Дія коригуючих впливів на зміни активності антиоксидантних ферментів та вмісту продуктів пероксидного окиснення ліпідів у стінці кровоносних судин у патогенезі гіперадреналінового артеріосклерозу

Наумко Р.Ф., асп.

Сумський державний університет

Поставлення проблеми

Пошкоджувальний вплив гіперадреналінемії на тканини кровоносних судин, за сучасними уявленнями, має велике значення в патогенезі атеросклерозу та артеріосклерозу Менкеберга [1- 4].

Аналіз останніх досліджень та публікацій

Негативним наслідком гіперадреналінемії є утворення адренохрому та вільних радикалів (семихінонного та ін.) з подальшою активацією реакцій пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) у результаті активізації альтернативного хіноїдного шляху перетворення з метою утилізації надмірних кількостей адреналіну [1, 2, 5]. Існують дані про антиоксидантну активність катехоламінів у фізіологічних концентраціях [5, 6, 7]. Гіпоксичне пошкодження клітин судинної стінки є одним із провідних механізмів патогенної дії гіперадреналінемії внаслідок спазмування vasa vasorum і порушення ресинтезу АТФ у мітохондріях, пошкоджених надлишком вільних жирових кислот та іонів Са²⁺ [1, 2, 5, 8, 9]. В результаті активується анаеробний гліколіз, утворюється велика кількість недоокиснених катаболітів, що спричинює активацію процесів вільнорадикального окиснення [2, 3, 10]. Одним із механізмів патогенної дії підвищених доз катехоламінів у крові є накопичення в клітинах вільних жирових кислот, які чинять детергентну дію та вступають у реакції неферментативного окиснення [11, 12] з вільними радикалами та недоокисненими продуктами гліколізу (які у великих кількостях утворюються за умов гіпоксії і порушення енергетичного обміну клітини) з утворенням ліпопероксидів і альдегідів [2, 13]. Причиною збільшення внутрішньоклітинної концентрації вільних жирових кислот є гіперліпацидемія (як наслідок активації ліполізу в жировій тканині під дією адреналіну на б- і В-адренорецептори клітин), а також ферментація мембранних фосфоліпідів і тригліцеридів фосфоліпазами А і С (активованими збільшенням внутрішньоклітинної концентрації іонів Са²⁺) [12, 14, 15].

У патогенезі артеріосклерозу важливе місце посідає перевантаження кальцієм клітин судинної стінки, що спричинює кальцій-опосередковані патологічні зміни судин [8, 9, 14, 15]. Причиною збільшення внутрішньоклітинної концентрації іонів Са²⁺ є прямий вплив адреналіну на б- і В-адренорецептори клітин судинної стінки і також збільшення проникності пошкоджених клітинних мембран, що зумовлює зростання надходження кальцію до цитоплазми із позаклітинного простору та внутрішньоклітинних депо кальцію [2, 8, 15].Однією з причин гіперкальціємії є збільшення секреції паратирину паращитоподібними залозами під дією гіперадреналінемії [1]. За умов гіперкальціємії спостерігаються прискорення розвитку атеросклеротичних бляшок, кальцифікація тканин внутрішніх органів, активація реакцій пероксидного окиснення ліпідів, реалізація кальцієвих патогенетичних механізмів пошкодження клітин (зокрема порушення енергетичного обміну клітин та пошкодження клітинних мембран) [9, 14, 15]. Існують припущення про здатність кальцію каталізувати утворення пероксидів [7].

У реалізації кальцій-опосередкованих реакцій і вільнорадикального окиснення важливим моментом є взаємозалежність та взаємоактивація цих процесів, що створює ефект формування складних багатокомпонентних порочних кіл, які значно порушують клітинний гомеостаз, спричинюючи, зокрема, різке збільшення вмісту продуктів ПОЛ [5, 10, 14]. Це пов'язано з впливом вільних радикалів на структуру клітинних мембран і компартментів, активність фосфоліпаз, кальмодуліну, протеїнкіназ, протеїнфосфатаз, протеаз, ліпо - і циклооксигеназ, порушення синтезу АТФ та ін.; всі ці наслідки спричинюють збільшення концентрації іонів кальцію в клітині і реалізацію кальцієвих механізмів пошкодження [14, 15, 16, 17]. Механізми впливу підвищених концентрацій кальцію у клітині на активацію вільнорадикальних реакцій ще остаточно не з'ясовано [7, 18], хоча відомі деякі з них: активація фосфоліпаз з подальшим розвитком процесів ПОЛ, порушення енергетичного метаболізму [7, 9, 14, 15] та інші (див. вище). В наявних літературних джерелах немає одностайного уявлення про те, які із механізмів пошкодження клітини (кальцієві чи ліпідні) відіграють провідну роль в патогенезі гіперадреналінового артеріосклерозу.

