Вміст інтерферону і фактору некрозу пухлин альфа у сироватці крові хворих на хронічні вірусні гепатити
Види вірусних гепатитів, причини виникнення захворювання. Методологія та результати порівняльного дослідження біологічної активності продуцента інтерферону ІФН і фактору некрозу пухлин ФНП-A,B у сироватці крові хворих на хронічний вірусний гепатит.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | курсовая работа |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 17.10.2010 |
| Размер файла | 32,1 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
ВМІСТ ІНТЕРФЕРОНУ І ФАКТОРУ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА У СИРОВАТЦІ КРОВІ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНІ ВІРУСНІ ГЕПАТИТИ
П.А. Дьяченко;
Інститут епідеміології та інфекційних
хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України
Ю.Й.Кудрявець;
Інститут експериментальної патології,
онкології та радіобіології
ім. Р.С.Кавецького НАН України
А.Г. Дьяченко;
Сумський державний університет
А.О. Сніцар
Сумська обласна клінічна інфекційна лікарня
Вступ
Вірусні гепатити В і С -- широко розповсюджені у світі захворювання. За даними ВООЗ, більше 5% населення планети інфіковано вірусом гепатиту В (HBV) і близько 1% -- вірусом гепатиту С (HCV). Високий ступінь їх хронізації, тяжкість і висока частота ускладнень, складність і невирішеність дотепер важливих питань патогенезу, низька ефективність і висока вартість лікування роблять проблему хронічних вірусних гепатитів (ХВГ) не тільки медично, але й соціально значущою.
Причиною вірусних гепатитів є велика група вірусів, які належать до різних родин. Серед них найбільшу увагу привертають віруси гепатитів В та С, які поширюються парентеральним шляхом. Парадигма цих вірусів полягає в тому, що після порівняно легкого перебігу гострої фази захворювання інфекція стає персистентною і часто спричиняє дуже тяжкі ускладнення -- цироз печінки і гепатоцелюлярну карциному.
Характер імунної відповіді на вірусну інфекцію і її результат залежать від домінуючої участі клонів Т-хелперних лімфоцитів першого або другого типів (Th1/Th2), котрі розрізняються за спектром цитокінів, які вони продукують. Активація Th1 клону - продуцента інтерферону (ІФН-г), інтерлейкіну (ІЛ-2), фактору некрозу пухлин (ФНП-б,в) - веде до стимуляції ефекторних функцій Т-клітин (насамперед цитотоксичних CD8 T-лімфоцитів, ЦТЛ), тобто клітинно-опосередкованої імунної відповіді і продукції віруснейтралізуючих антитіл класу G2/G3. Такий тип імунної відповіді відіграє вирішальну роль в елімінації вірусів та інших внутрішньоклітинних паразитів. Th2 - лімфоцити-хелпери контролюють гуморальну ланку імунітету з продукцією антитіл майже виключно G1 класу, які неспроможні нейтралізувати вірус [1].
Розвиток запалення у печінці внаслідок інфекції HBV або HCV перебуває під контролем комплексу клітин, зв'язаних із печінковим синусоїдом, до складу якого входять дендритичні, ендотеліальні клітини, зірчасті клітини Іто та купферівські клітини, що належать до системи мононуклеарних фагоцитів. Запальні та імунні реакції реалізуються через секрецію цими клітинами, а також інфільтруючими паренхіму печінки імуноцитами (CD4+ T-хелпери, CD8+ ЦТЛ, макрофаги) різноманітних цитокінів, спектр яких залежить від конкретного імунологічного контексту.
Серед цитокінів першої хвилі (прозапальних) чи не найбільшу увагу привертають ІФН і ФНП-б. Ці флогогенні плюрипотентні цитокіни відзначаються локальною і системною дією і відіграють важливу роль у патогенезі ураження печінки при ХВГ. ІФН є одним із найважливіших медіаторів міжклітинної взаємодії. Відомо три імунологічно різних класи інтерферонів (альфа, бета, гама). Два перших синтезуються майже усіма клітинами організму, у тому числі неімуноцитами, у відповідь на різноманітні сигнали і мають спільний рецептор. Останній (гамма) ІФН синтезується лише імунокомпетентними клітинами протягом імунної відповіді і має окремий рецептор.
