Интерфероны в патогенезе и лечении вирусных гепатитов

Интерфероны в патогенезе и лечении вирусных гепатитов

Явление вирусной интерференции, т.е. способности вирусов индуцировать устойчивость инфицированных ими клеток к инфекции другими вирусами или интерферировать с вирусной репликацией в ранее неинфицированных клетках тканевых культур, было известно достаточно давно. В 1957 г. Isaacs и Lindenman выделили и описали фактор, способный индуцировать резистентность клеток к широкому кругу вирусов. Они предположили, что этот фактор играет аналогичную роль и in vivo, блокируя распространение вируса на неинфицированные клетки. Открытие интерферона вызвало бум исследований и ожиданий, связанных с перспективами его возможного клинического применения, так что в настоящее время область его клинического применения стала едва ли не всеобъемлющей: его применяют и как противовирусное средство, и при тяжелых хронических инфекциях, и даже при заболеваниях с неясной этиологией и вялотекущим процессом, например, при рассеянном склерозе. В последнее десятилетие интерферонотерапия широко применяется и при лечении острых и хронических гепатитов, однако эффект от ее применения неоднозначен и зависит от учета целого ряда сопутствующих инфекции факторов. Что касается роли интерферона в патогенезе ВГ, то имеющиеся в литературе данные немногочисленны и противоречивы.

Провести анализ литературных данных, касающихся интерферонового статуса при вирусных гепатитах, и характера его участия в патогенезе, особенно при персистирующей, хронической инфекции; изучить опыт его использования при лечении острых и хронических ВГ и предложить наиболее оптимальные на сегодняшний день схемы лечения этой патологии.

Семейство интерферонов включает большую группу близко - родственных белков, в основном гликопротеинов, с молекулярной массой от 18 до 25 кD, осуществляющих в организме две основные функции: они являются медиаторами межклеточной кооперации и, как таковые, входят в состав группы цитокинов и осуществляют контроль над вирусными инфекциями, обладая выраженной противовирусной активностью. Известны три главных класса ИФН, кодируемых 29 различными локусами, - альфа, бета и гамма, а также два дополнительных - омега и тау. Согласно другой классификации все известные ИФН делятся на два класса, первый из которых включает все вышеуказанные классы ИФН, кроме гамма, и второй, который содержит лишь один класс ИФН - гамма или иммунный.

ИФН-?, семейство близкородственных белков, и ИФН-?, продукт одного гена, синтезирует большинство клеток организма, кроме эритроцитов и тромбоцитов, а ИФН-? синтезируют в основном иммунокомпетентные клетки, прежде всего, активированные NK-клетки и в больших количествах эффекторные Т-клетки. Экспрессию интерферона индуцируют различные агенты: вирусы, нуклеиновые кислоты и их фрагменты, некоторые бактерии и их токсины, липополисахариды и другие вещества. Пожалуй, наиболее сильным индуктором является двухнитчатая РНК, которая отсутствует в животных клетках, но формирует геномы ряда вирусов или является частью инфекционного цикла других вирусов.

Интерфероны воздействуют на чувствительные клетки либо местно (паракринно), либо системно (эндокринно) в низких концентрациях (10^-10 - 10^-15 моль/л) через рецепторы на поверхности клеток-мишеней. Известны лишь два типа рецепторов к ИФН: первый тип связывается с ИФН всех классов, кроме гамма, второй - только с ИФН-? [1].

Обладая плейотропной активностью, ИФН осуществляет свои биологические функции на уровне геномов чувствительных клеток. Лигандное взаимодействие ИФН с соответствующим рецептором на поверхности клеток активирует в них ферменты семейства киназ Janus (Jak1 Tyk2 для ИФН типа І или Jak1 и 2 для ИФН типа ІІ, запуская тем самым длинную каскадную цепь сигнальных взаимодействий. Активированные фосфокиназы фосфорилируют латентные цитоплазматические сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (STAT). Активировавшись в результате этого, последние полимеризуются в гетеро- или гомодимерные комплексы, переносятся в таком виде в ядро и связываются со специфическими элементами ДНК, стимулируя транскрипцию ИФН-индуцибельных генов [2]. В настоящее время известно свыше 30 генов, экспрессия которых индуцируется ИФН. Среди них много регуляторных генов, в том числе генов, запускающих программируемую смерть инфицированных или опухолевых клеток [1,3,4].