Зазначені механізми патогенезу атеросклерозу, артеріосклерозу Менкеберга та значення гіперадреналінемії в цих процесах є складними і ще остаточно нез'ясованими, але більшість із них мають своєю складовою частиною або наслідком активацію реакцій ПОЛ і накопичення продуктів ПОЛ у тканинах судинної стінки. Протидіяти цьому покликані антиоксидантні системи клітини [5, 10, 19]. Існують дані як про активацію антиоксидантного захисту клітин за умов накопичення продуктів ПОЛ [1, 2, 11, 20], так і про різке незворотне інгібування активності антиоксидантних ферментів [10, 19].

Невирішені питання

Для точного з'ясування ролі вільнорадикальних процесів та кальцій-опосередкованих реакцій у патогенезі артеріосклерозу та інших патологічних процесів, а також для розроблення і дослідження патогенетично обґрунтованих методів їх лікування було проведено багато різних експериментів, але остаточну відповідь на ці питання ще не отримано. Для запобігання кальцієвих пошкоджень використовуються різні класи антагоністів кальцію, в тому числі блокатори кальцієвих каналів (зокрема ніфедипін) [7, 16, 18], але питання про механізми антиоксидантної дії цього препарату залишається нез'ясованим [7, 18]. Існують дані про зменшення патогенної дії гіперадреналінемії при застосуванні речовин, що зв'язують іони кальцію (зокрема комплексоутворювачів з групи дифосфонових кислот) [1, 2]. Для пригнічення вільнорадикальних реакцій за умов артеріосклерозу застосовуються антиоксиданти (зокрема б-токоферол). Вітамін Е (б-токоферолу) здатний інактивувати вільні радикали жирових кислот, пригнічувати вільнорадикальне переокиснення поліненасичених ліпідів, захищати клітинні структури від дії синглетного кисню, запобігати впливу на мембрани вільних жирових кислот і фосфоліпази А₂, перешкоджати окисненню селеновмісних структур клітин [16, 17, 21, 22]. Для з'ясування ролі ліпідних і кальцієвих механізмів та співвідношення їх внесків у гіперадреналінові пошкодження тканин кровоносних судин в патогенезі артеріосклерозу було б доцільно порівняти ступінь коригуючих ефектів антиоксидантів і антагоністів кальцію, які здатні відповідно пригнічувати зазначені механізми. В доступних літературних джерелах чіткої відповіді щодо цього знайдено не було.

Мета роботи

З урахуванням вищесказаного, метою даної роботи було дослідження співвідношення ролі ліпідних та кальцієвих механізмів пошкодження клітин в активації вільнорадикальних процесів у тканинах судинної стінки в патогенезі артеріосклерозу шляхом визначення наявності впливу антиоксидантів (вітаміну Е) і антагоністів кальцію (блокатора кальцієвих каналів (ніфедипіну) та комплексоутворювача (натрієвої солі етан-1-гідрокси-1,1-дифосфонової кислоти)) на процеси ПОЛ та захисно-компенсаторну активацію антиоксидантного захисту у тканинах кровоносних судин під час розвитку експериментального гіперадреналінового артеріосклерозу, а також порівняльна оцінка ступеня цього впливу.

Методика

Досліджувалися два основні патогенетичні механізми (вільнорадикальні процеси та кальцієві механізми пошкодження клітин) ушкоджувальної дії гіперадреналінемії на тканини кровоносних судин, кожен із яких спричинював активацію пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) і як відповідь на це - захисно-компенсаторну реакцію у вигляді активації антиоксидантних систем клітин досліджуваних судин. Кожен із застосовуваних коригуючих впливів спричинював зменшення пошкоджувальної дії гіперадреналінемії на тканини кровоносних судин, діючи на один із цих двох механізмів: антиоксидант (вітамін Е) пригнічував вільнорадикальні процеси, антагоністи кальцію (блокатор кальцієвих каналів - ніфедипін та комплексоутворювач - дифосфонова кислота) зменшували активність кальцієвих механізмів пошкодження клітин. Аналіз ступеня та характеру коригуючого впливу антиоксиданта та антагоністів кальцію стосовно запобігання чи зменшення наслідків гіперадреналінового пошкодження тканин кровоносних судин дав змогу порівняти значення вільнорадикальних процесів та кальцієвих механізмів пошкодження клітин в патогенезі того компонента гіперадреналінових уражень кровоносних судин, що зумовлений продуктами ПОЛ.