ФНП-б синтезується головним чином макрофагами, CD4/CD8 T-лімфоцитами, а також гепатоцитами. Він необхідний для проліферації гепатоцитів і запобігання їх апоптозу при регенерації печінки. З іншого боку, ФНП-б є медіатором гепатотоксичності при вірусних інфекціях [2]. ФНП-б має противірусний ефект, пригнічує реплікацію деяких вірусів, у тому числі HBV [3,4]. Апоптоз інфікованих гепатоцитів, опосередкований цим лімфокіном, перешкоджає нормальному циклу реплікації гепатотропних вірусів [2]. У численних роботах отримані суперечливі дані щодо рівня цих лімфокінів при вірусних гепатитах. Якщо при гострій інфекції майже усіма дослідниками показано значне підвищення концентрації ІФН і ФНП-б, то при ХВГ результати не такі однозначні [5,6]. До того ж у багатьох дослідженнях визначалась не біологічна активність цитокінів, а концентрація їх антигенів, виміряна за методом ІФА. Проте добре відомо, що клітини мікрооточення і самі продуценти цитокінів синтезують велику кількість інгібіторів, наприклад, розчинних рецепторів, які обмежують ступінь запально-імунних реакцій необхідною достатністю за механізмом негативного зворотного зв'язку [6].
Виходячи з цього, метою роботи було порівняльне вивчення біологічної активності ІФН і ФНП-б у сироватці крові хворих на ХВГ.
Матеріали і методи
Об'єктом дослідження була кров 113 хворих на ХВГ віком від 15 до 65 років (середній вік для усіх груп 44,32,7 року), які лікувалися в Сумський обласній клінічній інфекційній лікарні за період з 2000 р. по 2004 р. Всього було обстежено сироватку крові 54 хворих на ХГВ, 44 -- ХГС і 15 -- мікст-інфекцію (ХГВ+С). За контроль була використана кров 28 здорових HBsAg- та HCV-негативних донорів крові віком від 25 до 60 років, отримана у СОДЦ за період з 2002 р. по 2003 р.
Культури клітин. В експериментах використовували постійні лінії клітин фібробластів мишей L929 та нирки бика MDBK, отримані з Клітинного банку ліній з тканин людини та тварин Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології ім.Р.Є.Кавецького НАН України. Клітини культивували у середовищі Ігла у модифікації Дальбекко (DMEM), яке вміщувало 4 mM L-глютаміну, 3,7 г/л NaHCO3 та 5% сироватки крові ембріонів теляти (Sigma, USA), при 370С в атмосфері з 5% CO2.
Визначення цитотоксичної активності ФНП- шляхом його титрування проводили в постійній клітинній лінії фібробластів L929. Суспензію клітин (3х104 клітин) в об'ємі 0,1 мл вносили до плоскодонних лунок 96-лункової планшети. Через 24 години у перший ряд лунок планшети вносили дослідний розчин і проводили титрування подвійними розведеннями. Останній ряд клітин залишали вільним як контроль (з актиноміцином Д та без нього). Після титрування в усі лунки планшета додавали 50 мкл розчину актиноміцину Д (Sigma, США) у кінцевій концентрації 2 мкг/мл. Облік цитотоксичної дії ФНП- проводили через 24 год. Показник, зворотний останньому розведенню препаратів, яке викликало загибель 50% клітин, враховували як титр ФНП-. Чутливість цієї системи титрування ФНП- складала 12,5 пкг/мл. Як стандарт використовували високоочищений препарат ФНП- у початкових концентраціях 10 і 2,5 нг/мл.
Візуалізацію цитотоксичної активності ФНП- у досліджуваних зразках визначали за допомогою вітального МТТ-тесту (3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide) [7,8], який ґрунтується на зміні забарвлення з жовтого на густо-блакитний під дією мітохондріальних ферментів живої клітини. Скорочено, після титрування ФНП- до кожної лунки додавали по 10 мкл розчину МТТ (5 мг/мл), інкубували 4 год при 370С в інкубаторі з 5% СО2. Після цього розчин з лунок видаляли вакуумним насосом і додавали 100 мкл ДМСО на 30 хв. Після чого у планшетах визначали за допомогою багатоканального спектрофотометра Мультискан (Швеція) оптичну густину зразків при довжині хвилі 570 нм, а контролів -- при 640 нм.
