализованной формы с летальным исходом.

Несмотря на то, что прошло более столетия после первого описания цитомегалии и треть века после открытия цитомегаловируса, только недавно выяснилось широкое распространение этой инфекции и ее значение в акушерстве, неонатологии, педиатрии, клинической вирусологии, трансфузиологии и трансплантологии. Отмечается тот факт, что ЦМВ является одной из наиболее частых причин внутриутробной и перинатальной инфекции

2. Основные сведения о Цитомегаловирусе

2.1 История открытия

Цитомегалию как заболевание впервые описали в 1904 году сразу два независимых исследователя (Jesionek К, 1904; Ribbert H, 1904). Сначала были замечены ненормально большие клетки в тканях легких, почки и печени плода. Было предположено, что эти признаки, вызваны какой то протозойной инфекцией. В течение трех лет после этого наблюдения подобные клетки были обнаружены другими патологами в слюнных железах у новорожденных и грудных детей. Клетки имели большую форму, характерные внутриядерные включения и иногда образовывали синцитии. Такие клетки были похожи на аналогичные клетки, появляющиеся при ветряной оспе и генитальном герпесе (Lwenstein С, 1907). В 1921 году Goodpasture и Talbot впервые предложили термин «цитомегалия» для характеристики таких клеток в тканях (Goodpasture EW, 1921). Агент, вызывающий такие изменения в клетках, имеет способность передаваться пренатально, т.е. от матери к плоду. Цитологически, пораженные им ткани схожи с теми же, что вызывают другие инфекции герпесвирусной природы.

Дальнейшие исследования показали, что инфекционный агент, вызывающий цитомегалию, фильтруется и инактивируется при прогревании 56°С в течение часа. В 1926 году Cole показал, что фильтрующийся агент способен вызывать цитомегалию клеток слюнных желез морских свинок (Cole R, 1926). И, наконец, в 1953 году Minder, с помощью электронной микроскопии обнаружил и описал вирусные частицы в цитоплазме и «светлой зоне» внутриядерных включений цитомегалийных клеток (Minder WH, 1953). В это же время, одновременно несколько исследователей успешно изолировали этот вирус в культуре клеток. В 1956 году одновременно Смит и Рове удалось выделить цитомегаловирус из мочи ребенка, больного цитомегалией. В 1957 году научная группа Веллера (Weller) выделила и приступила к исследованию цитомегаловируса. В 1960 году Веллер ввел название ЦИТОМЕГАЛОВИРУС.

2.2 Таксономия

Семейство Herpesviridae

Подсемейство Betaherpesvirinae

Род Cytomegalovirus

Тип ВГЧ-5(ЦМВ, CMV, HHV-5.)

2.3 Геном

Носителем генетической информации ЦМВ является двуспиральная линейная молекула ДНК, имеющая весьма своеобразную структуру. Наряду с участками, отличающимися совершенно уникальной последовательностью нуклеотидов, около 0,5% массы генома составляют концевые и внутренние повторы концевых последовательностей. Причем всем этим повторам свойственна страсть «к перемене мест», которая реализуется при репликации вируса. Зачем нужны такие перетасовки, можно только догадываться. Но факт остается фактом: они существуют, и благодаря им имеет место генетическая изменчивость ЦМВ.

2.4 Морфология

ЦМВ сферической формы, имеет довольно внушительные размеры, достигая 150-250 нм в диаметре(крупный).

Организация сложная. Состоит из нуклеокапсида и суперкапсида,-- между которыми располагается аморфный слой под названием тегамент .

Нуклеокапсид всегда (!) состоит из 162 структурных единиц -- капсомеров, а его диаметр составляет примерно 100 нм. Такое завидное постоянство структуры вызывает живейший интерес вирусологов, но объяснить этот феномен они, к сожалению, не могут.

На суперкапсиде - гликопротеиновые шипики.

2.5 Антигенная структура

S-АГ, группоспецифический, белки нуклеокапсида

V-АГ, типоспецифический - гликопротеины суперкапсида

2.6 Особенности репродукции

Со своеобразием структуры вирусной ДНК связаны и некоторые особенности их репродукции.. Проще говоря, ДНК-полимеразы клетки-мишени не способны участвовать в репликации ДНК генетического паразита, и поэтому вирусы на этот случай запаслись своими собственными ферментами. Но ферменты -- это лишь половина белков, синтезируемых вирусами.

