Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту в лікуванні хронічної серцевої недостатності

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту в лікуванні хронічної серцевої недостатності

Серцево-судинні захворювання є частою причиною смертності в розвинених країнах. Поширення цих захворювань визначається наявністю факторів ризику.

Хронічна серцева недостатність (ХСН) є частим ускладненням перебігу серцево-судинних захворювань, таких, як ішемічна хвороба серця (ІХС) та артеріальна гіпертензія (АГ). Згідно з існуючими стандартами лікування ХСН серед препаратів першого плану рекомендовано застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Мета роботи - Проаналізувати та визначити основні патогенетичні ланки хронічної серцевої недостатності, механізм дії інгібіторів АПФ та основні принципи призначення цих препаратів пацієнтам з ХСН.

Патогенетичні ланки хронічної серцевої недостатності

Первинно пошкоджений (наприклад, внаслідок ІХС) або хронічно перенавантажений (за умов АГ) міокард лівого шлуночка має специфічні зміни, які поєднані поняттям “ремоделювання”, - гіпертрофію, дилатацію, зміни геометрії порожнин та ультраструктури міокарда. У відповідь на зниження насосної функції серця відбувається адаптивна активація так званих мобілізаційних нейрогуморальних систем (ренін-ангіотензинова система (РАС), симпатоадреналова, ендотелін-1, вазопресин, альдостерон), діяльність яких спрямована на підтримання адекватного потребам тканин рівня АТ за рахунок периферичної вазоконстрикції, мобілізації інотропної та хронотропної функцій міокарда і підвищення об`єму циркулюючої крові внаслідок зменшення екскреції натрію і діурезу [1]. Мобілізація нейрогуморальних систем за принципом замкненого кола призводе до перевантаження серця, прогресування його гіпертрофії та дилатації, погіршення кровотоку нирок, гіпоперфузії скелетних м`язів, порушення функції ендотелію. Останні два фактори обумовлюють так зване “периферичне ремоделювання”, що включає зміни структури та функції периферичних судин, порушення метаболізму і структурно-функціональну деградацію скелетних м`язів. Ці порушення за принципом зворотного зв`язку індукують подальшу нейрогуморальну активацію, ініціюють процес пошкодження вільними радикалами тканин-мішеней (міокард, ендотелій, м`язова система) та пов`язаний з ним процес імунозапальної активації, який характеризує перехід ХСН до термінальної стадії з кахексією та критичним для життєдіяльності зниженням насосної функції серця [2].

Таким чином, згідно з основними ланками патогенезу ХСН одним з терапевтичних підходів, спрямованих на модуляцію активності нейрогуморальних систем, є застосування інгібіторів АПФ.

Механізм дії інгібіторів

Механізм дії інгібіторів АПФ є “подвійним”. Пригнічуючи АПФ, який, з одного боку, стимулює перетворення ангіотензину І (біологічно малоактивної речовини) в ангіотензин II (ефекторний гормон РАС), з іншого - каталізує розпад брадикініну, інгібітори АПФ гальмують мобілізаційну і одночасно стимулюють контррегуляторну складову нейрогуморальної активації при ХСН [3]. Через гальмування утворення ангіотензину ІІ інгібітори АПФ знижують утворення альдостерону, ендотеліну-1, вазопресину-1 та секрецію норадреналіну, а через зменшення розпаду брадикініну збільшують синтез брадикінінозалежних факторів (окису азоту, вазодилататорних простагландинів), що спричиняє вазодилататорні ефекти, покращання функції ендотелію, активацію тромболітичної активності крові [4].

Результати сучасних досліджень свідчать про ефективність інгібіторів АПФ щодо впливу на серцево-судинну летальність і захворюваність порівняно з іншими препаратами - діуретиками та бета-адреноблокаторами (САРРР, STOP-2).

За останнє десятиліття інгібітори АПФ стали "золотим стандартом" у лікуванні хворих з серцевою недостатністю. E. Braunwald (1991) називав інгібітори АПФ “краєугольним каменем” лікування ХСН.

