Все о рассеяном склерозе

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рассеянный склероз -- хроническое, прогрессирующее заболевание ЦНС, проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой и имеющее в типичных случаях на ранних стадиях ремиттирующее течение. Рассеянный склероз относится к группе демиелинизирующих заболеваний, основным патологическим проявлением которых служит разрушение миелина. Миелин -- это белково-липидная мембрана клетки -- в ЦНС -- олигодендроцита, в ПНС -- леммоцита (шванновской клетки), многократно обернутая вокруг аксона нейрона. Она служит для увеличения скорости проведения, изоляции проводимого импульса, для питания аксона. Демиелинизация -- один из универсальных механизмов реакции нервной системы на патологическое воздействие. Разрушение миелина может наблюдаться при наследственных болезнях с генетически обусловленным дефектом синтеза миелина или при миелинопатиях. При рассеянном склерозе, как и при других миелинопатических заболеваниях, происходит разрушение нормально синтезированного миелина. История изучения рассеянного склероза начинается совторой половины XIX в., когда французский патологоанатом Ж. Крювелье в 1835 г. описал "пятнистый" или "островковый" склероз (sclerosis en plaque). Приоритет описания клинической картины рассеянного склероза принадлежит Ж. Шарко (1868), который характеризовал заболевание как сочетание спастической параплегии, интенционного тремора, нарушения речи, зрительных расстройств и нистагма.

Эпидемиология. В настоящее время в мире насчитывается около 3 млн больных рассеянным склерозом. Принято выделять три зоны, различающихся по показателю распространенности. Зона высокого риска -- распространенность более 50 случаев на 100 000 населения включает северную Европу, северные районы США, юг Канады, юг Австралии, Россию и Новую Зеландию. В зону среднего риска (10--50 случаев) входят южная Европа, юг США, северная Африка и остальная территория Австралии. Зона низкого риска -- менее 10 случаев на 100 000 населения -- большинство регионов Центральной и Южной Америки, Азии, Африки, Карибского бассейна и Океании.

Деление по этим зонам условно и не исключает значительного различия в показателях внутри каждой зоны или возможность перехода какой-либо территории из одной зоны в другую. Тенденция к повышению частоты встречаемости рассеянного склероза в странах южной Европы и на юге США является одной из основных особенностей эпидемиологии этого заболевания. Вторая тенденция связана с увеличением частоты его на многих территориях. Это вызвано улучшением качества диагностики после внедрения лабораторных методов подтверждения диагноза рассеянного склероза (прежде всего МРТ), принятием унифицированных диагностических шкал и стандартизированных методов проведения эпидемиологических исследований, увеличением возможностей симптоматической терапии, что привело к учащению случаев с длительным течением заболевания, и, наконец, с истинным нарастанием заболеваемости. В России наиболее высокие показатели регистрируются в северных, северно-западных и западных районах, где частота заболевания варьирует от 30 до 70 случаев на 100 000 населения.

Этиология. Один из основных вопросов описательной эпидемиологии рассеянного склероза связан с тем, что более существенно влияет на риск развития его -- место проживания (т. е. внешний фактор) или принадлежность к определенной этнической группе (генетическая предрасположенность) Значительный вклад в изучение этиологии внесли исследования в популяциях, изменивших зону проживания. Миграционные исследования подтвердили, что для развития рассеянного склероза необходима комбинация как внешних, так и наследственных факторов. В нескольких исследованиях было показано, что возраст переезда может влиять на риск развития заболевания.

Лица, сменившие зону риска рассеянного склероза до пубертатного возраста (по некоторым данным, в возрасте до 15 лет) приобретали риск этого заболевания новой зоны проживания, тогда как те, кто переехал после пубертатного периода, т. е. возрасте после 15 лет -- сохраняли риск зоны страны рождения. Теория мультифакториальной этиологии рассеянного склероза подразумевает, что для развития патологического процесса необходимы внешние воздействия.

Особенно инфекции, которые выполняют роль триггеров у генетически предрасположенных лиц. Роль генетических факторов подтверждается тем, что некоторые популяции (североамериканские индейцы, якуты, цыгане, новозеландские маори) не болеют рассеянным склерозом несмотря на проживание в зонах высокого риска. Близнецовые исследования показали, что вероятность возникновения рассеянного склероза у второго монозиготного близнеца -- 30 %, тогда как у гетероаиготного -- лишь 4 %. Таким образом, генетический риск составляет 30 %. Остальное приходится на факторы внешней среды и другие неизвестные причины. Большое значение в формировании наследственной предрасположенности может иметь определенный набор аллелей генов главного комплекса гистосовместимости (HLA-системы), расположенного на 6-й хромосоме. Белковые продукты этих генов обусловливают своеобразие иммунных реакций каждого человека, так как структура молекул HLA играет решающую роль в запуске иммунного ответа на любой антиген.

У больных рассеянным склерозом в большинстве популяций с повышенным или средним риском развития этого заболевания чаще, чем у здоровых лиц, встречается набор аллелей генов HLA-системы DRBl*1501-DQAl*0102- DQB 1*0602. Это сочетание аллелей, часто наследуемых сцепленно, называется гаплотипом DR2, или Dw2. Сцепленно с этим гаплотипом наследуются аллели HLA класса II, среди которых наиболее сильно с рассеянным склерозом связаны A3 и А7. Среди здорового белого населения Европы и Северной Америки DR2-ramioTHn встречается в 40--60 % случаев, тогда как среди больных рассеянным склерозом из этих же национальных групп -- 60--80 %.