1. Процесс репликации ЦМВ начинается с взаимодействия высокоспецифичных гликопротеинов суперкапсида с рецепторами клетки, избранной вирусом в качестве будущего хозяина.(адсорбция вириона на клеточном рецепторе)

2. Рецепторный эндоцитоз, вирус освобождается от суперкапсида и проникает в клеточное ядро, где и разворачиваются дальнейшие события.

3. В ядре депротеинизация ДНК, транскрипция и репликация. Вначале белки тегамента запускают экспрессию пяти сверхранних генов. Затем активируются 12 ранних генов. Продукты их деятельности -- обязательные участники репликативного процесса ДНК. И только после этого за работу принимаются поздние гены, кодирующие белки вириона.

Справедливости ради, надо заметить, что герпесвирусы при необходимости успешно используют не только собственные возможности, но и возможности клетки-хозяина. Аминокислоты, белки, липопротеиды и нуклеозиды, находящиеся внутри клетки,-- прекрасный подручный материал для строительства нового вириона. И в этом отношении герпесвирусы попадают в определенную зависимость от клетки-хозяина: ведь интенсивность внутриклеточного обмена в свою очередь во многом зависит от типа клетки. (Может именно по этому признаку вирус и выбирает себе хозяина?)

4. В клеточном ядре помимо репликации ДНК проходит и сборка нуклеокапсидных частиц. После чего эти частицы почкуются через участки ядерной мембраны клетки-хозяина, в которые уже успели встроиться вирионные белки.

5. Из модифицированных вирусом ядерной и цитоплазматической мембран формируется суперкапсид и образуется «дочерний» вирион. Всего через 18 часов после проникновения «материнского» вириона в клетку полностью сформировавшиеся «дочерние» вирионы разрушают оболочку приютившей их клетки и устремляются в межклеточное пространство в поисках новых жертв. Но многие вирионы, даже не закончив почковаться, связываются с рецепторами близлежащих клеток, и процесс репликации вируса начинается снова.

Видимая под микроскопом картинка -- многоядерные клетки (симпласт) с внутриядерными ацидофильными включениями -- теперь уже не кажется загадочной: внутриядерные включения -- это всего-навсего нуклеокапсиды, образующиеся в клеточном ядре. Многоядерные клетки гигантских размеров -- следствие слияния соседних клеток, индуцированное вирусами.

2.7 Культивирование

Вирус культивируется в культуре фибробластов и в диплоидных клетках легких эмбриона человека с образованием гигантских (цитомегалических) клеток с внутриядерными включениями. Патогенен для обезьян.

2.8 Резистентность

Вирус неустойчив, термолабилен, чувствителен к дезинфектантам и жирорастворителям.

3. Роль в патологии

Источник инфекции -- человек, больной острой или латентной формой.

Входными воротами служат кожа, слизистые оболочки, дыхательные пути и плацента (врожденная цитомегалия).

· Есть множество способов проникновения цитомегаловируса в организм человека:через слюну при поцелуях и через секреты гениталий при половых контактах (прямой контактный).

· через грудное молоко (вертикальный.)

· при использовании нестерильного шприца, при трансплантации органов и переливании донорской крови, при использовании донорской спермы и яйцеклеток (трансфузионный, артифициальный).

Попав любым из этих путей в организм, вирус надолго, а нередко и на всю жизнь остается там.

3.1 Течение болезни

Недуг может предстать в трех ипостасях:

1. Симптомы мононуклеоза;

2. Множественного поражения внутренних органов у людей с выраженным иммунодефицитом (СПИД, люди с пересаженными органами: костный мозг, почки, сердце). Преимущественно поражаются легкие - ЦМВ-пневмония;

3. Воспаление органов мочеполовой системы и внутриутробное заражение и поражение плода.

В первом случае больные жалуются на слабость, общее недомогание, быструю утомляемость, головные боли, насморк, воспаление и увеличение слюнных желез, с обильным отделением слюны и белесоватыми налетами на деснах и языке. В течении 2-3х недель эти симптомы самостоятельно проходят и, как правило, не требуют лечения.