Визначення концентрації ФНП- імуноферментним методом (ІФА). Для визначення рівня загального ФНП- у крові хворих на вірусні гепатити використовували комерційні набори “ProCon” (СПб., Росія). Чутливість методу складала 10 пкг. Дослідження проводили згідно з рекомендаціями виробника набору.
Визначення титру ІФН в клінічних зразках на клітинах MDBK. Клітини MDBK нарощували на флаконах Т75 до щільного моношару. В лунки 96-лункового планшета вносили по 100 мкл ростового середовища (DMEM із 5% телячої ембріональної сироватки). В перші лунки вносили клінічні зразки у кінцевому розведенні 1/10 за схемою та розтитровували зразки подвійними розведеннями до 10-ї лунки включно, 11-та лунка -- контроль клітин, 12-та -- контроль вірусу. Для підтвердження наявності в даних зразках саме досліджуваного цитокіну (альфа/бета ІФН) паралельно титрували проби, що були в умовах дуже низьких рН (2). По 3-3,5х104 клітин в об'ємі 100 мкл після відокремлення від субстрату за допомогою версену та суміші трипсин-версену вносили у лунки планшета із розтитрованими зразками. Культури інкубували протягом 24 год у CO2 - інкубаторі при 37оС. Після цього у кожну лунку планшета (за винятком контролю клітин) вносили тест-вірус в об'ємі 50 мкл. Для титрування ІФН за тест-вірус використовували вірус везикулярного стоматиту (VSV-Vero, пул 910/02) у дозі 5000 БУО/лунку (розведення стоку 10-3). Інкубацію клітин з вірусом проводили протягом 24-48 год при вищезазначених умовах. Результати класифікували таким чином: (-) -- цитопатична дія (ЦПД) вірусу відсутня, клітини формують щільний моношар; (+) -- спостерігається тотальна ЦПД, моношар клітин зруйнований; (±) -- 50% клітинного моношару зруйновано вірусом. Титр ІФН виражали у міжнародних одиницях активності (МО/мл), де 1 МО дорівнює кількості ІФН, що захищає 50% моношару клітин MDBK від ЦПД VSV. Як стандарт використовували галузевий стандарт альфа-ІФН, отриманий з Державного НДІ стандартизації та контролю медичних біологічних препаратів ім. Л.О.Тарасевича (Москва, Росія), а також препарати Лаферону (рекомбінантний альфа 2б ІФН) та Роферону (рекомбінантний альфа А ІФН).
Математичну обробку результатів проведено з використанням пакета програм Microsoft Excel.
Результати та їх обговорення
Підвищення вмісту ФНП- в сироватці крові, виміряного за ІФА методом, виявлено у 49 (90,7%) хворих на ХГВ, 38 (86,4%) -- ХГС, 15 (100%) -- ХГВ+С. Рівень цитокіну у порівнянні з контролем вірогідно зростав в усіх групах пацієнтів (табл.1). Не було знайдено різниці у концентрації загального ФНП- у хворих різних груп. Рівень біологічно активного фактору був підвищений у 29 (53,7%) хворих на ХГВ, 31 (70,5%) -- ХГС, 12 (80%) -- ХГВ+С. Ці зміни були також вірогідними порівняно з контролем. Звертає на себе увагу, що вміст у крові “вільного” біологічно активного фактору був вірогідно нижчим у хворих на ХГВ порівняно із хворими на ХГС та мікс-гепатити. У третини пацієнтів з ХГВ попри підвищений рівень фактору, що був визначений ІФА, цитотоксична активність сироватки крові не була зареєстрована.
Виявлено вплив ФНП- на розвиток цитолізу печінкових клітин, про що свідчить високий позитивний корелятивний зв'язок між сироватковим вмістом цитокіну і активністю АлАТ: r=+0,63 (p0,05).