Несмотря на наличие ассоциации этого гаплотипа с повышенным риском рассеянного склероза в популяции в целом, в семьях риск развития повторного случая заболевания не всегда связан с наследованием гаплотипа DR2. Вероятно, другие сочетания аллелей HLA класса II также могут участвовать в формировании мультигенной предрасположенности. В формировании генетической предрасположенности к рассеянному склерозу возможно вовлечены гены некоторых цитокинов (например, факора некроза опухолей), гены иммуноглобулинов и других белков, участвующих в иммунных реакциях, кодирующие белковую структуру основных антигенов миелина. При недавних исследованиях всего генома больных рассеянным склерозом в разных этнических группах обнаружено, что риск заболевания связан с различными участками на хромосомах 1, 2, 3, 5, 6, 7, 11, 14, 17, 18, 19 и Х-хромосомах. Таким образом, роль генетических факторов в этиологии рассеянного склероза можно представить следующим образом: * рассеянный склероз является мультигенным заболеванием с вовлечением локусов, имеющих разное значение в разных этнических группах; * проявление генетической предрасположенности зависит от внешних факторов; * у европейских народов рассеянный склероз наиболее сильно ассоциируется с гаплотипом DR2 по HLA-системе класса II; * этот гаплотип может включать "ген рассеянного склероза", а может быть сцеплен с другими генами, определяющими предрасположенность к нему; * среди других локусов наиболее вероятно участие генов других белков. Пока нет убедительных данных в пользу того, что причиной рассеянного склероза является тот или иной внешний агент.

Существуют следующие аргументы в пользу влияния внешних воздействий: наличие разного риска развития заболевания у лиц одинаковой национальности, но проживающих в разных местностях; изменение риска рассеянного склероза при смене зоны проживания; "микроэпидемии" рассеянного склероза и пространственно-временые кластеры -- небольшие районы с резким повышением заболеваемости; монозиготные близнецы чаще дискордантны по рассеянному склерозу. Риск развития и/или обострения этого заболевания ассоциируется с частотой перенесенных инфекций, наличием контактов с животными и токсичными веществами на работе или в быту, особенностями питания и с другими внешними факторами, значение каждого из которых пока до конца не ясно. Наибольшее внимание привлекает возможность инфекционного начала рассеянного склероза. Практически все известные микроорганизмы в разное время предлагались в качестве причины -- простейшие, спирохеты, риккетсии, бактерии, вирусы и прионы.

Контакт с инфекционным агентом может происходить в детском возрасте и после длительного латентного периода клинически проявляться в более зрелом возрасте. В качестве вероятных кандидатов на роль "возбудителя" рассеянного склероза рассматривались вирусы, особенно вирусы кори и других детских инфекций, ретро- вирусы, так называемые условно-патогенные вирусы, такие как вирус Эп- стайна--Барра, герпеса, а также вирусы, вызывающие заболевания у животных. У больных рассеянным склерозом отмечен в среднем более поздний возраст развития по крайней мере одной из детских инфекций, чаще кори или краснухи. Однако ни в одном случае пока не выявлена разница между содержанием вирусов в активных очагах демиелинизации и пато- морфологически неизменённой ткани мозга. Предполагается, что вирус может длительно персистировать в ткани мозга в виде дефектных форм либо интегрируясь в геном клетки-хозяина. Персистенция вируса или другого инфекционного агента может быть основана на генетически детерминированной неполноценности иммунной системы организма больного. Не вызывает сомнения, что инфекционные заболевания могут провоцировать развитие обострений рассеянного склероза, выступая в роли триггеров. Особого внимания заслуживают предположения об участии вирусов в этиологии рассеянного склероза по механизмам "молекулярной мимикрии" и перекрестного реагирования. Патогенное действие инфекционного агента при рассеянном склерозе может реализоваться как через прямое воздействие на миелинсинтезирующие клетки, так и опосредованно, активируя различные иммунологические механизмы хронического воспаления и раз- рушения миелина. Таким образом, в настоящее время наиболее распространена гипотеза мультифакториальной этиологии рассеянного склероза. Допускается, что комбинация внешних факторов действует на генетически предрасположенных лиц, вызывая хроническое воспаление, аутоиммунные реакции и демиелинизацию.

Патоморфология и патогенез. Наличие в ткани головного и спинного мозга очагов демиелинизации, или бляшек, является определяющей чертой рассеянного склероза. У одного больного возможно выделить несколько видов бляшек: острые (активные очаги демиелинизации), старые (хронические, не активные очаги) и хронические очаги с признаками актива- ции патологического процесса по периферии бляшки. В острых очагах преобладают воспалительные изменения с отеком ткани и периваскулярной инфильтрацией лимфоцитами и активным разрушением миелина. Хроническая бляшка характеризуется в первую очередь увеличением количества астроцитов, выраженным повреждением миелина, иногда со вторичной дегенерацией аксонов, а также уменьшением содержания миелинобразуюших клеток -- олигодендроцитов.

Поражению аксонов уделяется все больше внимания, так как недавно было показано, что признаки аксоальной дегенерации могут иметь место даже в некоторых острых бляшках, т. е. на ранних стадиях воспалительного процесса. Небольшие бляшки могут сливаться, образуя более крупные. Располагаются очаги в белом веществе головного и спинного мозга, а именно в перивентрикулярном пространстве полушарий большого мозга, мозговом стволе, спинном мозге и мозжечке, возможно образование бляшек в зрительном перекресте и в зри- тельных нервах (II). Большое значение в развитии этих изменений имеют аутоиммунные механизмы. Хотя до сих пор не определено, первичны или вторичны аутоиммунные реакции при рассеянном склерозе, ясно, что они непосредственно участвуют в разрушении миелина. Раскрытию роли воздействия аутоиммунных реакций на антигены миелина значительно способствовало наличие модели демиелинизации у животных -- ЭАЭ. Среди антигенов миелина наиболее иммуногенным у человека и энцефалитогенным при ЭАЭ является ОБМ, на который направлены многие аутоиммунные реакции при рассеянном склерозе и ЭАЭ. Помимо этого, в запуске аутоиммунных реакций участвуют и другие компоненты миелина, обладающие антигенными свойствами, такие как протеолипидный белок, миелинассоциированный гликопротеин, миелинолигодендроцитарный гликопротеин. На поздних стадиях заболевания выявляются клеточные и гуморальные реакции и на антигены нейронов, глиоцитов.