Доказова медицина має сьогодні результати шести досить масштабних багатоцентрових рандомізованих досліджень використання інгібіторів АПФ у пацієнтів з систолічною дисфункцією лівого шлуночка, які охопили більше 13000 чоловік (CONSENSUS, VHeFT_ІІ, SOLVD Treatment and Prevention, SAVE, AIRE, TRACE). У багатоцентровому дослідженні SOLVD Prevention (1992) відзначено позитивний вплив еналаприлу на серцево-судинні кінцеві точки у хворих з безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка, у тому числі з супутньою АГ (еналаприл на 37% знижує ризик трансформації доклінічної систолічної дисфункції лівого шлуночка у клінічно виражену ХСН) [5, 6].

Результати дослідження PROGRESS, згідно з якими лікування периндоприлом у комбінації з індапамідом достовірно на 28% знижувало ризик розвитку повторного інсульту. Частота виникнення інсульту знижувалася незалежно від тяжкості та підтипу попереднього інсульту, найбільш виражено (на 50%) - геморагічного інсульту. Крім того, на фоні такої терапії відзначено зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень, інфарктів міокарда та смертності загалом на 26% [7]. Найбільш суттєво (на 38%) знижувалася частота виникнення нефатального інфаркту міокарда. У підгрупі пацієнтів, які не отримували діуретик, ризик розвитку інсульту знизився на 5%. Остаточно не з'ясовано ефективність монотерапії периндоприлом (без індапаміду) у таких хворих.

У дослідженні EUROPA застосування інгібітора АПФ призводило до зниження ризику інфаркту міокарда на 24%, серцевої недостатності - на 39% порівняно з групою осіб, які не отримували такого лікування.

Аналіз даних дослідження HOPE підтвердив можливість успішного лікування пацієнтів після інсульту інгібітором АПФ раміприлом. За результатами цих досліджень встановлено необхідність призначення комбінації інгібітора АПФ та діуретика хворим після перенесеного інсульту. Також підтверджено, що лікування інгібітором АПФ призвело до зменшення кількості усіх випадків серцево-судинних захворювань у хворих цукровим діабетом на 25%, інфаркту міокарда - на 22%, інсульту - на 33%, серцево-судинної летальності - на 37%, загальної смертності - на 24%, розвитку нефропатії - на 24% [8].

Існують відомості про уповільнення прогресування атеросклерозу під впливом тривалого приймання інгібіторів АПФ (у тому числі результати дослідження HOPE). Також відзначено позитивний вплив інгібітора АПФ (моексиприлу) у жінок після менопаузи.

У дослідженні GISSI-3 лізиноприл покращував показники виживання пацієнтів при призначенні з першої доби, а також зменшував частоту розвитку серцевої недостатності [9].

У хворих з цукровим діабетом та нормальними показниками АТ, які входили до дослідження EUCLID, продемонстрована нефропротекторна дія лізиноприлу, який зменшував прояви мікроальбумінурії. Доведений ренопротекторний ефект інгібіторів АПФ, завдяки чому їх застосовують як препарати вибору у хворих з ураженням нирок. Особливо це стосується хворих на цукровий діабет.

Інгібітори АПФ проявляють позитивні метаболічні властивості, такі, як деяке покращання чутливості тканин до інсуліну, відсутність негативного впливу на вуглеводний та ліпідний обміни, шо вигідно відрізняє ці препарати від інших антигіпертензивних засобів. Результати досліджень HOPE, CAPPP показали, що тривале застосування інгібіторів АПФ приводить до достовірного зниження ризику розвитку цукрового діабету ІІ типу. Так, в дослідженні HOPE встановили, що у групі осіб, які отримували інгібітор АПФ, частота розвитку нових випадків цукрового діабету ІІ типу знизилася на 34%.

Принципи призначення інгібіторів АПФ

Інгібітори АПФ є основою сучасного лікування хворих з ХСН. Їх слід призначати обов`язково усім хворим з систолічною дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду <40%) незалежно від функціонального класу, за винятком випадків побічних проявів. Однак інгібітори АПФ не є засобом невідкладної корекції гемодинаміки.