Наибольшее значение для организма имеет противовирусный эффект ИФН. После связывания с рецептором ИФН блокирует проникновение вируса в клетку, индуцируя продукцию протеинкиназы и 2,5 - олигоаденилатсинтетазы. Поскольку нуклеотиды в нуклеиновых кислотах в норме соединяются через 3' - 5' углеродные атомы, аномальные 2'-5' олигонуклеотиды активируют эндорибонуклеазу, которая деградирует вирусную (и клеточную) РНК. Второй белок, активируемый ИФН-? и ? - это так называемая серин / треонин Р1 киназа. Этот фермент фосфорилирует эукариотический фактор e1F-2, инициирующий трансляцию, ингибируя тем самым этот процесс и внося определенный вклад в подавление вирусной репликации.

Второй эффект интерферона в защите хозяина связан с повышением экспрессии молекул МНС І класса, транспортных белков ТАР и Lmp2/Lmp7 компонентов протеасомы. Это повышает способность клеток хозяина презентировать вирусные пептиды CD8 T клеткам в ходе инфекции. В то же самое время повышенная экспрессия белков МНС I защищает неинфицированные клетки хозяина от нападения NK-клеток, которые активируются ИФН-? и ? и вносят значительный вклад в ранние ответы хозяина на вирусную инфекцию.

Иммунорегуляторные свойства интерферона не ограничиваются этим эффектом. Показано, например, что ИФН необходим для эффективного Т-клеточноопосредованного антигенспецифического иммунного ответа. ИФН активирует ряд эффекторных механизмов: естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты, интерлейкин-2 (ИЛ-2), что обеспечивает цитолиз и разрушение инфицированных клеток (гепатоцитов) [5]. Недавно было также установлено, что ИФН стимулирует созревание и активирует антигенпрезентирующие дендритические клетки (ДК) [6,7].

Колоссальное значение интерферонов в противовирусной защите организма и регуляции адаптивного иммунитета, влияние на различные звенья гомеостаза, гетерогенность интерферонов, разнообразие клеток-продуцентов, участие ИФН в различных патологических состояниях привели к формулированию понятия «система интерферона» [8], в которую включаются сами ИФН, кодирующие их гены, специфические клеточные рецепторы, ферментные системы, передающие сигнал через цитоплазму в ядро, прежде всего РНК-зависимые 2,5 - олигонуклеотидсинтетаза и протеинкиназа, а также их индукторы и антагонисты. Оценивают состояние системы ИФН по так называемому интерфероновому статусу (ИФН-статус), основными показателями которого являются содержание различных типов ИФН в периферической крови (сывороточный ИФН) и способность периферических лейкоцитов к индуцированному синтезу ИФН 1-го и 2-го классов in vitro [8].

В норме вектор этих процессов ориентирован противоположно: низкое содержание ИФН в сыворотке крови и высокая отвечаемость клеток крови на специфическую антигенную стимуляцию. Обычно любая вирусная инфекция индуцирует экспрессию ИФН разных типов, сопровождающуюся повышением их сывороточного уровня и активацией внутриклеточных противовирусных механизмов. Это приводит к развитию противовирусной устойчивости у неинфицированных клеток и уничтожению инфицированных вирусом клеток различными эффекторными механизмами. Отмечается прямая зависимость между сывороточным уровнем ИФН и противовирусной активностью лимфоцитов. В то же время отвечаемость лимфоцитов за специфическую антигенную стимуляцию, включая продукцию in vitro ИФН разных классов, реципрокно снижается. Несомненно, нарушение функционирования противовирусной защиты организма, в частности, системы ИФН, лежит в основе патогенеза хронических ВГ.

Известно, что значительная, если не большая, часть острых гепатовирусных В- и С-инфекций становятся персистирующими. Механизмы персистенции многообразны и не идентичны для разных вирусов. Однако неадекватная продукция ИФН и недостаточная активация иммунных механизмов являются, по-видимому, общими причинами хронизации обеих инфекций. Продукции эндогенных ИФН при вирусных гепатитах посвящены немногочисленные исследования, результаты которых к тому же весьма противоречивы и методически не бесспорны. Ряд авторов обнаружили, что острая вирусная инфекция индуцирует повышение уровня эндогенного ИФН по сравнению со здоровыми лицами [9,10]. В.П. Салтыков [11] выявил даже зависимость степени повышения уровня эндогенного ИФН и продукции ИФН лимфоцитами in vitro от тяжести HBV-инфекции.