В патогенезе хронического воспалительного и аутоиммунного процесса в ЦНС основное значение имеют клеточные реакции на собственные антигены, связанные с повышенной продукцией активационных цитокинов -- универсальных посредников межклеточного взаимодействия в иммунной системе. Нарушение баланса в системе цитокинов вызывает неконтролируемую активацию "запрещенных" клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам миелина, что приводит к срыву толерантности и аутиммунным реакциям.

Основными "виновниками" хронического патологического процесса в мозге при рассеянном склерозе считаются следующие цитокины: у-интерферон, ФНОа, лимфотоксин, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15. Повышенная продукция этих цитокинов моноцитами и определен- ной субпопуляцией Т-клеток -- Thl-хелперами, при рассеянном склерозе сочетается со снижением синтеза противовоспалительных цитокинов, снижающих активность клеточных иммунных реакций. Эти цитокины вырабатываются Th-2-клетками и включают ИЛ-4, ИЛ-10, а- и р-интерфероны, ТРФр. Одним из проявлений дисбаланса в иммунорегуляции может быть характерное для рассеянного склероза появление в ЦСЖ больных повышенного уровня иммуноглобулинов класса G (IgG). Антитела также могут принимать участие в патогенезе демиелинизации. На модели ЭАЭ показа- но патогенное влияние антител к миелинолигодендроцитарному гликопротеину.

Решающее значение в запуске воспалительных и аутоиммунных реакций имеет повышение уровней экспрессии молекул адгезии и антиген представляющих молекул (HLA-молекул) на эндотелии сосудов мозга и глиоцитах. На ранних стадиях образования бляшек под влиянием различных хемокинов небольшое количество лимфоцитов периферической крови проникает в ткань мозга. Проходя через ГЭБ и контактируя с глиоцитами, они активируются и начинают продуцировать воспалительные цитокины, привлекающие в ткань мозга все больше и больше лимфоцитов крови. Не- специфические и специфические реакции взаимно дополняют друг друга, что вызывает лавинообразную воспалительную реакцию и разрушение миелина. Продукты распада миелина также способны поддерживать патологический процесс, сенсибилизируя к различным антигенам все новые и новые клетки. Все это приводит к включению различных клеточных и гуморальных супрессорных механизмов подавления аутоиммунных реакций.

Временное установление контроля над патологическими процессами может быть сорвано под влиянием различных внешних воздействий или изменений гомеостаза, что вызывает реактивацию болезни. Следует подчеркнуть, что клиническая активность болезни не всегда соответствует ее истинной активности, так как многие очаги остаются субклиническими. При обострении ремиттирующего рассеянного склероза основными причинами нарушения проведения нервного импульса являются воспалительные изменения, прежде всего локальный отек и изменение баланса электролитов. Разрушенный миелин может на ранних этапах частично восстанавливаться. Но по мере повреждения олигодендроцитов процесс ремиелинизации затухает.

Дисбаланс в иммунорегуляции проявляется вначале преходящи- ми, а затем необратимыми изменениями функциональной активности и субпопуляционного состава иммуноцитов. Иммунодефицит, развивающийся вначале как компенсаторный, в дальнейшем сам приобретает патогенное влияние. По мере развития рассеянного склероза все большее значение имеют необратимые изменения аксонов, исчезновение олигодендроцитов, астроглиальные рубцы. Особую роль в прогрессировании заболевания могут иметь нарушения гормонального статуса.

Особенности иммунопатологических и клинических проявлений рассеянного склероза зависят как от комплекса внешних триггерных факторов, так и генетических особенностей каждого больного. Огромное значение в запуске и реактивации патологического процесса в ЦНС вероятнее всего имеет и состояние ГЭБ, нарушение проницаемости которого предшествует развитию демиелинизации. Особую роль в хронизации патологического процесса при рассеянном склерозе может играть генетически обусловленная или приобретенная недостаточность супрессорных систем и других механизмов поддержания толерантности. Длительные динамические клинико-иммунологические наблюдения за больными рассеянным склерозом показали, что эти изменения в иммунорегуляции носят стадийный характер.

Стадия течения рассеянного склероза характеризуется определенными системными особенностями иммунорегуляции, отражающими активность патологического процесса в ЦНС. Эти особенности иммунорегуляции на каждой из стадий и отражаются на значении иммунологических показателей периферической крови и ЦСЖ, используемых в клинической иммунологии.

Демиелинизация нервных волокон приводит к снижению скорости проведения нервного импульса. С этой особенностью, а также с большой чувствительностью демиелинизированных волокон к любым изменениям гомеостаза связывают разнообразие неврологической симптоматики, ее изменчивость и неустойчивость.

Клиника. У большинства больных рассеянный склероз начинается в возрасте от 15 до 59 лет. Однако все чаще сообщают о случаях клинического начала у детей и в возрасте старше 60 лет. Среди больных наблюдается преобладание женщин. В связи с тем что основной мишенью патогенных факторов является миелин ЦНС, симптоматика рассеянного склероза обусловлена прежде всего поражением проводящих путей головного и спинного мозга.

Клинические проявления можно распределить на семь основных групп. Наиболее часто отмечаются симптомы поражения пирамидного тракта. В зависимости от локализации очага могут наблюдаться парапарезы, реже монопарезы и гемипарезы. Верхние конечности, как правило, страдают ре- же или вовлекаются в процесс на более поздних этапах. Парезы всегда сопровождаются патологическими пирамидными знаками, повышением глубоких рефлексов и снижением поверхностных брюшных рефлексов. Последний симптом является ранним проявлением заинтересованности пирамидного пути при рассеянном склерозе, но, безусловно, не является специфичным для него признаком.

