Иммунологические и гемодинамические аспекты персистирующей формы фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца

Сумский государственный университет

Т.А. Лозовая

В статье представлены результаты исследования, демонстрирующие роль системного воспалительного ответа у больных с фибрилляцией предсердий при ИБС. Изучены активность неспецифических факторов иммунного воспаления при различных клинических проявлениях ИБС, а также их значение в развитии и прогрессировании мерцательной аритмии.

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из наиболее тяжелых и распространенных нарушений сердечного ритма, которое встречается у 0,4% популяции в целом и более чем у 5% людей старше 69 лет (Braunwald, 1996). У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) мерцательная аритмия (МА) приводит к серьезным нарушениям центральной и системной гемодинамики, обусловленным исчезновением предсердной систолы и собственно тахиаритмией, уменьшению коронарного резерва миокарда и, как следствие, к увеличению функционального класса сердечной недостаточности (СН) более чем у 80% больных. Частота возникновения тромбоэмболических осложнений у больных с ФП в 5-7 раз выше, чем у пациентов с синусовым ритмом, что ухудшает прогноз и качество жизни таких больных и указывает на серьезную медико-социальную значимость проблемы профилактики и лечения мерцательной аритмии [1].

Согласно современным достижениям в области иммунологии, в патогенезе СН и ИБС важную роль играет иммуновоспалительная активация, опосредованная провоспалительными цитокинами [2]. Реализация гемодинамических и клинических эффектов провоспалительных интерлейкинов осуществляется за счет гиперкоагуляции крови, усиления процессов апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры, нарушения эндотелийзависимой дилатации артериол и ремоделирования сердца [3].

Результаты многоцентровых исследований (SOLVD, VEST) продемонстрировали тесную связь между повышением уровня провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-б (ФНО-?), интерлейкина-6 (IL-6) и тяжестью хронической СН. Согласно современным представлениям, иммуновоспалительная активация является не только маркером дестабилизации течения атеросклеротического процесса, но и независимым фактором высокого кардиоваскулярного риска [4,5].

Высокая распространенность и клиническая значимость МА указывают на необходимость изучения предикторов формирования пароксизмальной и постоянной форм ФП, а также влияние на прогноз и качество жизни больных с ИБС [6,7]. К сожалению, литературные данные, освещающие иммуновоспалительный аспект патогенеза ФП, ограничены единичными публикациями о наблюдении за малочисленными группами больных, что продиктовало необходимость данного исследования.

Цель исследования

Целью исследования явилось изучение показателей внутрисердечной гемодинамики и роли провоспалительного цитокина Il-8 в патогенезе пароксизмальной и персистирующей форм ФП у пациентов ИБС.

Обследовано 39 пациентов, 23 (61%) мужчин и 16 (39%) женщин, с пароксизмальной и персистирующей формами ФП при ИБС и признаками СН I-IV функциональных классов (ФК) по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Средний возраст больных составил (60,7±1,8) года, длительность ИБС, в среднем, - (12,8±1,6) года.

Диагноз ИБС устанавливали на основании жалоб, данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов обследования. Верификацию пароксизмальной и постоянной форм ФП проводили в соответствии с рекомендациями Американского общества кардиологов, Европейского общества кардиологов и Северо-Американского общества электрофизиологов.

Все обследуемые были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли 20 больных с диффузным, постинфарктным (3 человека) кардиосклерозом и стабильной стенокардией II-III ФК по Канадской классификации; во 2-ю группу - 19 пациентов с прогрессирующей стенокардией (13 чел.) и острым инфарктом миокарда (6 чел.). Сочетание ИБС с артериальной гипертензией выявлялось у 17 (84%) больных 1-й группы и у 17 (87,5%) пациентов - 2-й.

Все обследуемые больные получали базисную терапию, включающую антикоагулянты, дезагреганты, статины, ингибиторы АПФ и, при необходимости, антиангинальные средства. В качестве антиаритмических агентов использовали амиодарон (9 пациентов 1-й группы и 7 - 2-й) и комбинацию амиодарона с в-адреноблокаторами (в-АБ) (11 чел. - 1-я группа и 12 - 2-я). Средняя длительность стационарного этапа лечения составила (18±1,8) дня.

Контрольную группу составили 20 больных ИБС без нарушений сердечного ритма, сопоставимые по возрасту, полу и длительности ИБС.

Пациентов с активным воспалительным процессом, онкологическими заболеваниями, нарушениями иммунного статуса и со сниженной фракцией выброса (менее 45%) в исследование не включали.

Всем обследуемым больным в момент развития пароксизма ФП и после восстановления синусового ритма (СР) определяли концентрацию провоспалительного цитокина IL-8 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов ООО "Укрмедсервис", г. Донецк.