Лікування починають на тлі відміни активної діуретичної терапії протягом однієї доби та відсутності гіперкаліємії (калій плазми >5,5 ммоль/л) з початкової дози препарату. У разі відсутності артеріальної гіпотонії або інших побічних проявів дозу поступово збільшують (титрують) протягом 2-4 тижнів до клінічно оптимальної. Критерієм оптимальної підтримуючої дози інгібіторів АПФ є досягнення цільової або максимальної добової дози, що переносить хворий, за умов відсутності побічних проявів препарату (виражена артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія, значне підвищення рівня креатиніну в плазмі крові, сухий кашель тощо). Помірне (на 10-15%, тимчасове або стабільне) підвищення рівня креатиніну не є показанням до відміни інгібіторів АПФ навіть у хворих з тяжкою серцевою недостатністю [10].

Показання до призначення інгібіторів АПФ:

молодий та середній вік;

ознаки підвищення активності РАС;

набряки;

ренопаренхіматозна гіпертензія та початкова стадія ниркової недостатності;

цукровий діабет І типу, ІНЦД та протеїнурія;

значна гіпертрофія лівого шлуночка;

перенесений інфаркт міокарда в анамнезі;

дисфункція лівого шлуночка або серцева надостатність.

Протипоказання:

гіперчутливість до препаратів;

період вагітності;

стеноз ниркової артерії, особливо при двобічних стенозах або стенозі артерії єдиної нирки, у тому числі трансплантованої;

дифузні захворювання сполучної тканини;

стенотичні вади серця;

важка ниркова недостатність;

гіперкаліємія (>5,5 ммоль/л).

Абсолютними протипоказаннями до призначення інгібіторів АПФ є двобічний стеноз ниркових артерій, ангіоневротичний набряк при попередньому використанні препарату цієї групи, систолічний АТ  85 мм рт.ст. Протягом лікування інгібіторами АПФ рівні креатиніну та калію плазми повинні оцінюватися протягом першого тижня, після 3 чи 6 місяців приймання, у хворих з порушеною функцією нирок, тяжкою ХСН, при суттєвій зміні схеми лікування (зміна дози інгібітора АПФ або діуретика, приєднання інших вазодилататорів).

До побічних дій інгібіторів АПФ слід віднести: головний біль, кашель (переважно сухий), ангіоневротичний набряк, слабкість, запаморочення, гіпотензію (у тому числі першої дози), гастроінтестинальні порушення (нудота, діарея), висип на шкірі, гіперкаліємію, втрату або зміни смаку [11].

З метою підвищення ефективності лікування інгібіторами АПФ часто необхідно спочатку додатково активізувати РАС пацієнта шляхом призначення суворої безсольової дієти, тобто обмежити вживання натрію хлориду, або приймання діуретиків (салуретиків). Під час тривалого застосування діуретиків для запобігання виникненню гіпотензії перед призначенням інгібіторів АПФ слід або знизити дозу діуретика, або на деякий час його відмінити [12].

Певні питання виникають при призначенні інгібіторів АПФ хворим з нирковою дисфунцією або недостатністю. У 2001 р. American Heart Association затвердила принципи застосування інгібіторів АПФ у хворих з ураженням нирок.

Ниркові аспекти принципів терапії інгібіторами АПФ

Ниркові аспекти принципів терапії інгібіторами АПФ (згідно з рекомендаціями Американської асоціації серця, 2001р.):

1) інгібітори АПФ покращують нирковий кровообіг та стабілізують рівень гломерулярної фільтрації у більшості пацієнтів, у тому числі із СН;

2) терапія інгібіторами АПФ показана хворим з діабетичною та недіабетичною нефропатією з екскрецією протеїну більше 1 г на день;

3) на початку застосування інгібіторів АПФ можливі підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові, особливо у хворих із СН. Таке підвищення відзначають менше ніж у 10-20% пацієнтів, воно не прогресує, розцінюється як наслідок змін ниркової гемодинаміки під впливом інгібіторів АПФ. Рівень креатиніну здебільшого швидко стабілізується, а потім знижується;

4) хоча не існує такого рівня креатиніну, при якому терапія інгібіторами АПФ протипоказана, підвищення його рівня в сироватці крові частіше відбувається під час застосування інгібіторів АПФ у хворих з уже існуючою хронічною нирковою недостатністю;

5) у разі гострої ниркової недостатності слід проводити дослідження, спрямовані на виявлення системної гіпотензії (середній AT < 65 мм рт.ст.), дефіциту об'єму екстрацелюлярної рідини або нефротоксичної дії ліків. Це повинно робитися для виявлення необхідності корекції або припинення дії таких факторів. Спеціальну увагу слід приділяти клінічній ситуації при двобічних стенозах ниркових артерій високого ступеня або стенозі артерії єдиної нирки;