Центральные параличи при рассеянном склерозе сопровождаются различными изменениями тонуса -- чаще спастикой, реже гипотонией или дистонией. Своеобразным клиническим про- явлением многоочагового демиелинизирующего процесса является сочетание признаков центрального паралича с гиперрефлексией и клонусами, патологическими знаками и одновременно выраженной гипотонией из-за поражения задних канатиков спинного мозга и/или проводников мозжечка (вариант синдрома клинической диссоциации). Значительное место в клинической картине имеют симптомы поражения проводников мозжечка.

Выявляются статическая и динамическая атаксия, дисметрия, гиперметрия, асинергия, интенционное дрожание и мимопопадание при пальценосовой и пяточно-коленной пробах, скандированная речь и макрография. При одновременном поражении пирамидных путей и нарушении глубокой чувствительности только интенционное дрожание и асинергия, особенно односторонние, могут быть уверенно рас- ценены как признаки поражения мозжечка. В тяжелых случаях дрожание рук, головы и туловища может выявляться и в покое, приобретая характер тяжелого гиперкинеза (титубация). Эти формы обозначаются как гиперкинетические варианты рассеянного склероза. Мозжечковая гипотония может проявляться гиперразгибанием в суставах и эквиноварусной установкой стоп в покое. В то же время эти симптомы не являются специфичны- ми для развития очагов в белом веществе мозжечка, но могут наблюдаться и при другой локализации поражения, например в задних канатиках спинного мозга.

Симптомы поражения черепных нервов отмечают более чем у половины больных. Наиболее часто наблюдается поражение глазодвигательного (III), тройничного (V), отводящего (VI) и лицевого (VII) нервов, реже -- бульбарной группы нервов. У некоторых больных могут выявляться односторонние , нарушения чувствительности в лице, на языке. Наиболее частым симптомом поражения мозгового ствола являются глазодвигательные нарушения; исключительно характерным для рассеянного склероза является синдром межъядерной офтальмоплегии, связанный с очагами демиелинизации в волокнах медиального продольного пучка. Часто встречается горизонтальный нистагм. Вертикальный нистагм может выявляться при нетяжелом общем состоянии, указывая на поражение верхних отделов мозгового ствола.

Среди различных проявлений нарушения зрения наиболее частым является снижение остроты зрения и изменение полей зрения из-за ретробульбарных невритов. Диагноз "ретробульбарный", или "оптический", неврит устанавливают при наличии острого или подострого снижения остроты зрения, чаще одного глаза, сопровождающегося болезненностью при движении глазных яблок, при длительности не менее 24 ч и обычно с полным или частичным восстановлением зрения. Характерно развитие повторных ретробульбарных невритов. Почти постоянно имеется побледнение височных половин дисков зрительных нервов. Этот симптом указывает на поражение папилломакулярного пучка. Однако деколорация височных половин дисков не должна считаться специфичной только для рассеянного склероза. Изменения на глазном дне без клиники оптического неврита указывают на наличие субклинического повреждения зрительного нерва (II). Изменение остроты зрения -- один из наиболее нестойких симптомов рассеянного склероза, и у большинства больных изменения на глазном дне и изменения показателей ЗВП не соответствуют тяжести клинических проявлений.

Характерны изменения глубокой и поверхностной чувствительности. Обычно на ранних стадиях отмечаются асимметрия вибрационной чувствительности и расстройства болевой чувствительности без четкой локализации, часто носящие характер дизестезий. На более поздних стадиях раз- вития выявляются нарушения чувствительности по проводниковому типу. Почти у половины больных при длительности заболевания более 5 лет мо- гут быть отмечены значительные нарушения мышечно-суставного чувства, приводящие к афферентным парезам и атаксии.

Часто возникает нарушение функций тазовых органов. Эти проявления демиелинизирующего заболевания могут быть более важной причиной нетрудоспособности, чем парезы и нарушения координации, негативно влияя на психическое со- стояние больных. Рано появляются императивные позывы, учащение, задержка мочеиспускания, на более поздних стадиях -- недержание мочи. Причиной нарушения мочеиспускания при рассеянном склерозе является диссинергия мышцы, выталкивающей мочу, и сфинктеров. Большое значение у больных с задержкой или неполным опорожнением пузыря имеет регулярное исследование мочи на микрофлору, лейкоцитурию, определение остаточного азота и уровня креатинина в крови, при необходимости показана урография. Инфекционные осложнения могут вызывать дополнительные нарушения мочеиспускания, маскирующие фоновый симптомокомплекс.

Особую группу симптомов представляют нарушения половой функции, особенно импотенция. У женщин наблюдается нарушение менструального цикла и люмбрикации. На возможность психических нарушений при рассеянном склерозе обращал внимание еще Шарко, отмечая, что больные на некоторых стадиях заболевания могут иметь отчетливые нарушения памяти, а интеллектуальные функции и эмоции страдают незначительно. В последнее время в связи с улучшением диагностики и лечения, увеличением процента нетяжелых больных этим нарушениям уделяется все большее внимание, так как они существенно влияют на работоспособность больных и эффективность лечения.

Психические изменения при рассеянном склерозе включают как снижение интеллекта, так и нарушения поведения. Особого внимания заслуживает депрессия (умеренная или тяжелая), сопровождающаяся чувством беспокойства, чаще в сочетании с негативным отношением к окружению, снижением интереса и мотиваций. Депрессия при рассеянном склерозе развивается в достоверно большем числе случаев, чем у больных с другими хроническими неврологическими заболеваниями, и не коррелирует со степенью инвалидизации, что указывает на возможность органической причины этого симптома.