Многократно повышенный уровень ИФН-? регистрировали В.Н. Козько и соавт. [12] в сыворотке крови больных всеми формами ГС и микст-гепатита (В+С). Даже у больных с латентной формой ХГС сывороточный уровень цитокина почти вдвое превышал контрольные значения. Сходные результаты были получены и в наших исследованиях [13]. Сывороточный уровень ИФН-?, ФНО-? и ряда других цитокинов, специфических для Th1-клона Т-лимфоцитов, оказался повышенным у больных всеми формами HCV-инфекции, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. В то же время уровень основных цитокинов Т-хелперов
2-го типа (ИЛ-4, ИЛ-10) не менялся или был существенно ниже, чем в контрольной группе.

Существует и другая точка зрения, согласно которой концентрация цитокинов Th1 клона возрастает только при острых формах инфекции, при хронической же инфекции доминируют, напротив, цитокины Th2 клона Т-лимфоцитов [14]. В работе Н.П. Толоконской [15] показано, что концентрация ИФН в сыворотке крови резко возрастает при моноинфекции В- или С-вирусами и остается неизменной при микст-инфекции, причем рост концентрации ИФН происходит только при острых В- и С-гепатитах, при хронической инфекции отмечается резкое, почти в два раза ниже уровня контроля, снижение содержания интерферона. Представить себе патогенетические механизмы, лежащие в основе подобного явления, затруднительно.

Нужно сказать, что методология упомянутых исследований не была ориентирована на определение конкретного типа клеток, продуцирующих цитокины. Мононуклеары периферической крови (МПК) содержат большое количество типов клеток, способных экспрессировать цитокины. Это CD4+ и CD8+ Т-клетки, В-клетки, естественные киллерные клетки моноциты. Клетки эндотелия сосудов, клетки стромы печени и, наконец, гепатоциты также могут синтезировать значительные количества цитокинов. Napoli и соавт. [16] показали, что в биоптатах печени больных хронической HCV-инфекцией резко возрастает содержание мРНК-цитокинов первого типа Т-хелперных лимфоцитов. Bertoletti и соавт. [17] сообщили, что большинство Т-клеточных клонов, которые формируют инфильтрирующие печень лимфоциты, также являются Th1 Т-лимфоцитами. Наконец, Kawakami и соавт. [18], используя метод проточной цитометрии, установили, что в популяции CD4+ лимфоцитов, полученных от больных всеми формами хронической HCV-инфекции, включая латентную и цирроз печени, доля ИФН-?-продуцирующих клеток значительно больше по сравнению со здоровыми людьми.

Таким образом, можно констатировать, что при остром и, вероятно, хроническом ГС происходит активация Th1-клона Т-лимфоцитов, сопровождающаяся активацией системы ИФН. В той или иной степени это относится и к HBV-инфекции. Косвенным подтверждением активации механизмов интерфероновой регуляции иммунного ответа является снижение индуцированной продукции ИФН-? на фоне значительного повышения уровня сывороточного интерферона [19]. Низкая продукция ИФН-? in vitro или ее полное отсутствие в ответ на стимуляцию МПК вирусными антигенами характерна и для хронической HBV-инфекции [20]. В то же время при острой инфекции антигенспецифическая секреция лимфокина in vitro сохраняется.

Несмотря на очевидную активацию Th1-клона Т-лимфоцитов, очень часто опосредуемый им иммунный ответ оказывается неадекватным патогену, что и приводит к длительной персистенции вируса. Этот парадокс во многом объясняется способностью вируса противостоять иммунному надзору. Так, показано, что белки кора HCV способны подавлять экспрессию ключевого регуляторного цитокина Th1-клона - ИЛ-12 [21], следствием чего является угнетение пролиферации Т-клеток и продукции ИФН-? в смешанной лимфоцитарной реакции. Возможно, вирусные белки подавляют трансдукцию ИФН-?-индуцированного сигнала через Jak-STAT путь [22].