Паралельно вмісту ФНП-б у сироватці хворих усіх груп визначається достатньо високий рівень антивірусної активності (табл.2), що має властивості, характерні для інтерферонів І типу (альфа/бета). Найбільш високі титри ІФН спостерігалися при ХГС, хоча різниця в рівнях активності ІФН серед хворих різних груп була за межами вірогідності. Збереження противірусної активності після обробки зразків кислотою свідчить про те, що у зразках визначається саме класичний ІФН-б, а не нетиповий кислотолабільний альфа-ІФН, який виявляється у деяких хворих, зокрема хворих на СНІД та інші імунодефіцити, і не ІФН ІІ типу -- кислотолабільний ІФН-г (табл.2).
Таблиця 1 - Рівень ФНП- і ІФН у крові хворих на ХВГ
|
Цитокін |
Контроль,n=28 |
ХГВ,n=54 |
ХГС,n=44 |
ХГВ+С,n=15 |
|
|
ФНП-б загальний, пг/мл |
12,54,1 |
84,65,6 |
88,98,2 |
87,212,9 |
|
|
ФНП-б біологічно активний, пг/мл |
4,82,8 |
19,32,7 |
31,74 |
28,78,6 |
|
|
ІФН, МО/мл |
16,5±8,3 |
432,9±39,2 |
656,3±73,5 |
421,3±61,8 |
Таблиця 2 - Титр ІФН в клінічних зразках до і після їх обробки при рН 2,0, МО/мл
|
Номер проби |
5 (ГВ) |
6 (ГВ) |
12 (ГВ) |
17 (ГВ) |
24 (ГВ) |
30 (ГС) |
|
|
До обробки |
120 |
480 |
480 |
320 |
640 |
40 |
|
|
Після обробки |
240 |
640 |
1280 |
960 |
480 |
640 |
Деяке підвищення титру ІФН після закислення може бути обумовлено двома обставинами: по-перше, у крові хворих може бути присутній кислотолабільний інгібітор ІФН, який дещо пригнічує зв'язування ІФН з рецепторами клітин-мішеней, по-друге, кислотна обробка може знижувати протеолітичну активність у сироватках крові, яка частково руйнує ІФН та знижує його титр при інкубації з клітинами при 37оС.
Зараз загальновизнана роль апоптозу у регуляції імунної відповіді, розвитку імунодефіцитних станів та імунопатології [9]. Особливу зацікавленість викликає участь апоптозу у патогенезі інфекційних захворювань, оскільки їх збудники чинять протилежний вплив на програмовану загибель клітин: стимулювальний або інгібуючий. Так, віруси звичайного герпесу (HSV-1 i -2), парагрипу 1 і 2, респіраторно-синтиціальний вірус (RSV) in vitro викликають посилення експресії рецептора апоптозу Fas (CD95) на мембрані «наївних» Т-лімфоцитів периферичної крові людини без підвищення їх чутливості до апоптозу або з подальшим підвищенням чутливості у разі продуктивної інфекції [10]. Вірус грипу, альфа-віруси, вірус кліщового енцефаліту індукують апоптоз у іморталізованих клітинних лініях [11-13]. Доведена роль вірусіндукованого апоптозу у патогенезі СНІДу, кліщового енцефаліту, енцефаліту мишей [9-12,14]. У той же час добре відомий феномен захисту від апоптозу клітин, які інфіковані ВІЛ-1, аденовірусами, поліовірусом, вірусом коров'ячої віспи [9,15]. Нарешті, деякі віруси здатні захищати від апоптозу інфіковані клітини і одночасно індукувати апоптоз незаражених клітин та імуноцитів [9]. Можливо, саме цей механізм є підґрунтям вірусіндукованої імуносупресії.
Вважають, що ушкодження печінкової паренхіми при хронічній інфекції і заміна її на фіброзну тканину пов'язані із вірусіндукованим апоптозом гепатоцитів. Вірусна інфекція викликає також посилення експресії CD95 на CD4 та CD8 Т-лімфоцитах і Fas-ліганду (FasL) на моноцитах-макрофагах, що призводить до Fas-опосередкованого апоптозу Т-клітин [16]. При цьому від апоптозу страждають у першу чергу CD4/CD8 T-лімфоцити фенотипу Т-клітин пам'яті (CD45RO+). Апоптоз активованих вірусом Т-лімфоцитів може бути основою імуносупресії, що спостерігається при ХВГ [16].