Быстрое формирование депрессивного синдрома может свидетельствовать о массивности очагового поражения головного мозга. Часто отмечается и эйфория, которая, как правило, сочетается со снижением интеллекта. Познавательные нарушения выявляются уже на ранней стадии болезни, когда распространенность морфологических изменений невелика. Это ставит вопрос, связаны ли они с демиелинизацией? Когнитивные нарушения нарастают в период обострения болезни и коррелируют с ними, а не со степенью инвалидизации.

Возможно, это является следствием высвобождения во время атаки болезни активного кислорода, протеаз и цитокинов, действующих на возбудимость нейронов. При использовании психометрических и нейропсихологических тестов отличие от контрольных показателей обнаруживают у 50--80 % больных. Характерен синдром постоянной усталости, не связанный прямо с депрессией и мышечной слабостью. Он проявляется необходимостью в час- том отдыхе, затруднении при выполнении повторных действий, снижением мотиваций, сонливостью.

Усталость в большей степени касается физической деятельности, но умственная активность, способность к концентрации также снижаются. Частой жалобой больных рассеянным склерозом является боль, хотя ее происхождение трудно прямо связать с морфологией основного патологического процесса. В редких случаях острая боль может быть связана с образованием массивного очага демиелинизации в области таламуса, воз- можно развитие "табетических" болевых ощущений при поражении про- водников глубокой чувствительности. Симптом Лермитта выражается в возникновении ощущения "электрического тока" при наклоне головы вперед вдоль позвоночника, в руках и ногах.

Предполагаемая причина -- очаг демиелинизации в задних канатиках на шейном уровне. Боль может быть следствием спастичности и инфекционных осложнений (при нарушении мочеиспускания). Наконец, боль может быть и результатом артропатии, которая обязательно развивается при длительной обездвиженности, патологических позах и ограничении подвижности конечностей. Более редки симптомы поражения ПНС, острая поперечная миелопатия, пароксизмальные состояния и эпилептические припадки. Особого внимания требуют так называемые специфичные для рассеянного склероза синдромы. Большинство из них не имеет самостоятельной диагностической ценности, но при проведении дифференциального диагноза являются аргументом в пользу демиелинизирующего характера процесса.

Наиболее распространены синдром "клинического расщепления", связанный с сочетанием у одного больного симптомов поражения различных проводниковых систем ЦНС на разных уровнях; синдром "непостоянства клинических симптомов", отражающий зависимость скорости проведения нервного импульса по демиелинизированному волокну от различных показателей гомеостаза, что приводит к колебаниям выраженности каждого симптома (например, симптом "горячей ванны" -- ухудшение состояния больного при повышении температуры тела, что также связано с замедлением про- ведения импульса по демиелинизированному волокну). Первыми клиническими проявлениями могут быть симптомы поражения одной или нескольких проводниковых систем. Наиболее часто наблюдаются полисимптомное начало, ретробульбарный неврит и пирамидные симптомы. Среди других первых проявлений заболевания -- глазодвига- тельные расстройства, нарушение координации, парезы лицевого нерва (VII), психические нарушения и дисфункция тазовых органов.

В настоящее время выделяют четыре основных варианта течения рассеянного склероза. Ремиттируюшее течение. Оно характеризуется полным или неполным восстановлением функций в периоды между обострениями и отсутствием нарастания симптомов в периоды ремиссий. Этот вариант наиболее част, в начале болезни 75--85 % больных имеют такое течение. Первично-прогредиентное течение. Отмечается у 10 % больных и характеризуется прогрессированием заболевания с самого начала с временной стабилизацией или временным незначительным улучшением. Среди больных с этим типом течения преобладают мужчины и больные более старшего возраста. Обсуждается вопрос, не является ли это другой болезнью, так как, кроме отличий по течению, полу и возрасту, есть и другие особенности -- меньшие повреждения при МРТ, больше спинальных и меньше церебральных симптомов, плохой ответ на традиционную терапию. Однако при патоморфологическом анализе не выявляют определенных отличий от других форм.

Вторично-прогредиентное течение. Первоначально ремиттирующее течение сменяется прогрессированием с развитием обострений или без них и минимальными ремиссиями. Такое течение болезнь приобретает у большинства больных с первоначально ремиттирующим течением. * Прогрессирующее течение с обострениями. Характеризуется прогрессированием с начала болезни, на фоне которого в дальнейшем возникают обострения. Такой тип течения встречается в 6 % случаев. Помимо этих основных типов, выделяют доброкачественный рассеянный склероз, когда пациент остается функционально активным через 15 лет болезни (15--20 %) и злокачественный вариант с быстрым прогрессированием, приводящий через короткое время к значительной инвалидизации и смерти (5--10 %).

Следует отметить, что в 20 % случаев определить тип течения болезни трудно. Среди редких типов клинического течения рассеянного склероза следует отметить упоминавшиеся гиперкинетические варианты, когда в клинике преобладают симптомы поражения мозжечка, и спинальные формы, когда клинически имеются только симптомы поражения спинного мозга. Оптикомиелит Девика характеризуется злокачественным неуклонно прогрессирующим течением и симптомами поражения спинного мозга (особенно нижнешейных и верхнегрудных отделов) и зрительных нервов (II). Патоморфологическая картина, диссеминация очагов, возможность периодов относительной стабилизации заболевания позволяют относить болезнь Девика к особым формам рассеянного склероза, обусловленным особенностями демиелинизирующего процесса в некоторых этнических группах. Концентрический склероз Бало является редким демиелинизирующим заболеванием (к 1994 г. было описано не более 100 случаев) лиц молодого возраста, при котором патологический процесс имеет, как правило, неуклонно прогрессирующее течение с образованием больших очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга. Очаги локализуются преимущественно в лобных долях, иногда с вовлечением серого вещества.