При HBV-инфекции конечный результат зависит от конкретного иммунологического контекста, т.е. определенного сочетания особенностей вируса и состояния защитной системы хозяина. Иммунный ответ при инфекции вирусом ГВ, который, как известно, не обладает цитопатическими свойствами, лежит в основе патогенеза ХГВ и его осложнений. При адекватной антигенной стимуляции HBV-специфические CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты и CD4+ Т-хелперы 1-го типа ингибируют репликацию вируса в гепатоцитах, в том числе посредством секреции ИФН-?. В элиминации вируса принимают участие натуральные киллеры и секретируемые ими цитокины. Доказано, что наблюдающийся при остром самоограниченном ГВ клиренс вируса связан с бурным поликлональным и мультиспецифическим цитотоксическим и Т-хелперным ответом. Напротив, наблюдающийся у хронических носителей иммунный ответ слабый или не определяемый и не способен элиминировать вирус. Следовательно, основной причиной персистенции вируса и хронизации HBV-инфекции является слабый противовирусный ответ [23].

Первым звеном в длинной цепи событий, предотвращающей эрадикацию вируса и элиминацию инфицированных гепатоцитов, является, скорее всего, отсутствие экспрессии вирусного антигена (вспомним особенности репликации HBV) или его дефектная презентация молекулами МНС-1 на поверхности дендритических клеток и макрофагов [24].

Как и в случае ВГВ, исход HCV-инфекции зависит от приобретенного и врожденного иммунитета, которые регулируются сетями цитокинов и хемокинов. Получены убедительные доказательства того, что эффективный иммунный ответ, приводящий к элиминации вируса, медиируется Th1 Т-лимфоцитами, а рекрутирование в печень специфических эффекторных клеток зависит от локальной активности специфических индуцибельных хемокинов. У людей, перенесших самоограниченную HCV-инфекцию, резко возрастает количество специфических эффекторных клеток с активированным фенотипом памяти (CD54RO+CD69+) [25].

Соотношения иммунных механизмов, реализуемых через Th1- и Th2-типы Т-клеток, определяет направление эволюции инфекции. При острой, склонной к эрадикации инфекции, и у отвечающих на лечение пациентов моноциты демонстрируют возросшую секрецию ИФН-? и ИЛ-10 [26], в то время как у не ответивших на лечение больных такого усиления секреции не наблюдается. CD4+ Т-клетки инфицированных пациентов способны экспрессировать эти цитокины в ответ на пептиды из четырех иммунодоминантных регионов корового белка, но они не экспрессируют ИЛ-4, доказывая тем самым, что Th1, но не Th2 Т-лимфоциты активируются в ответ на стимуляцию теми же эпитопами корового белка во время HCV-инфекции [27].

Способность HCV противостоять иммунному надзору хозяина обусловлена не только высокой изменчивостью генов поверхностных гликопротеинов, но и способностью изменять профиль секретируемых Т-клетками цитокинов и вызывать резистентность к действию ИФН и других противовирусных цитокинов. Ключевое звено иммунологических дефектов, приводящих к слабому и неэффективному иммунному ответу, как и в случае HBV-инфекции, - нарушение антигенпрезентирующих функций зараженных дендритических клеток, что приводит к нарушению активации анти-HCV-специфических Т-клеток и хронизации инфекции [28]. Кроме того, связывание поверхностного гликопротеина Е2 с HCV-рецептором CD81 подавляет активность NK-клеток [29].

На сегодняшний день препараты ИФН остаются единственным средством этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов с доказанной эффективностью. История специфического лечения ХВГ этими препаратами насчитывает около 20 лет, с тех пор как в 1986 г. Hoofnagle и соавт. [30] впервые предложили использовать рекомбинантный ИФН для лечения хронического ни А, ни В гепатита. С тех пор достигнут существенный прогресс в эффективности такого лечения, благодаря использованию новых схем терапии и применению модифицированных препаратов ИФН. Среди последних наиболее широко используются пегилированные формы ИФН, полученные путем ковалентного соединения нативной молекулы рекомбинантного ИФН-? с полиэтиленгликолем. Эти препараты обладают улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, длительным периодом полувыведения, что дает возможность применять их 1 раз в неделю. Известны два коммерческих препарата, в одном из которых ИФН-?2b соединен через гистидин-34 с молекулой ПЭГ размером 12 kD (Пегинтрон), а во втором ИФН-?2a через лизин-31 связан с разветвленной молекулой ПЭГ с массой 40 kD (Пегасис). Пегасис более устойчив в крови и тканях к действию протеаз и гидролиз [31]. Недавно разработан и проходит клинические испытания препарат Альбуферон (Human Genome Sci., Inc.), представляющий собой ковалентный конъюгат ИФН-? и человеческого сывороточного альбумина. Этот препарат обладает повышенной стойкостью к действию протеаз и длительным клиренсом. Если для Пегинтрона и Пегасиса период полувыведения составляет 35 ч и 77 ч соответственно, то для Альбуферона он превышает 90 ч [32].