Досліди виконано на 25 кролях віком 6 місяців масою 1800 - 2200 г, яких було поділено на 5 груп (по 5 тварин у кожній): група 1 - інтактні тварини, група 2 - контрольна, групи 3 - 5 - дослідні. У тварин груп 2 - 5 артеріосклероз моделювався шляхом щоденного внутрішньовенного (в крайову вену вуха) введення 0,1 % розчину адреналіну гідрохлориду з розрахунку 50 мкг/кг маси тварини 1 раз на день протягом 14 днів [1, 2]. Кролям 3 - 5-ї груп, окрім адреналіну щоденно 1 раз на день протягом 14 днів вводився додатково ще один із коригуючих препаратів: у шлунок через зонд 10 % масляний розчин токоферолу ацетату (вітамін Е) з розрахунку 50 мг/кг (група 3), ніфедипін (фенігідин, коринфар) у шлунок через зонд з розрахунку 30 мг/кг (група 4), у шлунок через зонд натрієву сіль етан-1-гідрокси-1,1-дифосфонової кислоти з розрахунку 130 мг/кг за 2 години до введення адреналіну (група 5) [1, 7, 16, 17, 18, 21]. Тварин забивали на 15-й день експерименту. У кожної тварини вилучали грудну аорту, черевну аорту, легеневу артерію та задню порожнисту вену.

Про ступінь запобігання гіперадреналінових уражень кровоносних судин кожного коригуючого впливу висновок робився на основі аналізу результатів його дії на зміни активності ПОЛ (шляхом аналізу вмісту продуктів ПОЛ) та антиоксидантних систем (шляхом аналізу активності антиоксидантних ферментів). З цією метою у тканинах досліджуваних судин визначалися показники активності антиоксидантних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глютатіонпероксидази) та вмісту продуктів ПОЛ - проміжних (гідропероксидів ліпідів) і кінцевих (шиффових основ). Активність супероксиддисмутази визначалася в умовних одиницях на 1 мг білка методом відновлення n-нітротетразолію хлориду [23, 24]; активність каталази - в умовних одиницях на 1 мг білка методом реакції молібдату амонію з перекисом водню [25, 26]; активність глютатіонпероксидази - в мкмоль відновленого глютатіону за 1 хвилину на 1 мг білка [19]; вміст гідропероксидів ліпідів - за ультрафіолетовим спектром поглинання в нмоль на 1 мг ліпідів [27]; вміст шиффових основ - за спектрами флуоресценції у відносних одиницях на 1 мг ліпідів [27, 28]. Результати експерименту оброблялися статистичним методом парних порівнянь (результати оцінювалися як вірогідні при Р<0,05), а також за допомогою статистичних непараметричних методів аналізу (що є більш адекватними для малих статистичних виборок) шляхом розрахунку критерію U (критерій Вілкоксона-Манна-Уїтні) [29].

Результати та їх обговорення

Результати експериментів наведені в таблицях 1 - 5. Дослідження показали, що гіперадреналінемія (і корегована, і некорегована) призводить до змін активності антиоксидантних ферментів і активації реакцій пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) в усіх досліджуваних органах. Факт наявності зворотно пропорційної залежності між цими двома групами показників (чим вище активність антиоксидантних систем, тим менше (як наслідок цього) рівень збільшення вмісту продуктів ПОЛ у тканинах досліджуваних органів за умов гіперадреналінемії, і навпаки) є зрозумілим з огляду на функцію зазначених антиоксидантних ферментів (інактивація супероксидних радикалів, перекису водню, гідропероксидів ліпідів, які здатні ініціювати утворення інших радикалів (у тому числі продуктів ПОЛ) за ланцюговим і каскадним механізмами). Однак ступінь змін окисно-антиоксидантних співвідношень, а також спрямованість змін активності антиоксидантних ферментів і ступінь активації ПОЛ у досліджуваних органах виявилися різними (в залежності від типу досліджуваних судин і від наявності та характеру корегуючого впливу на ланки механізмів патогенної дії гіперадреналінемії на тканини кровоносних судин) (див. табл. 1 - 5 та рис. 1-4).