Прогноз при болезни Бало крайне неблагоприятен. Очаги состоят из чередующихся областей полной и частичной демиелинизации, которые расположены концентрически или хаотично; это придает очагам характерный вид на томограммах. Считается, что болезнь Бало является одной из редких форм рассеянного склероза, при которой миелинобразующие олигодендроциты страдают в большей степени, чем в типичных случаях рассеянного склероза, и может быть также связан с генетическими особенностями: в частности, он был описан у жителей Японии и Филиппин, где риск развития классической формы рассеянного склероза невысок.

Диагноз и лабораторные методы исследования. Диагностика основана прежде всего на клинических данных и данных анамнеза, указывающих на симптомы поражения ЦНС, "рассеянные" во времени и локализации. Пока нет специфического для рассеянного склероза теста, за исключением своеобразного клинического течения заболевания и типичных патоморфологических изменений. Предложено несколько диагностических шкал, имеющих градацию по категориям в зависимости от вероятности установления и подтверждения диагноза рассеянного склероза. Во всех шкалах достоверный рассеянный склероз может быть установлен при полном выполнении требования "диссеминации в месте и времени" -- не менее двух очагов, появление которых разделено во времени периодом не менее 1 мес. Наиболее распространена диагностическая шкала, составленная группой авторов в 1983 г, (критерии Позера).

Согласно этой шкале, достоверный рассеянный склероз диагностируется при наличии двух обострений и клинических данных о двух раздельных очагах (вариант А) или двух обострениях, клиническом выявлении одного очага и выявлении другого очага с помощью методов нейровизуализации или ВП (вариант В). Авторы этой шкалы отмечают, что два обострения должны поражать разные области ЦНС, длиться не менее 24 ч, и их появление должно быть разделено интервалом не менее чем в месяц. Симптомы не обязательно должны наблюдаться при каждом обследовании, достаточно их регистрации при предшествующих осмотрах квалифцированными неврологами, даже если в последующем эти симптомы регрессировали. Кроме достоверного, шкала Позера определяет критерии вероятного (два обострения и клинические признаки двух отдельных очагов) и возможного (два обострения) рассеянного склероза.

Внедрение нейровизуализационных, иммунологических и нейрофизиологических методов позволяет подтвердить клинический диагноз рассеянного склероза. Наиболее информативным для диагностики многоочагового процесса в мозге, т. е. "диссеминации в месте", является МРТ. Высокая информативность и чувствительность МРТ для выявления очагов демиелинизации при рассеянном склерозе была показана во многих исследованиях, однако эти изменения не являются специфичными для рассеянного склероза и могут наблюдаться при других заболеваниях нервной системы.

Очаги демиелинизации выявляются как участки с пониженной интенсивностью сигнала на Т1-взвешенных изображениях или как участки повышенной плотности на Т2-взвешенных изображениях. Очаги воспаления и демиелинизации могут быть различных размеров, чаще овальной формы, иногда сливаться, образовывать "зоны" изменения сигнала без четких границ, что может быть выявлено при активном течении заболевания. Для диагностического использования данных МРТ о наличии множественных очагов в ткани мозга наиболее часто используют критерии Фазекас: для рассеянного склероза типично наличие не менее трех областей с повышенной интенсивностью сигнала (на Т2-взвешенных изображениях), две из них должны быть в перивентрикулярном пространстве и по крайней мере один инфратенториально, причем размеры очага должны быть более 5 мм в диаметре. Для активного течения демиелинизирующего заболевания характерно накопление парамагнитного контраста в "активных" очагах демиелинизации, что указывает на повышение проницаемости ГЭБ в этих областях мозга: на Т1-взвешенных изображениях парамагнитный контраст усиливает сигнал от зоны воспаления и отека.

С помощью МР-спектрографии можно анализировать химические изменения в мозге. Мониторирование уровня N-ацетиласпарта- та (нейроспецифического компонента), холина (продукта распада миелина) и лактата позволяет оценивать эволюцию развития очагов рассеянного склероза. Низкий уровень N-ацетиласпартата указывает на повреждение аксонов. Следует отметить, что при достоверном рассеянном склерозе данные МРТ мало коррелируют с клиникой: распространенность очагов не отражает степень инвалидизации, а частота появления новых очагов при ней- ровизуализации не совпадает с частотой обострений. Новые очаги в мозге возникают значительно чаще, чем клинические обострения.

Характерным для рассеянного склероза является повышение содержания иммуноглобулинов класса G (IgG) и выявление олигоклональных антител групп IgG в ЦСЖ методом изоэлектрического фокусирования. Этот критерий включен в диагностическую шкалу Позера для установления лабораторно-подтвержденного диагноза рассеянного склероза. В то же время выявление олигоклональных групп IgG в ЦСЖ отмечается у больных мигренью, различными воспалительными заболеваниями мозга, неврологическими проявлениями СПИДА и при других заболеваниях. У 80--90 % больных рассеянным склерозом в ЦСЖ также имеется повышение содержания легких цепей Ig (чаще Х-типа). Происхождение олигоклональных IgG и легких цепей Ig, их функциональная значимость при рассеянном склерозе пока не ясны.

Изменения характеристик ВП не являются специфичным для рассеянного склероза тестом, а отражают замедление проведения импульса по определенным системам, и, следовательно, могут использоваться только как метод объективизации наличия субклинических очагов у больных с вероятным и возможным рассеянным склерозом, подтверждая диссеминацию очагов. Часто при рассеянном склерозе отмечается небольшой лимфоцитарный плеоцитоз в ЦСЖ. Среди других иммунологических методов определенное значение может иметь выявление клонов Т-клеток, сенсибилизированных к антигенам миелина (особенно к основному белку миелина), активированных Т-клеток, повышение содержания растворимых молекул адгезии, рецепторов к цитокинам и самих цитокинов, неоптерина, продуктов распада миелина и других маркеров воспалительного и аутоиммунного процесса.