В последние годы наибольшее предпочтение отдают комбинированной терапии, позволившей значительно повысить эффективность лечения, особенно при сочетании Пегасиса / Пегинтрона и рибавирина [33,34]. Это позволило европейской согласительной конференции-консенсусу [35] рекомендовать указанную комбинацию препаратов как наиболее предпочтительную для лечения больных ХГС.

Нужно также иметь ввиду, что длительное применение ИФН может привести к образованию анти-ИФН антител [36].

Лечение хронической HBV-инфекции. Главная цель противовирусной терапии при ХГВ - элиминация вируса или подавление его репликации до развития ЦП или ГЦК. Стандартная терапия проводится двумя препаратами: ИФН-?2а или ИФН-?2b и ламивудином. ИФН-? вводится по 5 МU ежедневно или по 10 МU 3 раза в неделю в течение 4-6 и более месяцев, что вызывает устойчивый вирусологический ответ у 30% больных. Лечение ИФН-? менее эффективно при т.н. прекоровой мутации в 1896-м нуклеотиде НВV ДНК, которая приводит к появлению стоп-кодона, блокирующего синтез НВеАg, но не влияющего на репликацию вируса и синтез других его антигенов [37]. В большинстве случаев после прекращения терапии отмечается рецидив заболевания. УВО на терапию ИФН-? получен только у 10-20% НВеАg-негативных, анти-НВе-позитивных пациентов. При этом сохраняется высокая вероятность рецидива [38]. Дополнительная сложность - это определение понятия «ответ». Используемые критерии (уровень АЛТ, наличие НВV ДНК, появление антител к «е» антигену) не стабильны и не универсальны. УВО не учитывает улучшения гистологической картины, которое, в свою очередь, не имеет четкой обратной коррелятивной связи с развитием ГЦК. Единственный маркер, коррелирующий с эрадикацией вируса - появление анти-НВsАg, но это очень редкое событие. Спонтанная сероконверсия по НВsАg возникает с частотой 3-5% в год. Реальная частота появления анти-НВs-позитивного статуса, обусловленного лечением, неизвестна, поскольку этот маркер в клинических исследованиях не оценивается. Тем не менее имеются данные, что при лечении ИФН-? уровень НВs-сероконверсии составляет менее 10% [39].

Таким образом, распространенные в настоящее время схемы лечения ХГВ не эффективны в отношении значительного числа больных, особенно мутантными штаммами вируса [39,40]. Логическим выходом является применение комбинированной терапии интерфероном с добавлением иммуномодулирующих и иммуноактивирующих препаратов типа Задаксин (тимозин-?1) [39].