При генерализованной форме болезни (пункт № 2) наблюдается воспаление печеночной ткани, надпочечников, селезенки, поджелудочной железы, почек, пищевода. Ей сопутствуют частые беспричинные пневмонии, малое количество тромбоцитов в крови, поражение сосудов глаза, стенок кишечника, головного мозга и периферических нервов. Увеличение околоушных и подчелюстных слюнных желез, воспаление суставов, кожная сыпь. По статистике Всемирной Организации Здравоохранения генерализованная форма цитомегалии является причиной наибольшего количества смертей в мире после гриппа и ОРЗ.

Цитомегаловирусная инфекция - основная причина осложнений и смерти у пациентов с пересаженными органами и больных со СПИДом. Смертность от цитомегаловирусной пневмонии у ВИЧ инфицированных в США составляет до 90%.

Третий вариант течения болезни предполагает развитие у женщины воспаление шейки матки /цервицит/. Заболевание протекает остро. Женщины жалуются на болевые ощущения и белесовато - голубоватые выделения из половых путей.

У мужчин цитомегаловирусная инфекция протекает, как правило, бессимптомно. В ряде случаев наблюдаются неприятные ощущения при мочеиспускании.

Точное место постоянного обитания ЦМВ пока неизвестно. Предполагают, что главным хранилищем вирусов являются мононуклеарные фагоциты -- моноциты и макрофаги.

Находят вирусы и в нейтрофилах, но жизнь нейтрофилов слишком коротка, и маловероятно, что они способны поддерживать персистентную инфекцию. Более правдоподобным кажется другой вариант: скрытое заражение костномозговых предшественников и последующий поэтапный переход ЦМВ в зрелые лейкоциты.

Но, объективности ради, надо заметить, что лейкоциты -- не единственное «пристрастие» цитомегаловируса. Он не обходит своим вниманием эпителиоциты слюнных желез и почечных канальцев, гепатоциты и некоторые другие клетки. Впрочем, в этих тканях вирус не всегда пребывает в состоянии «инертной» персистенции. Постоянно размножаясь, он иногда вызывает ограниченные поражения в виде цитомегалических клеток, которые можно обнаружить с помощью электронного микроскопа.

К слову, не только персистенция, т.е. способность ЦМВ к воспроизведению самого себя в облюбованных им клетках-мишенях, создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Есть у вирусов еще одно не менее коварное свойство -- латенция, т. е. сохранение морфологически и иммунологически видоизмененных вирусов в нервных клетках ганглиев чувствительных нервов. Причем в латентной фазе «работают» только те гены, продукты которых поддерживают вирус в неактивном состоянии.

Способностью к персистенции и латенции наделены все члены многочисленного семейства герпесвируса.

Наиболее одаренными в этом отношении считаются вирусы простого герпеса, а самым неспособным -- вирус Эпштейна--Барра. Цитомегаловирус обладает весьма посредственной способностью к персистенции и латенции.

Под воздействием тех или иных факторов сдерживающие механизмы организма хозяина могут перестать работать, и тогда происходит реактивация вируса. Он переходит к полномасштабной репликации, начинает развиваться «дремлющая» герпетическая инфекция.

3.2 Цитомегаловирус и беременность

Заражение цитомегаловирусом может произойти еще в период внутриутробного развития плода. Ведь не зря ЦМВ по внутриутробному инфицированию занимает почетное первое место среди других агентов (частота внутриутробной инфекции достигает 1-2%). Необходимым условием заражения плода является вирусемия беременных, причиной которой может быть либо первый контакт с ЦМВ (первичная инфекция), либо реактивация «дремлющего» вируса (вторичная инфекция).

Опыт показывает, что большую опасность для плода представляет первичная инфекция. И это вполне естественно. При такой инфекции будущие матери серонегативны, т. е. у них отсутствуют антитела к вирусу, и иммунная система матери не может защитить плод от ЦМВ.

При вторичной инфекции беременные серопозитивны, а это значит, что плод «обеспечен» антителами, нейтрализующими активированный вирус. Именно поэтому вторичная инфекция и считается менее опасной для плода. Правда, ЦМВ, циркулирующий в крови серопозитивной матери, может ускользать от губительного действия специфических антител. Как ему это удается, можно только предполагать. Вполне вероятно, что вирус «скрывается» от антител внутри лейкоцитов или формирует защитную оболочку из белков хозяина (в частности, b-2-микроглобулинов).

После проникновения цитомегаловируса к плоду события могут развиваться по нескольким сценариям.