Так, повышение продукции воспалительных цитокинов ФНО-сс и ср-интерферона культурами клеток характерно для острейшей стадии течения заболевания. Несмотря на то что перечисленные изменения не являются специфичными для рассеянного склероза, комплексное использование иммунологических и биохимических методов позволяет оценить характер течения заболевания, остроту и стадию процесса, а также эффективность проводимого лечения.

Лечение. Этиотропных средств лечения рассеянного склероза нет. Основными задачами лечения являются прекращение обострений, нивелирование симптомов болезни и стабилизация картины МРТ. Весь комплекс современных лечебных воздействий при рассеянном склерозе можно разделить на две основные группы -- средства патогенетической терапии и симптоматическая терапия. Патогенетическая терапия направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы и токсичными веществами. Большинство препаратов этой группы влияет на иммунорегуляцию, состояние ГЭБ. Симптоматическая терапия направлена на стимуляцию работы поврежденной нервной системы на более высоком уровне для компенсации имеющихся нарушений. При обострении заболевания препаратами выбора остаются кортикостероиды и АКТГ.

В то же время на ранних стадиях ремиттирующего рассеянного склероза обострение заболевания может регрессировать самостоятельно. Наиболее эффективными в настоящее время считаются ударные дозы (пульс-терапия) кортикостероидов, когда эффект достигается при внутривенном введении больших доз препаратов за короткий отрезок времени именно в острую стадию патологического процесса. Такая схема введения имеет более высокую эффективность и существенно меньше побочных эффектов, чем практиковавшиеся ранее длительные курсы преднизолона внутрь. Наибольшее распространение получила следующая схема: 1 -- 5-й день -- внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона, 6--8-й день -- 80 мг преднизолона внутрь, 9--11-й день -- 60 мг преднизолона внутрь, 12--14-й день -- 40 мг, 15--17-й день -- 20 мг, 18--20-й день --10 мг преднизолона внутрь. Метилпреднизолон уменьшает выраженность воспали- тельной реакции, отек и восстанавливает проведение нервного импульса по сохранным волокнам, что и вызывает быстрый положительный клинический эффект, но не оказывает влияния на течение заболевания в после- дующем. Установлено, что только пероральный прием преднизолона приводит к большей клинической активности болезни в последующие 2--3 го- да. АКТГ также нормализует проницаемость ГЭБ, оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя активность клеточного и гуморального иммунитета. Наиболее распространенная схема введения -- по 40--100 ЕД АКТГ внутримышечно (можно разделить на 2 дозы в день) 10--14 дней в зависимости от тяжести обострения. Возможен более длительный курс с постепенным снижением дозы с 80--100 до 20 ЕД АКТГ в течение 2--3 нед. Улучшение наступает, как правило, в течение первых дней после на- чала лечения, но, как и метилпреднизолон, АКТГ не оказывает влияния на последующее течение заболевания, длительность ремиссий и скорость про- грессирования инвалидности. Применяются синтетические аналоги АКТГ, например синактендепо, обладающий пролонгированным действием (по 1 мл в течение 7--10 дней внутримышечно).

При обострении рассеянного склероза возможно проведение плазмафереза. Этот способ терапии пока- зал свою эффективность при миастении, синдроме Гийена-- Барре и других заболеваниях с аутоиммунным компонентом. При рассеянном склерозе иммуномодулирующее действие плазмафереза может быть связано с вы- ведением антител, продуктов распада миелина, антигенов, провоспалительных цитокинов и других иммунологически активных веществ, а также циркулирующих иммунных комплексов, в то же время следует учитывать, что часть компонентов плазмы может выполнять компенсаторную функцию, подавлять воспалительные и аутоиммунные реакции, их удаление не- желательно.

Наиболее опасным побочным действием плазмафереза является острая реакция на плазму. При медленно прогрессирующем течении заболевания более обосновано использование метаболических антиагрегантов, комплексного симптоматического и реабилитационного лечения. Однако в последнее время и при прогрессирующем течении рассеянного склероза рекомендуют проводить 1--2 раза в год пульс-терапию метилпреднизолоном, что как будто замедляет прогрессирование болезни. При злокачественных, неуклонно прогрессирующих вариантах течения рассеянного склероза используют иммуносупрессоры и цитостатики. Как правило, эти препараты назначают при неэффективности повторных курсов кортикостероидов. Назначают внутрвенно циклоспорин А (сандиммун) в дозе 3 мг/кг в течение 2 нед -- 3 мес, избирательно действующий на Thl-хелперы. Основные осложнения сандиммуна связаны с нефротоксичностью, и для выявления этого возможно- го побочного действия обязательным является еженедельный контроль уровня мочевины и креатинина в сыворотке. Также возможны повышение артериального давления в начале курса лечения, желудочно-кишечные расстройства, гипертрихоз, изменение массы тела, реже тромбоцитопения, спленомегалия, аменорея, активизация стафилококковой инфекции. В не- которых клиниках для лечения больных со злокачественным течением рас-сеянного склероза используют циклофосфамид, а при прогредиентных формах -- азатиоприн.

Назначать эти препараты необходимо осторожно, что связано с большим риском необратимых побочных эффектов. Новым направлением патогенетической терапии рассеянного склероза является предупреждение последующих обострений заболевания методами длительной иммунокоррекции.

Использование в-интерферонов в лечении рассеянного склероза стало одним из наиболее значимых достижений в области изучения этого заболевания в последние годы. В семейство интерферонов входят три основных вида этих естественных белков ---б в-,г - интерферон. Все эти белки имеют антивирусные и иммуномодулирующие свойства, причем а- и р- интерфероны оказывают противовоспалительное влияние, а у-интерферон является одним из основных воспалительных цитокинов, активирующих иммунную систему и стимулирующих антиген- специфичные реакции. Наиболее эффективным для лечения ремиттирующей и вторично-прогрессирующей формы рассеянного склероза оказался р-интерферон. Клинически это проявляется уменьшением количества обострений и замедлением прогрессирования заболевания при длительном наблюдении.