Оценку показателей внутрисердечной гемодинамики проводили на аппарате Envisor HD фирмы Philips. Измеряли следующие эхокардиографические параметры: диаметр левого предсердия (ЛП), конечный диастолический (КДР) и конечный систолический размеры (КСР). По методике Simpson вычисляли конечный систолический (КСО) и конечный диастолический (КДО) объемы, ударный объем и фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Диастолическую функцию ЛЖ оценивали с помощью допплеровского исследования трансмитрального кровотока (ТМК) с определением максимальных скоростей пиков Е и А, соотношения Е/А, времени замедления скорости раннего диастолического наполнения, времени изоволюмического расслабления. Дифференциацию "псевдонормального" типа ТМК от нормального проводили с использованием тканевого допплеровского исследования митрального кольца со стороны межжелудочковой перегородки в импульсно-волновом режиме [8,9].

Эхокардиоскопию проводили после купирования пароксизма ФП во время лечения в стационаре и через 5,5-6,5 месяцев.

Полученные результаты обрабатывались методом вариационной статистики. Для оценки достоверности использовали t критерий Стьюдента и показатель достоверности p (р‹0,05).

Результаты и их обсуждение

Уровень сывороточной активности провоспалительного IL-8 в момент развития пароксизма ФП был достоверно выше у пациентов 1-й и 2-й групп по сравнению с контролем. После восстановления СР концентрация IL-8 снижалась в общей группе обследуемых больных, причем в 1-й группе достоверных отличий с контролем выявлено не было, что указывает на уменьшение острофазового цитокинового ответа после купирования пароксизма. Литературные данные, свидетельствующие о важной роли IL-8 в формировании местного воспалительного процесса при ОКС, нашли подтверждение в нашем исследовании, что объясняет статистически достоверную разницу между показателями двух обследуемых групп во время пароксизма и после восстановления СР между 2-й группой и контролем (табл.1) [10-11].

Таблица 1 - Сывороточный уровень IL-8 у пациентов с пароксизмальной формой ФП при ИБС (M±m)

Показатели внутрисердечной гемодинамики обследуемых пациентов отличались достоверным увеличением КДР, КСР, КДО, КСО в 1-й и во 2-й группе обследуемых больных по сравнению с контролем. При анализе результатов допплер-эхокардиоскопии диастолическая дисфункция миокарда (ДДМ) ЛЖ выявлялась у всех пациентов после восстановления СР. Нарушения релаксации регистрировались у 16 (76%) больных 1-й и у 14 (70,8%) больных 2-й группы. Псевдонормальный тип ТМК как эквивалент более высокого давления в полости ЛЖ и более тяжелого прогноза выявлялся у 4 пациентов 1-й и 5 - 2-й группы. Диастолической дисфункции миокарда у обследуемых больных сопутствовали гипертрофия ЛЖ и постинфарктное ремоделирование, сопровождающиеся гипертрофией межжелудочковой перегородки, задней стенки ЛЖ и увеличением камер сердца (табл. 2).

При сравнении эффективности лечения больных амиодароном (16 чел.) и сочетанием амиодарона с в-АБ (23 чел.) оказалось, что снижение концентрации IL-8 было более выражено в группе с комбинированной антиаритмической терапией (р‹0,001) по сравнению с амиодароном (р‹0,05). Полученные результаты согласуются с рядом исследований, доказывающих возможность коррекции избыточной цитокиновой активации применением в-АБ нового поколения [12,13]. Длительность сохранения СР в группе больных, принимавших в-АБ, составила (4,5±0,6) мес., у пациентов, получавших монотерапию амиодароном, следующий пароксизм развился, в среднем, через (2,5±0,4) мес. (p‹0,01).

Таблица 2 - Показатели внутрисердечной гемодинамики у пациентов с ИБС после купирования пароксизма ФП (M±m)

Вследствие уменьшения частоты пароксизмов и нормализации частоты сердечных сокращений уменьшается стаз крови в предсердиях, удлиняется фаза диастолы и повышается коронарный резерв миокарда. Все это приводит к улучшению структурно-функциональных показателей сердца и, как следствие, к уменьшению выраженности признаков СН [14,15].

По окончании периода наблюдения статистически значимые изменения показателей внутрисердечной гемодинамики наблюдались у больных, принимающих сочетание антиаритмиков, что проявлялось уменьшением ЛП(-4,7%), КСР(-7,1%), КДР(-6,3%), КСО(-9,4%), КДО(-3,9%) и увеличением ФВ на 4,7%. В группе кордарона статистически достоверно изменились КДО (-5,8%) и КСР (-4,7%) (р‹0,05) (табл.3).

Таблица 3 -Показатели внутрисердечной гемодинамики в динамике лечения амиодароном и сочетанием амиодарона с в-АБ

При анализе показателей ТМК у пациентов, принимавших амиодарон, произошло статистически значимое уменьшение показателя систолы предсердия (-8,3%), в группе больных, получавших амиодарон с в-АБ, достоверно увеличился пик Е (+6,3%) и уменьшился пик А (-7,3%), что свидетельствует о более значимой положительной динамике диастолической функции миокарда.