Із персистентною інфекцією пов'язано переключення фенотипу активованих Т-лімфоцитів із Th1-клітин, які контролюють розвиток клітинно-опосередкованих механізмів імунного захисту, на Th2-хелпери антитілоутворювання і реакцій негайної IgE-залежної алергії. Схильність до пригнічення клітинно-опосередкованих та посилення гуморальних механізмів імунної відповіді при прогресуючих ХВГ констатована у численних клінічних спостереженнях.
Згідно з повідомленнями [17,18] Th1 i Th2 T-хелпери можна розрізняти за здатністю експресувати FasL і зазнавати індукованого активацією апоптозу. При супраоптимальній дозі антигену Th1, але не Th2, швидко гинуть за механізмом Fas-FasL - взаємодії [18], чому сприяє брак у мікрооточенні ауто- або паракринних чинників росту -- ІЛ-2 i IЛ-12 [18]. При цьому Fas-FasL опосередкованого апоптозу можуть зазнавати як CD4, так і CD8 активовані вірусом Т-лімфоцити фенотипу CD45RO+. Крім того, вірусспецифічні CD8 ЦТЛ можуть зазнавати апоптозу за механізмом взаємодії ФНП-б із своїм рецептором TNFRII. Такий шлях гибелі CD8 ЦТЛ показаний у культурі HIV-1-специфічних CD8 ЦТЛ [19]. Наслідком зменшення пулу лімфоцитів із цитотоксичними властивостями є зниження готовності імуноцитів до апоптозу, що визначає перемикання імунної відповіді із Th1 типу на Th2. Це супроводжується підвищенням експресії IЛ-4, головного цитокіну Th2 клону Т-хелперів. Останній пригнічує продукцію ФНП-б, IЛ-1 i ІФН-г, необхідних для активації адгезивної молекули ІСАМ-1, що відповідає за стабілізацію комплексу TCR-MHC-антигенний пептид [20]. Загалом Th2-опосередкована імунна відповідь на вірусну інфекцію стає малоефективною, а інфекція - хронічною. Наведені у нашій роботі дані, однак, не підтверджують цю гіпотезу.
Вважають, що імунна відповідь, яка була ініційована Т-клітинами після їх контакту з вірусними антигенами, є основою елімінації вірусу і патогенезу захворювання при інфекції парентеральними гепатотропними вірусами. Т-клітинна відповідь при гострій інфекції HBV i HCV, яка спонтанно виліковується, характеризується інтенсивною поліклональною і мультиспецифічною цитотоксичною і хелперною Т-клітинною відповіддю. Домінує думка, що звільнення організму від вірусної інфекції є результатом знищення інфікованих клітин ефекторними цитотоксичними Т-лімфоцитами (ЦТЛ) при одночасній інактивації позаклітинних вірусних часток віруснейтралізуючими антитілами. Нещодавно опубліковані дані, що цитокіни, які виробляють ефекторні Т-лімфоцити, здатні також інактивувати внутрішньоклітинний вірус без пошкодження клітин [21]. Проте імунна відповідь у хронічно інфікованих хворих не здатна звільнити організм від вірусу. Ця відповідь опосередкована іншим типом Т-хелперів. Слабка, неадекватна імунна відповідь є головною причиною персистенції вірусів.
HBV та HCV у своїй боротьбі з імунною системою макроорганізму реалізують ряд різних стратегічних принципів. Так, гіперваріабельність глікопротеїну Е2 HCV перебуває під селективним тиском протективних відповідей Т- і В-клітин, що дозволяє вірусу шляхом швидкої мутації антигенних детермінант, які індукують появу віруснейтралізуючих антитіл, уникати імунного розпізнавання. Як показали експериментальні і клінічні дані, відсутність протективного імунітету проти реінфекції HCV обумовлена інфікуванням іншим антигенним варіантом вірусу, до якого у перехворівших на гепатит С людей або шимпанзе відсутні віруснейтралізуючі антитіла [22]. HBV здебільшого уникає імунного нагляду завдяки своїй унікальній здатності інтегрувати вірусну ДНК у хромосомну ДНК. Крім того, білки кору обох вірусів можуть супресувати імунну відповідь хазяїна через пригнічення відповіді вірусспецифічних ЦТЛ і продукції цитокінів імуноцитами [21]. До того ж при інфекції привілейованих клітин (дендритичні клітини) HCV і HВV пригнічують процесинг або презентацію вірусних антигенів, порушуючи тим самим здатність АПК стимулювати Т-клітинну відповідь. Імунологічна толерантність на вірусні антигени, яка за цим йде, є важливим імперативом персистенції вірусу [21].