В большинстве случаев развивается бессимптомная инфекция без последствий для здоровья ребенка. Иногда инфицирование плода может стать причиной невынашивания, спонтанных абортов и мертворождаемости. У каждого десятого инфицированного новорожденного ЦМВ-инфекция проявляется сразу же после рождения в виде гидро- или микроцефалии и других чрезвычайно тяжелых пороков развития.

У 9-18% инфицированных детей цитомегалическая болезнь развивается в первые годы жизни (примерно между двумя и пятью годами).

Проявления ее, мягко говоря, неприятны: слепота, глухота, психомоторные расстройства и отставание в умственном развитии.

Постнатальное заражение цитомегаловирусом, как правило, особой угрозы для человека с нормально функционирующей иммунной системой не представляет. Обычно ЦМВ-инфекция протекает бессимптомно. Изредка она проявляется в виде гепатита, пневмонии или заболевания, напоминающего инфекционный мононуклеоз. Но и в этом случае все заканчивается благополучно. За болезнью следует выздоровление.

3.3 Поражение цитомегаловирусом людей с ослабленной иммунной системой

Ситуация меняется в корне, когда ЦМВ поражает людей с ослабленной иммунной системой, больных СПИДом, реципиентов после трансплантации органов и костного мозга, а также больных, получающих иммуносупрессоры.

Цитомегалическая болезнь развивается у 40% больных СПИДом. Чаще всего ЦМВ-инфекция проявляется в виде ретинитов, приводящих к нарушению зрения и слепоте, различных неврологических расстройств и поражения желудочно-кишечного тракта. Нередко развиваются синдромы поражения надпочечников и потери веса. Причем ЦМВ-заболевания имеют рецидивирующий характер, что создает дополнительные трудности при их лечении.

После пересадки органов и костного мозга активная цитомегаловирусная инфекция обычно развивается в первые четыре месяца после операции и очень часто является причиной заболеваний, и даже смерти реципиентов. Источником инфекции может стать реактивация собственного ЦМВ или повторное заражение реципиента через донорские органы, переливание крови и ее компонентов. У таких больных из-за приема цитостатиков и стероидов (или из-за основного заболевания) наблюдается иммуносупрессия, что и обеспечивает режим наибольшего благоприятствования для развития ЦМВ-заболеваний.

Правда, после трансплантации костного мозга в большинстве случаев болезнь является результатом реактивации своего собственного, эндогенного, вируса. А при пересадке органов активная ЦМВ-инфекция, как правило, обусловлена экзогенным заражением.

Интерстициальная пневмония, гастроинтестинальные расстройства, гепатиты -- наиболее частые клинические проявления ЦМВ-инфекции. Вот только один, но весьма красноречивый пример: без своевременного лечения смертность среди больных, страдающих ЦМВ-пневмонией, после пересадки костного мозга достигает 85%!

Людям, перенесшим трансплантацию, цитомегаловирус опасен еще по одной причине. Существует предположение, что ЦМВ-инфекция играет определенную роль в патогенезе острых и хронических реакций трансплантата против хозяина. Не исключена вероятность того, что ЦМВ способен модифицировать иммунный ответ хозяина на вторжение чужака-трансплантата. И выражается это во влиянии вируса на эффекты цитокинов и «деятельность» генов, ответственных за продуцирование молекул главного комплекса гистосовместимости человека. Этот аспект «взаимоотношений» ЦМВ и иммунной системы человека привлекает внимание иммунологов, но им никак не удается понять сущность столь сложных отношений. Впрочем, это не единственная волнующая иммунологов проблема, связанная с вирусом.

По современным представлениям, самым эффективным оружием в борьбе с герпесвирусами являются цитотоксические Т-лимфоциты или, как их еще называют, Т-киллеры. Но и они, по-видимому, не всегда способны справиться с вирусами, и порой действия Т-киллеров сводятся к поражению инфицированных тканей. Выдвигается даже предположение об иммунопатогенетической природе ЦМВ-пневмонии. Базируется оно на том, что противовирусные препараты, подавляющие развитие многих ЦМВ-инфекций, связанных с повреждающим действием самого цитомегаловируса, не эффективны при ЦМВ-пневмонии.

3.4 Диагностика ЦМВ-инфекции

Клинические проявления ЦМВ-инфекций многообразны: от очаговой цитомегалии до генерализованного процесса с поражением внутренних органов и центральной нервной системы. К тому же причиной некоторых заболеваний (в частности, серозного менингита, энцефалита и ретинита) может быть не только цитомегаловирус, но и другие инфекционные агенты. В таких случаях выяснить этиологию заболевания можно только с помощью лабораторных методов.