У таблицях 1 - 5 та на рис. 1- 4 наведено зміни показників активності антиоксидантних ферментів та вмісту продуктів ПОЛ у тканинах судинної стінки досліджуваних органів у інтактних тварин (група 1), у тварин з гіперадреналінемією без корегуючих впливів (група 2 - контрольна), та у тварин з гіперадреналінемією в поєднанні з одним із корегуючих впливів: адреналін + вітамін Е (група 3), адреналін + ніфедипін (група 4), адреналін + дифосфонова кислота (група 5). У таблицях 1 - 5 зазначені показники наведені як в абсолютних одиницях (M±m, n=5), так і у відносних - у % відхиленнях порівняно з контрольною групою. На рис. 1 - 4 показані % відхилення досліджуваних показників у групах 1 та 3 - 5 (на гістограмі - ряди 1, та 3 - 5 відповідно) відносно контрольної групи (ряд 2); зіркою позначені ті зміни показника в групі, які достовірні за критерієм U, та для яких Р<0,05.

Таблиця 1 - Зміни активності супероксиддисмутази (в умовних одиницях на 1 мг білка та у % порівняно з контрольною групою 2) в тканинах судинної стінки досліджуваних органів тварин у групах 1 та 3 - 5

Таблиця 2 - Зміни активності каталази (в умовних одиницях на 1 мг білка, та у % порівняно з контрольною групою 2) в тканинах судинної стінки досліджуваних органів тварин у групах 1 та 3 - 5

Таблиця 3 - Зміни активності глютатіонпероксидази (в мкмоль відновленого глютатіону за 1 хвилину на 1 мг білка, та у % порівняно з контрольною групою 2) в тканинах судинної стінки досліджуваних органів тварин у групах та 3- 5

Таблиця 4 - Зміни вмісту гідропероксидів ліпідів (за ультрафіолетовим спектром поглинання - в нмоль на 1 мг ліпідів, та у % порівняно з контрольною групою 2) у тканинах судинної стінки досліджуваних органів тварин у групах 1 та 3 - 5

Таблиця 5 - Зміни вмісту шиффових основ (за спектрами флуоресценції - у відносних одиницях на 1 мг ліпідів та у % порівняно з контрольною групою 2) у тканинах судинної стінки досліджуваних органів тварин у групах 1 та 3 - 5

Рисунок 1 - Різниця змін показників активності антиоксидантних ферментів та вмісту продуктів ПОЛ (у % порівняно з контрольною групою 2) у тканинах судинної стінки задньої порожнистої вени у групах 1 та 3 - 5.

Примітка. * - Р<0,05 та достовірність за критерієм U

Рисунок 2 - Різниця змін показників активності антиоксидантних ферментів та вмісту продуктів ПОЛ (у % порівняно з контрольною групою 2) у тканинах судинної стінки грудної аорти тварин у групах 1 та 3 - 5.

Примітка. * - Р<0,05 та достовірність за критерієм U

Рисунок 3 - Різниця змін показників активності антиоксидантних ферментів та вмісту продуктів ПОЛ (у % порівняно з контрольною групою 2) у тканинах судинної стінки черевної аорти тварин у групах 1 та 3 - 5.

Примітка. * - Р<0,05 та достовірність за критерієм U

Рисунок 4 - Різниця змін показників активності антиоксидантних ферментів та вмісту продуктів ПОЛ (у % порівняно з контрольною групою 2) у тканинах судинної стінки легеневої артерії тварин у групах 1 та 3 - 5.