Підвищений протягом тривалого часу рівень ІФН і ФНП-б пригнічує активність Th1 клону Т-хелперів, тобто клітинну імунну відповідь [2]. Дещо нижча біологічна активність ФНП-б у хворих на ХГВ порівняно з іншими групами може свідчити про часткове збереження імунного контролю за процесом вірусіндукованого запалення і може мати прогностичне значення. Цей показник може також використовуватися як предиктор інтерферонотерапії.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Limited humoral immunity in hepatitis C virus infection// Gastroenterology.-1999.-Vol.116.-P.135-143.
2. Herbein G., O'Brien W.A. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF-receptors in viral pathogenesis// Proc.So.Exp.Biol.Med.-2000.-Vol.223.-P.241-257.
3. Mestan J., Digel W., Mittnacht S. Antiviral effects of recombinant tumor necrosis factor in vitro// Nature.-1986.-Vol. 323.-P.816-819.
4. Sheron N., Lau J.N., Daniels H. et al. Tumor necrosis factor to treat chronic hepatitis B virus infection// Lancet.-1990.-Vol. 336.-P.321-322.
5. Huang Y.S., Hwang S.J., Chan C.Y. et al. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study// Chung.Hua.I.Hsueh.Tsa.Chih.-1999.-Vol. 62(6).- P.327-333.
6. Itoh Y., Okanoue T., Ohnishi N. et al. Serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors and effects therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection // Am.J.Gastroenterol.-1999.-Vol. 94.-P.1332-1340.
7. Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing// Cancer Res, 1987, Feb. 15;47(4):936-42.
8. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J.Immunol.Methods.-1983.-Vol. 65.-P.55-63.
9. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Новые иммунопатогенетические взгляды: апоптотические иммунодефициты // Иммунология.-1998.-№ 6.-С.17-18.
10. Sieg S., Huang Y., Kaplan D. Viral regulation of CD95 expression in T lymphocytes // J.Immunol.-1997.-Vol. 159, № 2. - Р. 1192-1199.
11. Исаева М.П., Леонова Г.Н., Кожемяко В.Б. Апоптоз как механизм цитопатического действия вируса клещевого энцефалита // Вопр.вирусол.-1998.-№ 4.-С.182-186.
12. Lewis J., Wesseling S., Griffin D., Hardwick K. Alpha-virus-induced apoptosis in mouse brain correlates with neurovirulence// J.Virol.-1996.-Vol. 70, № 3.-Р.1828-1836.
13. Akizawa T., Matsukawa S., Higguchi Y. et al. Induction of apoptosis by influenza virus infection in tissue culture cells // J.Gen.Virol.-1993.-Vol. 74.-P.2347-2353.
14. Brugnoni D., Airo P., Timpan S. et al. CD8+CD28- T cells in vertically HIV-infected children // Clin. Exp.Immunol.-1997.-Vol.109, № 3.-Р.412-425.
15. Tolstaya E.A., Romanova L.I., Kolsnikova M.S. Apoptosis-inducing and apoptosis-preventing functions of poliovirus // J.Virol.-1995.-Vol. 69, № 2.-Р.1181.-1189.
16. Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю., Северин Е.С. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С // Рос.ж.гастроэнтерол., гепатол.-2003.-№ 5.-С.7-13.
17. Ramsdell F., Seaman M., Miller R. et al. Differential ability of Th1 and Th2 cells to express Fas ligand and to undergo activation-induced cell death // Intern.Immunol.-1994.-Vol. 6.-P.1545-1548.