Трудно обойтись без лабораторного контроля и при определении стадии инфекции, поскольку далеко не всегда присутствие ЦМВ в организме проявляется клинической симптоматикой. Особенное значение лабораторные методы приобретают при наблюдении за течением ЦМВ-инфекции у больных с иммунодефицитными состояниями. К примеру, после пересадки костного мозга и органов риск развития ЦМВ-заболеваний возрастает в два раза при наличии вируса в моче или слюне реципиента. Если же цитомегаловирус циркулирует в крови, вероятность развития заболевания увеличивается в 6-7 раз. Эти сведения очень важны при выборе лекарственных препаратов: больным с идентифицированной виремией ЦМВ назначаются более сильные (и обычно более токсичные) противовирусные средства, а при профилактике ЦМВ-инфекции предпочтение отдают менее эффективным, зато и менее токсичным препаратам.

Схема микробиологической диагностики ЦМВ инфекции.

Материалом для исследования является слюна, моча, кровь , СМЖ, мокрота.

Методы исследования: экспресс-диагностика, вирусологический, серологический, молекулярно-биологический (основной).

Экспресс-диагностика:

Световая микроскопия мазков, окрашенных по Романовскому-Гимза: выявление гигантских цитомегалических клеток(крупные клетки овальной формы, размером 25-40мкм, в ядре - включение, окруженное светлым ободком - «совиный глаз»).

Вирусологический:

1этап: Заражение культур клеток фибробластов эмбриона человека (Инкубация 20-30 дней).

2этап: Индикация вируса: по ЦПД(обнаружение гигантских клкток с внутриядерными включениями).

3этап:Идентификация вируса: Реакция связывания комплимента

Реакция нейтрализации

Серологический:

Реакция связывания комплимента

Реакция пассивной гемагглютинации

Реакция иммунофлюоресценции

Иммуноферментный анализ

Радиоиммуный анализ

Реакции ставят с парными сыворотками. Диагностическим считается 4-х кратное (и более) нарастание титра антител во 2-й сыворотке.

Молекулярно-биологический:

реакция полимеризации цепей вирусной ДНК (ПЦР)

Серологические методы диагностики, основанные на выявлении специфических антител к вирусным антигенам, по ряду причин не удовлетворяют современным требованиям клинической практики. По уровню антител можно судить лишь о присутствии вируса в организме больного. Да и то только при условии, что у пациента отсутствуют иммунные нарушения, поскольку в этом случае гуморальный ответ не всегда адекватен, и к тому же для его формирования требуется много времени.

Кроме того, изменение уровня антител далеко не всегда обусловлено наличием в организме вируса. К аналогичному эффекту может привести массированная гемотрансфузия и применение иммуноглобулинов в качестве терапевтических средств.

На сегодняшний день для получения достоверной информации об этиологии, стадии и течении процесса нередко используется несколько способов. Культивирование вируса и реакция полимеризации цепей вирусной ДНК (ПЦР) позволяет определить тип вируса, а выявление вирусных антигенов с помощью моноклональных антител позволяет установить фазу процесса.

Традиционный метод выделения вируса на культуре клеток имеет два недостатка: он занимает довольно много времени (до 8 недель) и обладает недостаточной чувствительностью. Качественная ПЦР-диагностика обладает чрезвычайно высокой чувствительностью и позволяет выявить мизерные количества ДНК определенного вируса. Но с ее помощью врач не может получить информацию о количестве вирусной ДНК, а при лечении ЦМВ-инфекции без такой информации обойтись просто невозможно. Это прекрасно иллюстрирует пример из клинической практики.

После пересадки сердца пациенты с довольно высоким уровнем виремии ЦМВ (50-100 геном/эквивалентов) в антивирусной терапии не нуждаются. Но если бы врачи опирались исключительно на положительные результаты качественной оценки, не имея данных об уровне виремии, они бы обязательно назначили совершенно ненужные больному противовирусные препараты.

Определение количества вирусной ДНК в сочетании с идентификацией типа вируса, которое, кстати, можно проводить с помощью модифицированного петербургскими специалистами метода, значительно повышает результативность лечения. И все потому, что таким способом можно определить уровень вирусной активности, следить за течением инфекции, оперативно оценивать эффективность противовирусной терапии и своевременно заменить препарат при появлении лекарственной резистентности.