У пациентов с псевдонормальным типом ТМК определено достоверное снижение пика Е и снижение соотношения Е/А у пациентов (р‹0,05), принимавших в-АБ, что можно расценить как положительную динамику - тенденцию к переходу псевдонормального типа ДДМ к гипертрофическому. Статистически значимых изменений показателей пиковых скоростей в группе амиодарона не произошло.

Выводы

1 У больных со стабильными формами ИБС и при остром коронарном синдроме наблюдаются экспрессия провоспалительного цитокина IL-8 в момент развития пароксизма ФП и достоверное снижение его концентрации после восстановления СР.

2 Повышение сывороточного уровня IL-8 может служить предиктором развития пароксизмов ФП у больных с ИБС.

3 Комбинация амиодарона с в-адреноблокаторами способствует более значимому снижению концентрации IL-8 по сравнению с терапией амиодароном.

4 Структурно-функциональные показатели сердца у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами ФП при ИБС характеризуются нарушением диастолической и систолической функций ЛЖ.

5 Выявлена отчетливая положительная динамика показателей внутрисердечной гемодинамики под влиянием проводимой терапии с явным (статистически значимым по ряду показателей) преобладанием эффективности лечения при сочетании амиодарона с в-адреноблокаторами в течение длительного периода наблюдения.

6 Доказанная в исследовании эффективность комбинированного назначения амиодарона с в-адреноблокаторами позволит оптимизировать лечение указанного контингента больных.

Summary

The aim of the study was to estimate the intracardiac hemodynamic parameters and relationship between system inflammatory activity and clinical manifestation of persistent form of atrial fibrillation in patients with ischemic heart disease (IHD). The paper presents the effect of long-term treatment with amiodaron monotherapy and combination with в-blockers for maintaining sinus rhythm, influence of the drugs upon intracardiac hemodynamic parameters and concentration of IL-8 of persistent form of atrial fibrillation in 39 patients with IHD - stable angina (20) and unstable coronary artery disease (19).

Список литературы

1. Фомина И.Г., Ветлужский А.В. Некоторые вопросы классификации, диагностики и лечения мерцательной аритмии (по рекомендациям Европейского общества кардиологов) // Consilium medicum. - 2001. - №5. - С.1-9.

2. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талева Т.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром: патогенез, диагностика, клиника, лечение. - К.: Четверта хвиля, 2004. - 576 с

3. Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A. et al. Plasma concentration of interleukin-6 as market of prognosis in patients with chronic heart failure//Circulation. - 1994:90:Suppl. 1:1. - 381 р.

4.Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., Продусевич Л.В. Изменение содержания цитокинов в сыворотке у больных с диастолической сердечной недостаточностью // Український кардіологічний журнал. - 2003. - №4. - С. 62-64.

5. Танчу Чуми Ж.К., Волненко Н.Б. Влияние цитокинов на прогрессирование сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда // Український кардіологічний журнал. - 2003. - №2. - С. 64-66.

6. Chung M.K., Martin D.O., Sprecher D. et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation // Circulation. - 2001; 104: 2886-91.

7. Dwayne S.G., Convay, MRCP, Peter Buggins et al. Prognostic significance of raised plasma levels of interleukin-6 and C-reactive protein in atrial fibrillation // Am. Heart J.- 2004; Vol. 148. - P. 910-914.

8. Oki T., Tabata T., Yamada H. et al. Clinical application of pulsed Doppler tissue imaging for assessing abnormal left ventricular relaxation // Am. J. Cardiology. - 1997. - Vol.79. - P. 1-10.

9. Sohn D.W., Chai I.H., Lee D.J. et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation diastolic function // Am. J. Cardiology. - 1997. - Vol.30. - P. 474-480.

10. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Гавриленко Т.И., Гурьева О.С., Пономарева Г.В. Взаимосвязь уровней провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка и развития ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка сердца // Український кардіологічний журнал. - 2004. - №4. - С. 39-43.

11. Серик С.А., Степанова С.В., Волков В.И. Системная воспалительная активность при стабильной и нестабильной стенокардии //Український терапевтичний журнал. - 2002. - №4. - С. 39-43.

12. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская Л.А., Степачева Т.А. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Кардіологія. - 2004. - №9. - С. 57.

13. Clinton A., Brawner, B.S., Jonathan K. Ehrman et al. Predicting maximum heart rate among patients with coronary heart disease receiving в-adrenergic blockede therapy // Am. Heart J. - 2004. - Vol. 148. - Р. 910-914.

14. Хамицаева Е.О., Джанашия П.Х., Богданова Е.А., Шевченко Н.М. Прием внутрь нагрузочных доз антиаритмических препаратов для восстановления синусового ритма при мерцании предсердий // Российский кардиологический журнал. - 2003. - №3(41). - С. 65-68.

15. Сычев О.С., Романова Е.К., Фролов А.И. и др. Применение амиодарона у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий и сердечной недостаточностью (результаты многоцентрового исследования) // Український кардіологічний журнал. - 2003. - №1. - С. 47-53.