Примітка: * - Р<0,05 та достовірність за критерієм U

В попередніх експериментах нами було встановлено, що активність антиоксидантних ферментів і вміст продуктів ПОЛ залежать як від наявності та часу дії гіперадреналінемії, так і від рівня захисних можливостей клітин, що полягали в їх здатності адекватно збільшувати потужність своїх антиоксидантних систем у відповідь на індуковану гіперадреналінемією активацію ПОЛ. Саме цим і пояснюється різна чутливість кровоносних судин до розвитку гіперадреналінового артеріосклерозу: задня порожниста вена (максимальна резистентність) - легенева артерія - черевна аорта - грудна аорта (максимальна чутливість та мінімальна резистентність) (див. групи 1 і 2 на рис.1-4). Аналогічне співвідношення зберігається і за наявності коригуючих впливів за умов гіперадреналінемії - при цьому лише пропорційно зменшуються ступінь відносної недостатності антиоксидантних ферментів в тканинах артеріальних судин і ступінь збільшення їх активності в задній порожнистій вені, а також ступінь збільшення вмісту продуктів ПОЛ в тканинах судинної стінки артерій та вен (див. групи 3 - 5 на рис.1-4). Отримані результати корелюють з показниками інтенсивності енергетичного метаболізму в клітинах судинної стінки різних типів кровоносних судин та з даними про частоту та ступінь ураження різних типів кровоносних судин патологічними змінами при атеросклерозі та артеріосклерозі Менкеберга (артерії частіше і більше, ніж вени, великі судини ніж судини меншого діаметра, судини великого кола кровообігу, ніж судини малого кола кровообігу) [1, 2, 3, 4]. При цьому в тканинах грудної аорти спостерігаються максимальне постдекомпенсаційне зниження активності антиоксидантних ферментів і, як наслідок, максимальне збільшення вмісту проміжних і кінцевих продуктів ПОЛ (див. рис. 2). І навпаки, - клітини задньої порожнистої вени здатні (за рахунок більш високого вихідного та максимально досяжного рівнів енергетичного обміну, що необхідно для адекватного енергетичного забезпечення реакцій активної адаптації до пошкоджувальних впливів на клітину) на значне і стійке збільшення потужності своїх антиоксидантних систем як адаптивну реакцію у відповідь на індуковану гіперадреналінемією активацію ПОЛ; це виявляє себе вираженим збільшенням активності антиоксидантних ферментів і, як наслідок, лише незначним підвищенням вмісту проміжних і кінцевих продуктів ПОЛ (див. рис. 1).

Результати експериментів свідчать: співвідношення вмісту проміжних продуктів ПОЛ (гідроперекисів ліпідів) в досліджених органах усіх п'яти груп тварин має подібну картину з таким для кінцевих продуктів ПОЛ (шифових основ)(див. рис. 1-4). Аналогічна ситуація спостерігається і у відношенні змін активності супероксиддисмутази та каталази(див. рис. 1-3), а також, частково, глутатіонпероксидази (винятком є лише легенева артерія, в якій активність глутатіонпероксидази збільшується, що є більш характерним для вени, ніж для артерії)(див. рис. 4). Це дозволяє зробити висновок про те, що зазначені зміни характеризують сумарну підсумкову реакцію на гіперадреналінемію захисно-компенсаторних механізмів клітин судинної стінки (зокрема, систем антиоксидантного захисту), і залежний від цього результат - або порушення внутрішньоклітинного гомеостазу (у вигляді накопичення різних вільних радикалів і продуктів ПОЛ) при зниженні або недостатньому збільшенні загальної потужності антиоксидантних систем клітини (див. рис 2 і 3), або збереження внутрішньоклітинного гомеостазу (у вигляді незмінності або незначного збільшення вмісту в клітині вільних радикалів і продуктів ПОЛ) при адекватному збільшенні загальної потужності антиоксидантних систем клітини(див. рис. 1). Імовірно, зміни параметрів, аналогічні до змін, виявлених в даному експерименті, будуть спостерігатися і при дослідженні змін активності інших антиоксидантних ферментів (а, можливо, й інших енергозалежних захисно-компенсаторних механізмів клітини) і вмісту в клітині вільних радикалів та інших продуктів ПОЛ за умов розвитку гіперадреналінового артеріосклерозу.