Иммунитет. Формируется гуморальный и клеточный иммунитет, однако вируснейтрализующие антитела не препятствуют сохранению вируса в организме.

3.5 Лечение

Большинство специалистов практически во всем мире при лечении ЦМВ-инфекции назначают больным монотерапию специфическими противогерпетическими препаратами. Хотя есть, конечно, и приверженцы устаревших методов лечения.

В России, к примеру, до сих пор продолжаются дебаты об эффективности иммуномодуляторов и противогерпетических вакцин в лечении герпетических инфекций.

Врачи, отдающие предпочтение вакцинотерапии, утверждают, что иммунизация вакциной у иммунологически здорового человека приводит к формированию сильного специфического противогерпетического иммунитета. Сторонники применения иммуномодулирующих препаратов обосновывают свою позицию тем, что иммуномодуляторы способны изменять естественно сложившуюся активность специфического иммунитета.

С точки зрения иммунолога оба подхода уязвимы.

Иммунизация иммунологически полноценного и, как правило, инфицированного человека (а по некоторым данным, 90% людей старше 18 лет являются носителями «ползучих» вирусов) не в силах качественно изменить сложившийся специфический иммунитет. Вакцинация приводит лишь к увеличению уровня специфических антител, а они (и это подтверждает практический опыт) не могут обеспечить должную защиту организма при герпесвирусных инфекциях.

Иммуномодуляторы в лабораторных исследованиях действительно изменяют функциональную активность некоторых иммунокомпетентных клеток, но воздействие таких препаратов на иммунную систему при всем желании трудно считать высокоспецифичным. И по этой причине их бессмысленно использовать при лечении заболевания с установленной этиологией и патогенезом.

Современные противогерпетические препараты -- ациклические нуклеозиды -- обладают высокой специфичностью и неплохо себя зарекомендовали в лечении различных герпетических инфекций, в том числе и цитомегаловирусных.

Механизм действия всех препаратов этой группы базируется на «жадности» вируса. Для репликации своей собственной ДНК генетический паразит использует нуклеозиды, содержащиеся в клетке-хозяине. Антигерпетический препарат поставляет в инфицированную клетку несвойственные ей нуклеозиды, и неразборчивый «материнский» вирус использует их при построении цепей «дочерней» ДНК. В итоге «дочерняя» ДНК получается дефектной, и вирус расплачивается за свою всеядность либо замедлением, либо прекращением процесса копирования. Словом, ациклические нуклеозиды оказывают вирусостатический эффект.

Высокая специфичность этих препаратов в отношении вирусов герпеса обусловлена тем, что первая фаза окислительного фосфорилирования естественных и синтетических нуклеозидов и сборка цепи вирусной ДНК контролируется исключительно ферментами вируса. Клеточные ферменты в этом процессе участия не принимают. Тем самым исключается возможность использования ациклических нуклеозидов при синтезе ДНК клетки-хозяина.

История применения первого ациклического нуклеозида ацикловира насчитывает два десятилетия. За это время он смог себя прекрасно зарекомендовать. Препарат обеспечивает терапевтический эффект у 75-95% больных, не оказывая при этом токсического действия. Пожалуй, единственный недостаток ацикловира -- его низкая биодоступность (15-30%).

При создании следующего ациклического нуклеозида -- валацикловира -- фармакологи решили повысить этот показатель и успешно справились с поставленной задачей: биодоступность нового препарата достигла 70-80%.

Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. При пероральном применении препарат очень быстро и практически полностью расщепляется в кишечнике и печени под действием валацикловиргидролазы на валин и ацикловир. И хотя эффективность валацикловира на 25-40% превышает эффективность ацикловира, последний и поныне остается единственным препаратом для внутривенного введения, который не обладает гемо-, гепато- и нефротоксическими свойствами и не оказывает иммуносупрессивного и тератогенного действия.

По клинической эффективности к валацикловиру чрезвычайно близок фамцикловир, несмотря на то, что «сферы их интересов» различны.

Вирусный фермент тимидинкиназа в 75-100 раз охотнее фосфорилирует фамцикловир, в то время как вирусная ДНК-полимераза отдает предпочтение валацикловиру.