18. Zhang X., Brunner T., Carter L. et al. Unequal death in T helper cell (Th1 and Th2 effectors): Th1, but not Th2, effectors undergo rapid Fas/FasL-mediated apoptosis // J. Exp. Med.-1997.-Vol. 185.-P.1837-1843.
19. Alexander-Miller M., Derby M., Sarin A. et al. Supraoptimal peptid-MHC causes a decrease in Bcl-2 levels and allows TNFб receptor II-mediated apoptosis of cytotoxic T-lymphocytes // J.Exp.Med.-1998.-Vol. 188, №8.-P.1391-1399.
20. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа // Иммунология.-1999. - № 1.-С.17-24.
21. Jung M.C., Pape G.R. Immunology of hepatitis B infection // Lancet Inf.Dis.-2002.- Vol. 2(1).-P.43-50.
22. Mitri M.S., Cassini R., Morsica G. et al. New infection with heterotypic HCV in a patient withlong-term HCV eradication// Dig.Liver Dis.-2001.-Vol.33(7).-P.591-594.
Подобные документы
Динаміка вмісту фактора некрозу пухлин альфа (ФНП-б), інтерферону-гамма (ІФН-г) у сироватці крові. Показники функціонального стану геному букальних епітеліоцитів СОПР. Стан мікрофлори порожнини рота в хворих на ГП із застосуванням амізону та ліпофлавону.
автореферат [29,4 K], добавлен 19.03.2009Загальна характеристика інтерферону - глікопротеїдів, що володіють широким спектром біологічної активності. Технологія виробництва інтерферону. Основні недоліки, які виникають при виробництві. Технічна характеристика реактора-змішувача та центрифуги.
реферат [393,2 K], добавлен 10.05.2015Хронічний гломерулонефрит як найактуальніша проблема сучасної нефрології. Виснаження системи антиоксидантного захисту та активація перекисного окислення ліпідів. Концентрація мікроелементів у крові. Лікування хворих на хронічний гломерулонефрит.
автореферат [43,4 K], добавлен 21.03.2009Класифікація, будова, життєвий цикл, епідеміологія, діагностика та лікування вірусу гепатиту С. Дослідження ефективності застосування імуномоделюючих препаратів у хворих на хронічний гепатит С. Визначення показників клітинного і гуморального імунітету.
курсовая работа [58,9 K], добавлен 11.11.2009Державна цільова соціальна програма з профілактики, діагностики та лікування вірусних гепатитів, сутність профілактичних та противоепідемічних заходів. Схеми вакцинації дітей проти гепатиту В. Профілактика внутрішньолікарняного інфікування гепатитом.
презентация [177,3 K], добавлен 16.06.2016Класифікація, клінічні особливості, діагностика та стратегія лікування хронічних гепатитів. Термінологія мікробно-запальних захворювань нирок і сечових шляхів. Принципи лікування пієлонефриту в дітей. Патогенетична терапія та показання до її призначення.
реферат [351,0 K], добавлен 12.07.2010Поняття травми, принципи класифікації та види пошкоджень. Дістрофія та атрофія. Поняття та чинники некрозу тканин. Хвороби системи крові, порушення обміну циркулюючої крові. Характеристика хвороб системи виділення, порушення функції та хвороби нирок.
реферат [19,3 K], добавлен 27.01.2009Хронічні запальні захворювання кишечнику: етіологія, патогенез, статистика. Механізм та патогенез анемічного явища. Роль оксидативного стресу та ендотоксикозу у хворих на захворювання кишечнику з анемією. Рівень оксидативного стресу та ендотоксикозу.
дипломная работа [284,7 K], добавлен 22.06.2014Характеристика особливостей виникнення та розвитку хронічного гастриту. Вивчення патогенезу і симптомів хронічного гастриту з секреторною недостатністю шлунка. Лікування хворих, рентгенологічне дослідження, профілактика захворювання, дієтичне харчування.
презентация [1,3 M], добавлен 08.04.2013Механізми порушення і клінічне значення власне функціональних проб печінки. Діагностика вірусного гепатиту. Біотрансформація органічних аніонів. Знешкоджуюча функція печінки. Ендоскопічні методи та лабораторні методи дослідження вірусних гепатитів.
реферат [28,3 K], добавлен 21.09.2010