6) лікування інгібіторами АПФ можна припинити на період, поки фактори, що зумовлюють розвиток гострої ниркової недостатності, будуть скориговані. У таких ситуаціях блокатори рецепторів ангіотензину не можуть бути повноцінною заміною. З поступовим зникненням симптомів гострої ниркової недостатності після корекції згаданих факторів можна відновити терапію інгібіторами АПФ;

7) гіперкаліємія - потенційне ускладнення лікування інгібіторами АПФ, особливо у хворих на цукровий діабет та хронічну ниркову недостатність. Рекомендуються моніторування вмісту калію у сироватці крові, відповідне зменшення дієтичного споживання калію та уникнення призначення агентів, які можуть провокувати появу гіперкаліємії (калійзберігаючі діуретики).

Висновки

Інгібітори АПФ вважають основними засобами лікування ХСН. Ці препарати відрізняються своїми позитивними метаболічними властивостями, а саме: покращують чутливість тканин до інсуліну, не впливають на вуглеводний та ліпідний обміни.

Очікуваними результатами тривалого використання інгібіторів АПФ, що підтверджено багатоцентровими рандомізованими дослідженнями, є збільшення тривалості та якості життя пацієнтів, а також зменшення у них ризику повторного інфаркту міокарда, нападів нестабільної стенокардії та інших небезпечних серцево-судинних ускладнень.

Summaru

Basic positions about role of angiotensin-converting enzyme inhibitors were reflected in scientific works. Significance of activation of neurohumonal regulation systems in clinics and treatment of chronic heart failure was formulated in that pоsitions based on world literature data.

Список літератури

1. Braunwald E. ACE-inhibitors - a cornerstone of treatment of heart failure // New Engl. J.Med. - 1991. - Vol. 325. - P. 351-353.

2. Воронков Л.Г. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: 25-летняя история с продолжением // Український кардіологічний журнал. - 2002. - № 2. - С. 5-9.

3. Jain P., Massie B.M., Gattis W.A. et al. Current medical treatment for the exacerbation of chronic heart failure resulting in hospitalization // Amer. Heart J. - 2003. -Vol. 145, Suppl. 2. - P. 3-17.

4. Lindpainter K., Ganten D. Tissue renin-angiotensin system and their modulation: The heart as a paradigm for new aspects of converting enzyme inhibition // Cardiology. - 1991. - Vol. 79, Suppl. 1. - P. 32-44.

5. Жаринов О.Й. Нейрогуморальні “мішені” для лікування хронічної серцевої недостатності // Мистецтво лікування. - 2004. - № 5. - С. 57-63.

6. Скупой С.М., Малышко Л.Н. Современные представления о применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в кардиологии // Український кардіологічний журнал.- 1994. - № 5-6. - С. 105-110.

7. Philbin E.F., Rocco Jr. T.A. Use of angiotensin - converting enzyme inhibitors in heart failure with preserved left ventricular systolic function // American Heart Journal.-1997.-Vol.134 (part1).-P.188-195.

8. Целуйко В.И., Ляшенко А.В., Каравайцева М.И. Активность ангиотензинпревращающего фермента у больных с метаболическим синдромом Х // Серце і судини. - 2003. - № 4. - С. 65-71.

9. Bella J.N., Palmieri V., Kitzman D.W., Liu J.E. et al. Gender difference in diastolic function in hypertension // Amer. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 89, № 1. - P. 1052-1056.

10. Giordano M., Matsuda M., Sanders L. et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors, Ca²⁺ channel antagonists and -adrenergic blockers on glucose and lipid metabolism in NIDDM patients with hypertension // Diabetes. - 1995. - Vol. 44. - P. 665-671.

11. McKenzie D.B., Couley A.J. Drug therapy in chronic heart failure // Post-grad. Med. J. - 2003. -Vol. 79. - P. 634-642.

12. Schneeweiss S., Walker A.M., Glynn R.J. et al. Outcomes of reference pricing for angiotensin-converting-enzyme inhibitors // New Engl. J. Med. -2002. - Vol. 346, № 11. - P. 822-829.