Несомненным достоинством фамцикловира является хорошая всасываемость, а его активный метаболит -- пенцикловир -- способен к длительному пребыванию внутри инфицированных клеток в промежутках между пероральным применением препарата. Фамцикловир стал первым противовирусным препаратом, который смог значительно уменьшить продолжительность постгерпетической невралгии.

Ганцикловир отличается от ацикловира наличием третьего атома углерода и введением гидроксильной группы в ациклическую цепь.

Более высокую активность ганцикловира в отношении цитомегаловируса (по данным тестов in vitro, он в 25-100 раз эффективнее ацикловира) принято объяснять формированием более высоких концентраций продукта фосфорилирования ганцикловира в инфицированных клетках после удаления препарата из культурального супернатанта. Но ганцикловиру присуща дозозависимая токсичность, а наиболее важным побочным эффектом применения препарата является нейтропения. По этой причине в общей клинической практике ганцикловир почти не используется, а применяется, как правило, в критических случаях: при лечении ЦМВ-инфекции у больных СПИДом и у реципиентов после трансплантации органов и костного мозга.

Ациклические нуклеозиды, впрочем как и многие другие лекарственные средства, могут выступать в роли мутагенов, способствуя возникновению новых устойчивых к их действию штаммов вирусов. Мутации, обнаруженные в штаммах вирусов, резистентных к действию ациклических нуклеозидов, обычно затрагивают гены, кодирующие фосфорилирующие ферменты и вирусные ДНК-полимеразы.

Большинство клинических изолятов ЦМВ, устойчивых к ганцикловиру, имеют мутации в гене, ответственном за синтез фосфотрансферазы. А поскольку именно этот фермент отвечает за начальный этап фосфорилирования нуклеозидов до монофосфатов, то изменение его структуры, обусловленное мутациями, вполне естественно, приводит к нарушению фосфорилирования ганцикловира.

Впрочем, иногда резистентность к ганцикловиру обеспечивает и мутация в гене, кодирующем вирусную ДНК-полимеразу.

В последние годы обнаружены штаммы ЦМВ, имеющие двойную устойчивость к ганцикловиру и фоскарнету (который также используется в лечении ЦМВ-инфекций). Любопытно, что двойная резистентность была связана с наличием мутаций, функции которых разделялись: мутация гена, кодирующего ДНК-полимеразу, сообщала штамму устойчивость к фоскарнету, а мутации в гене, ответственном за синтез фосфотрансферазы, обеспечивала резистентность к ганцикловиру.

3.6 Профилактика

Специфические методы профилактики отсутствуют. Необходимо оберегать лиц с ослабленным иммунитетом от контактов с инфицированными лицами, детьми с врожденной цитомегалией, которые могут до 5 лет выделять вирус в окружающую среду. Три группы риска для которых опасен ЦМВ:

1. Люди с иммунодефицитами, развившимися вследствие лучевой или химиотерапии при онкологических заболеваниях, при приеме в значительных дозах кортикостероидов, иммуносупрессивной терапии при пересадке органов, ВИЧ - инфекции;

2. Плод, если он заразился ЦМВ в утробе матери;

3. Лица, работающие с детьми: воспитатели, учителя, няни, нянечки и т. п.

Заключение

До настоящего времени не разработано ни одной вакцины, поз-воляющей предотвратить развитие ЦМВ-инфекции. Профилактическое на-значение противо-ЦМВ-иммуноноглобулина также оказалось не эффективно.

Столетняя война с ЦМВ продолжается, когда она закончится, неизвестно. На войне как на войне. Противники накопили опыт: ученые создают более новое, более эффективное оружие, а вирус учится приспосабливаться и отражать губительные удары…

Список литературы

1. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология , иммунология: М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002, -736с.

2. Киселев О.И., Виноградская Г. Р., Стукова М.А., Руденко В.И. Герпесвирусные инфекции: лекарственные препараты и ПЦР-мониторинг терапии //

3. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов / под ред. А.А. Воробьева. -2е изд., испр. и доп.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008, -704с.

4. Маянский А.Н. Микробиология для врачей.-- Нижний Новгород, 1999.-- С. 392

5. Поздеев О.К Медицинская микробиология: учебное пособие / под ред. акад. РАМН В. И. Покровского. 4-е изд. испр.- М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2006 - 768С

Размещено на http://www.allbest.ru/