Використані в групах 3, 4 і 5 коригуючі впливи у більшості випадків значно подіяли на зміни гомеостазу в судинній стінці за умов гіперадреналінемії: застосовані антиоксидант і антагоністи кальцію спричинювали зменшення інтенсивності кальцієвих і вільнорадикальних пошкоджень тканин кровоносних судин (що виявлялося в значному зниженні вмісту в тканинах проміжних і кінцевих продуктів ПОЛ у групах 3 і 4 в порівнянні з групою 2)(див. рис. 1-4). Наслідком цього за механізмом позитивного зворотного зв'язку (зменшення вмісту продуктів ПОЛ в тканинах знімало потребу в надмірному збільшенні потужності антиоксидантних систем клітин) стало зменшення ступеня підвищення активності всіх антиоксидантних ферментів в задній порожнистій вені (див. рис. 1) і глутатіонпероксидази в легеневій артерії (див. рис. 4), а також зниження ступеня постдекомпенсаційного зменшення активності всіх антиоксидантних ферментів у тканинах грудної і черевної аорти (див. рис. 2 і 3) та супероксиддисмутазної системи в легеневій артерії (див. рис. 4). Проте ступінь названих змін під дією різних коригуючих впливів за умов гіперадреналінемії був різний: максимальний - у групі 3, середній - у групі 4, мінімальний - у групі 5 (у даній групі в жодному з випадків не спостерігалося достовірної різниці з группою, більш того, в ряді випадків (супероксиддисмутаза в задній порожнистій вені; супероксиддисмутаза, каталаза і глутатіонпероксидаза в легеневій артерії) спостерігалися зміни навіть дещо важчі, ніж в групі 2)(див. рис. 1-4).

Висновки роботи та перспективи подальших досліджень

Зазначені факти свідчать, що максимальний ефект у відношенні зниження вмісту продуктів ПОЛ у стінці кровоносних судин за умов розвитку гіперадреналінового артеріосклерозу має антиоксидант (вітамін Е), а антагоністи кальцію - менш виражений: блокатор кальцієвих каналів (ніфедипін) - помірний, а комплексоутворювач (натрієва сіль етан-1-гідрокси-1,1-дифосфонової кислоти) - взагалі не має достовірного впливу в даному відношенні.

Таким чином, кальцієві механізми пошкодження (на відміну від ліпідних) спричинюють менш виражений і неоднозначний вплив на інтенсивність реакцій ПОЛ та вміст продуктів ПОЛ. При цьому ступінь даного впливу змінюється в залежності від дії на різні складові компоненти цих механізмів: зокрема, зниження концентрації іонів кальцію в клітині шляхом блокади ніфедипіном надходження їх до цитоплазми через кальцієві канали є більш ефективним у відношенні до зменшення вмісту продуктів ПОЛ і активації антиоксидантних систем, ніж зв'язування іонів кальцію комплексоутворювачем (дифосфоновою кислотою).

Отримані результати експерименту можуть бути використані для більш глибокого розуміння співвідношення та ролі ліпідних і кальцієвих механізмів пошкодження клітин в активації процесів ПОЛ та захисно-компенсаторному збільшенні антиоксидантного захисту у тканинах кровоносних судин у патогенезі атеросклерозу та артеріосклерозу Менкеберга.

Summary

The effect of some correcting influences on the alterations of some antioxidant enzyme activity and the contents of intermediate and final lipids per oxidation (LPO) in walls of different blood vessels at progress of hyperadrenalinaemia were studied. An inversely proportional dependency between the degree of antioxidant activity of tissues and the level of accumulation of LPO in them was discovered. It is discovered, that antioxidant (vitamin E) has maximal effect as regards decrease of the content of LPO in blood vessel wall in progress of the hyperadrenaline arteriosclerosis, and antagonists of calcium have less evident effect: the blocker of calcium channels (nifedipinum) has moderate effect, and the complex former (diphosphonic acid) - does not make any reliable influence in this respect at all. The similarity and simultaneity in LPO content alteration and antioxidant activity in organs under research was discovered; this fact is possibly determined by stereotype of mechanisms of pathogenesis of hyperadrenaline violations at the progress of arteriosclerosis. The obtained results can be used for more profound understanding of the role of lipid and calcium mechanisms of cell injure, as well as angioprotecting importance of exogenous antioxidants, antagonists of calcium and own antioxidant systems of cells of the vascular wall in pathogenesis of arteriosclerosis.

Список літератури

Атаман О.В. Венозна стінка. Загальнотеоретичні й експериментальні аспекти. - Суми: Видавництво СумДУ, Ангіо, 2001. - С. 152 - 183.

Быць Ю.В., Пишак В.П., Атаман А.В. Сравнительно-патофизиологические аспекты энергообеспечения сосудистой стенки. - Киев; Черновцы: Прут, 1999. - 330с.