Лечение хронического ГС. Лечение HCV-инфекции в последние годы основывается либо на монотерапии ИФН, либо, гораздо чаще, на его комбинации с рибавирином. Хотя интерпретация множества опубликованных результатов лечения затруднена различиями в выборе препаратов, режимах дозирования, продолжительности лечения, можно сделать вывод, что использование стандартного режима введения ИФН (3 MU в неделю в течение 6 месяцев) приводит к УВО примерно у 20% больных по сравнению с естественным течением заболевания (1%) [39]. Понятие УВО в отношении лечения ХГС включает нормализацию трансаминаз, негативный ПЦР-тест на HCV РНК и гистологическое улучшение через 24-48 недель после окончания лечения. Ответ очень низок (менее 5%) у больных ЦП и инфицированных генотипом 1 вируса [41,42]. Комбинированная терапия (3 MU ИФН-? 3 раза в неделю в течение 24 недель минимум плюс рибавирин орально по 1000-1200 мг в сутки) приводит к повышению уровня УВО до 30%-40%, не влияя существенно на эффективность лечения пациентов, несущих 1 генотип HCV. В то же время побочные эффекты вынуждают снижать дозу или отменять лечение у 10%-20% пациентов [39]. Применение индукционной высокодозовой терапии (до 10 MU ИФН-? 3 раза в неделю или по 5 MU ежедневно) дает скромное улучшение УВО, сопровождающееся значительным учащением случаев прекращения лечения из-за токсичности [42]. И хотя в ряде клинических исследований [см. обзор 34] получены весьма обнадеживающие результаты такого лечения (УВО в пределах 80%-90% и около 50% при инфекции генотипом 1 вируса), следует иметь в виду, что показатель ответа сообщается только для тех больных, которых имеют благоприятный прогноз при назначении лечения и у которыз нет для него противопоказаний. Иными словами, при использовании самых передовых схем лечения УВО следует ожидать не более чем у 15% всей инфицированной популяции, причем исключается лечение наиболее нуждающихся в нем пациентов. Так, в одном из масштабных исследований из 327 больных ХГС только 83 (28%) смогли получить и выдержать полный оптимальный курс лечения, и только у 13% из них отмечался УВО [39]. Таким образом, популяцию всех больных ХГС в отношении лечения ИФН можно разделить на две неравные группы: ИФН-чувствительные и ИФН-резистентные, к тому же из первой группы следует выделить подгруппу пациентов с непереносимостью ИФН. В итоге популяция больных ХГС все время меняется, в ней нарастает число больных с рецидивами инфекции, не ответивших или не переносящих лечение, т.е. тех пациентов, которые нуждаются в новых терапевтических стратегиях. Одним из таких направлений является применение иммуномодулятора Тималфазина (Задаксина). Комбинированная терапия ранее не отвечавших на лечение больных ХГС Пегасисом, рибавирином и Задаксином позволила добиться УВО у 60% пациентов через 12 недель и 48% - через 24 недели. Еще одним интересным препаратом является ингибитор вирусной сериновой протеазы NS3/4A BILN 2061 [43], однако говорить о перспективах его применения до окончания клинических испытаний преждевременно.

Сильный иммунный ответ, опосредуемый Th1-клоном Т-лимфоцитов и сопровождающийся интенсивной продукцией ИФН-?, приводит к эрадикации инфекции.

Следствием слабого Т-клеточного ответа с преобладанием цитокинов хелперов 2-го типа является хронизация инфекции с длительной, практически пожизненной персистенцией вируса и развитием тяжелейших осложнений в виде печеночной недостаточности, цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

Высокодозовая терапия ИФН длительностью не менее 24 недель не имеет альтернативы при лечении парентеральных ВГ.

Комбинированная терапия с использованием аналогов нуклеозидов или гормонов тимуса может быть рекомендована при лечении больных ВГ, не ответивших в течение 24 недель на стандартную ИФН-терапию.

Список литературы

1. Салтыков В.П. Интерфероновый статус у больных острым вирусным гепатитом В: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - И., 1988. - 19 с.

2. Козько В.Н., Соломенник А.О., Бондарь А.Е. Динамика ?- и ?-интерферона у больных вирусным гепатитом С // Врачебная практика. - 2002. - №5. - С. 48-50.

3. Дьяченко А.А., Красовицкий З.И., Дьяченко А.Г. Продукция цитокинов при инфекции вирусом гепатита С // Сучасні інфекції. - 2001. - №3. - С. 17-24.

4. Павлова Л.Е., Макарова В.В., Токмалаев А.К. Система интерферона при вирусных гепатитах // Эпидем. и инфек. болезни. - 2000. - №1. - С. 48-51.

5. Толоконская Н.П. Пато- и морфогенез гепатита С. Обоснование стратегии терапии персистирующих инфекций: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. - Новосибирск, 1999. - 21 с.

6. Климова Е.А., Знойко О.О., Максимов С.Л., Щук Н.Д. Хронический гепатит С: рациональная противовирусная терапия // Фарматека. - 2003. - №7. - С. 10-16.

7. Зайцев И.А. Высокодозовая терапия хронического вирусного гепатита препаратами интерферона-? и рибавирина // Сучасні інфекції. - 2004. - №3. - С. 104-112.

8. Лечение гепатита С. Конференция-консенсус. Париж, Франция, 27-28 февраля 2002  // Медицинская кафедра. - 2003. - Т. 1. - С. 124-141.