Противовоспалительное влияние р-интерферона было убедительно показано на модели ЭАЭ. Иммунологические эффекты р-интерферона связаны со снижением уровня продукции у-интерферона и ФНОос, а также вызванной этими цитокинами экспрессией молекул антиген-представления и адгезии, что приводит к снижению ответа Т-клеток на антигены. Широко используется натуральный р-интерферон из фибробластов и два вида рекомбинантного -- интерферона бета-1а и интерферонов бета-lb. Интерферон бета-1Ь (бетаферон) снижает частоту атак на '/3> оказывая значительное влияние на активность процесса (по данным МРТ), а также замедляет нарастание инвалидизации при вторично-прогрессирующем течении рассеянного склероза. Бетаферон вводят подкожно в дозе 8 000 000 ME через день.

Это лечение позволяет у значительной части больных сократить количество госпитализаций и необходимость назначения кортикостероидов. Основные побочные действия препарата -- гриппоподобные явления (гипертермия, боли в мышцах) у большинства больных проходят через не- сколько недель. При их возникновении следует назначить парацетамол, НПВС или низкие дозы глюкокортикостероидов. Некротические изменения кожи как побочное действие препарата в последнее время описываются крайне редко. Для нивелирования побочных явлений возможно назначение в первые 2 нед половинной дозы. В целом, эффективность бетаферона оценивается в 50--60 %.

Следует отметить, однако, что назначение его показано лишь пациентам, имеющим не более 6 баллов по шкале оценки функционального состояния (т. е. ходячим больным). Кроме того, препарат может усугублять имеющиеся спастичность и депрессию. При- мерно у '/з больных появляются нейтрализующие антитела к бетаферону, хотя в большинстве случаев титры их низкие и не доказано, что их появ- ление снижает эффективность препарата. Интерферон бета-la (авонекс, США; ребиф, Швейцария) был синтезирован позднее. Авонекс вводится в дозе 6 000 000 ME внутримышечно 1 раз в неделю. Частота атак при его применении также снижается, но в меньшей степени, чем при применении бетаферона. Преимуществом препарата является его редкое введение и отсутствие кожных реакций, недостатком -- меньшая эффективность. Ребиф вводят 3 раза в неделю подкожно по 12 000 000 ME. У некоторых больных развивается лейко-, тромбоцитопения, что требует снижения дозы.

Следует подчеркнуть, что курсы р-интерферона носят преимущественно профилактический характер, т. е. не восстанавливают нарушенные функции после предшествующих обострений заболевания. Поэтому препарат наиболее эффективен на ранних стадиях течения заболевания, нетяжелом поражении ЦНС. Препарат уменьшает частоту обострений, но полностью их не устраняет. Поэтому при обострении рассеянного склероза рекомендуется сочетать курсы р-интерферона и кортикостероидов. Широкое использование этих препаратов осложняется их высокой стоимостью. В последнее время проводятся исследования по уточнению показаний и схемы введения. Оптимальная длительность курса р-интерферона пока не ясна.

Курс лечения должен быть прекращен при наличии выраженных побочных действий или при неэффективности лечения у данного конкретного больного (при наличии трех обострений рассеянного склероза в течение года или быстром прогрессировании заболевания). Другим препаратом, уменьшающим количество обострений при ремиттирующем течении рассеянного склероза, является копаксон. Копаксон -- синтетический полимер из четырех аминокислот: L-глутамина, L-лизина, L-аланина и L-тирозина.

Механизмы действия копаксона пока точно не ясны, наиболее вероятные предположения -- конкурентное связывание с молекулами антиген-представления, стимуляция специфических и неспецифических супрессорных систем и, тем самым, подавление влияний на антигены миелина. При рандомизированных клинических испытаниях при ремиттирующем рассеянном склерозе установлено достоверное снижение обострений у больных, получающих копаксон (в дозе 20 мг в день подкожно). Копаксон не вызывает образования нейтрализующих антител, его можно назначать пациентам с депрессией и спастичностью. У этого препарата нет сколько-нибудь значимых побочных действий. Эффективность его оценивается в 30 %. В целом, в настоящее время проводятся испытания более 12 новых методов патогенетического лечения рассеянного склероза, эффективность которых нуждается в подтверждении с помощью ран- домизированных клинических испытаний.

С прогрессированием болезни все более важной для больного становится симптоматическая терапия. Около 90 % больных на определенном этапе заболевания страдают от спастичности; для многих она является наиболее инвалидизирующим фактором. При ее устранении следует помнить, что уменьшение спастичности может привести к нарастанию слабости, что в большей степени затрудняет передвижение. У большинства больных уменьшения спастики удается достичь пероральным применением медикаментов (бензодиазепины, баклофен, сирдалуд), иногда требуется внутри- мышечное или эндолюмбальное введение препаратов, и только очень малому количеству больных показано хирургическое вмешательство. Болевые ощущения различной степени выраженности испытывают 80 % больных.

В зависимости от природы боли терапия может включать анальгетики центрального действия, НПВС. Иногда требуется хирургическое лечение. У 75 % больных ведущим является утомляемость, а на определен- ной стадии болезни она имеется у всех. Неплохие результаты дает назначение мидантана в дозе 100 мг 2 раза в день. Дисфункция мочевого пузыря обычна при рассеянном склерозе, но час- то плохо распознается и недооценивается. Расстройство мочеиспускания обычно заключается в неполном опорожнении мочевого пузыря, детрузорной гиперрефлексии или их комбинации.