Anitshkow N. Experimental arteriosclerosis in animals. Arteriosclerosis a survey of the problem // N. Y. McMillan Co. - 1993. - P. 271 - 322.

Drown D.P., Heystad D. Capacitance of the rabbit portal vein and inferior vena cava // J. Physiol. (London). - 1986. - 381. - P. 417 - 425.

Амосова Е.Н., Афонина Г.Б., Русин Е.В., Павлович А.В. Роль свободных радикалов в патогенезе ишемического повреждения миокарда // Укр. кардіол. журн. - 1999. - Вып. 2, № 2. - С. 121 - 126.

Galdieto F., Carratelli C., Bentivoylio et al. Correlation between modification of membrane phospholipids and some biological activity of lymphocytes, neutrophilis and macrophages // Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 1991. - Vol. 13, № 4. - Р.623 - 642.

Сорокіна І. Роль вільнорадикальних процесів у патогенезі ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії та їх корекція // Ліки України. - 2003. - № 67. - С. 18 - 19.

Дьячук Г.И. Возможные пути регуляции кальциевого обмена // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. - 1991. - 77, № 11. - С.117 - 123.

Dewaard M., Gurnett C.A., Campbell K.P. Structural and functional diversity of voltage-gated calcium channel // Ion Channels / Edit. by Narahashi T. - New York: Plenum Press. - 1996. - Vol. 4. - P. 41 - 87.

Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. - 2000. - Т. 40, № 7. - С. 48 - 61.

Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран // Биофизика. - 1981. - Вып. 32, № 5. - С. 830 - 844.

Волгарёв М.Н., Самсонов М.А., Покровский В.Б. Перекисное окисление липидов, полиненасыщенные жирные кислоты и артериальная гипертония// Вопр. мед. химии. - 1993. - № 2. - С. 4 - 11.

Esterbauer H. Citotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidation products// Amer. J. Clin. Nutr. - 1993. - Vol. 57. - P. 779 - 780.

Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны. - М.: Наука, 1990. - 124 с.

Missiaen L., Robberecht W., Van den Boch L. et al. Abnormal intracellular Ca²⁺-homeostasis and disease // Cell calcium. - 2000. - Jul. - 28, № 1. - P. 1 - 21.

Левицкий Е. Л. Пути и механизмы фармакологической реализации антиоксидантного эффекта в клетке // Фармакологічний вісник. - 1998. - С. 68 - 71.

Ерин А. Н., Скрыпин В. И., Прилипко Л. Л. и др. Витамин Е. Молекулярные механизмы действия в биологических мембранах / Кислородные радикалы в химии, биологии, медицине. - Рига, 1998. - С. 109 - 129.

Лукьянчук В. Л., Савченкова Л. В. Новое в механизме действия блокаторов кальциевых каналов // Провизор. - 1997. - № 2. - С. 16 - 17.

Барабай В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии. - К.: Чернобыль-интеринформ, 1997. - Ч. 2. - 220 с.

Зенков Н.К., Менсункова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи современной биологии. - 1987. - Т. 113, Вып. 3. - С. 286 - 296.

Бобырев В. Н., Почерняева В. Ф., Стародубцев С. Г. и др. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей - основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1994. - Т. 57, № 1. - С. 47 - 54.

Stamfer M. J., Hanneken C. H., Manson J. E. et al. Vitamin E - consumption and risk of coronary disease in women // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. - P. 1444 - 1449.

Стальная И.Д. Современные методы в биохимии. - М., 1997. - С. 66 - 67.

Суплотов С.Н., Баркова Э.Н. Суточные и сезонные ритмы перекисей липидов и активности супероксиддисмутазы в эритроцитах у жителей средних широт и крайнего севера // Лабораторное дело. - 1986. - № 8. - С. 459 - 462.

Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. - 1988. - № 6. - С. 16 - 18.

Aebi H. // Meth. Enzymol. - 1984. - Vol. 105. - P. 121 - 126.

Колесов О.Е., Маркин А.А., Фёдорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах // Лабораторное дело. - 1984. - № 9. - С. 540 - 546.

Воскресенский О.Н., Левицкий А.П. Перекиси липидов в живом организме // Вопр. мед. химии. - 1970. - Т. 16, № 6. - С. 563 - 583.

Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медико-биологических исследованиях. - М.: Медицина, 1969. - С. 9 - 12.