Фармацевтическая химия и фармацевтический анализ

2

Фармацевтическая химия и фармацевтический анализ

Оглавление

Оглавление

Вступление

1. Характеристика фармацевтической химии, как науки

1.1 Предмет и задачи фармацевтической химии

1.2 Связь фармацевтической химии с другими науками

1.3 Объекты фармацевтической химии

1.4 Современные проблемы фармацевтической химии

2. История развития фармацевтической химии

2.1 Основные этапы развития фармации

2.2 Развитие фармацевтической химии в России

2.3 Развитие фармацевтической химии в СССР

3. Фармацевтический анализ

3.1 Основные принципы фармацевтического и фармакопейного анализа

3.2 Критерии фармацевтического анализа

3.3 Ошибки, возможные при проведении фармацевтического анализа

3.4 Общие принципы испытаний подлинности лекарственных веществ

3.5 Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ

3.6 Общие требования к испытаниям на чистоту

3.7 Методы исследования качества лекарственных средств

3.8 Валидация методов анализа

Выводы

Список использованной литературы

Вступление

Среди задач фармацевтической химии -- таких, как моделирование новых лекарственных, средств и их синтез, изучение фармакокинетики и др. особое место занимает анализ качества лекарств, Сборником обязательных обшегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств, является Государственная фармакопея.

Фармакопейный анализ лекарственных средств включает в себя оценку качества по множеству показателей. В частности, устанавливается подлинность лекарственною средства, анализируется его чистота, проводится количественное определение, Первоначально для такого анализа применяли исключительно химические методы; реакции подлинности, реакции на содержание примесей и титрование при количественном определении.

Со временем не только повысился уровень технического развития фармацевтической отрасли, но и изменились требования к качеству лекарственных средств. В последние годы наметилась тенденция к переходу на расширенное использование физических и физико-химических методов анализа. В частности, широко применяются спектральные методы инфракрасная и ультрафиолетовая спектрофотометрия, спектроскопия ядерно-магнитного резонанса и др. Активно используются методы хроматографии (высокоэффективная жидкостная, газожидкостная, тонкослойная), электрофорез и др.

Изучение всех этих методов и их усовершенствование - одна из самых важных задач фармацевтической химии на сегодняшний день.

1. Характеристика фармацевтической химии, как науки

1.1 Предмет и задачи фармацевтической химии

Фармацевтическая химия -- наука, которая, базируясь на общих законах химических наук, исследует способы получения, строение, физические и химические свойства лекарственных веществ, взаимосвязь между их химической структурой и действием на организм, методы контроля качества и изменения, происходящие при хранении.

Основными методами исследования лекарственных веществ в фармацевтической химии являются анализ и синтез -- диалектически тесно связанные между собой процессы, взаимно дополняющие друг друга. Анализ и синтез -- мощные средства познания сущности явлений, происходящих в природе.

Задачи, стоящие перед фармацевтической химией, решаются с помощью классических физических, химических и физико-химических методов, которые используются как для синтеза, так и для анализа лекарственных веществ.

Чтобы познать фармацевтическую химию, будущий провизор должен иметь глубокие знания в области общетеоретических химических и медико-биологических дисциплин, физики, математики. Необходимы также прочные знания в области философии, ибо фармацевтическая химия, как и другие химические науки, занимается изучением химической формы движения материи.

1.2 Связь фармацевтической химии с другими науками

Фармацевтическая химия является важным разделом химической науки и тесно связана с ее отдельными дисциплинами (рис. 1). Используя достижения базовых химических дисциплин, фармацевтическая химия решает задачу целенаправленного поиска новых лекарственных средств.

Например, современные компьютерные методы позволяют прогнозировать фармакологическое действие (терапевтический эффект) лекарственного средства. В химии сформировалось отдельное направление, связанное с поиском взаимно однозначных соответствий между структурой химического соединения, его свойствами и активностью (QSАR-, или ККСА-метод -- количественная корреляция структура -- активность).

Взаимосвязь «структура -- свойство» можно обнаружить, например, сравнивая величины топологического индекса (показателя, отражающего структуру лекарственного вещества) и терапевтического индекса (отношение летальной лозы к эффективной дозе LD50/ED50).

Фармацевтическая химия связана и с другими, нехимическими, дисциплинами (рис. 2).

Так, знание математики позволяет, в частности, применять метрологическую оценку результатов анализа ЛС, информатика обеспечивает своевременное получение информационных данных о ЛС, физика -- использование фундаментальных законов природы и применение современной аппаратуры при анализе и исследовании.



Очевидна взаимосвязь между фармацевтической химией и специальными дисциплинами. Развитие фармакогнозии невозможно без выделения и анализа биологически активных веществ растительного происхождения. Фармацевтический анализ сопутствует отдельным стадиям технологических процессов получения ЛС. Фармакоэкономика и управление фармацией соприкасаются с фармацевтической химией при организации системы стандартизации и контроля качества лекарственных средств. Определение содержания ЛС и их метаболитов в биологических средах в равновесии (фармакодинамика и токсико- динамика) и во времени (фармакокинетика и токсикокинетика) демонстрирует возможности применения фармацевтической химии для решения задач фармакологии и токсикологической химии.

Ряд дисциплин медико-биологического профиля (биология и микробиология, физиология и патофизиология) представляют собой теоретическую основу для изучения фармацевтической химии.

Тесная взаимосвязь со всеми перечисленными дисциплинами обеспечивает решение современных проблем фармацевтической химии.

В конечном итоге эти проблемы сводятся к созданию новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств и разработке способов фармацевтического анализа.

1.3 Объекты фармацевтической химии

Объекты фармацевтической химии чрезвычайно разнообразны по химической структуре, фармакологическому действию, по массе, числу компонентов в смесях, наличию примесей и сопутствующих веществ. К числу таких объектов следует отнести:

Лекарственные вещества (ЛB) -- (субстанции) индивидуальные вещества растительного, животного, микробного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью. Субстанции предназначены для получения лекарственных средств.

Лекарственные средства (ЛС) -- неорганические или органические соединения, обладающие фармакологической активностью, полученные путем синтеза, из растительного сырья, минералов, крови, плазмы крови, органов, тканей человека или животного, а также с применением биологическихтехнологий. К ЛВтакже относятся биологически активные вещества (БАВ) синтетического, растительного или животного происхождения, предназначенные для производства или изготовления лекарственных средств. Лекарственная форма (ЛФ) -- придаваемое ЛС или ЛРС удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект.

Лекарственные препараты (ЛП) -- дозированные ЛС в определенной ЛФ, готовые к применению.

Все указанные ЛВ, ЛС, ЛФ и ЛП могут быть как отечественного, так и зарубежного производства, разрешенные для применения в Российской Федерации. Приведенные термины и их аббревиатуры являются официальными. Они внесены в ОСТы и предназначены для использования в фармацевтической практике.

К числу объектов фармацевтической химии относятся также исходные продукты, используемые для получения ЛВ, промежуточные и побочные продукты синтеза, остаточные растворители, вспомогательные и другие вещества. Кроме патентованных ЛС объектами фармацевтического анализа являются дженерики (генерические препараты). На разработанный оригинальный ЛП фармацевтическая компания-производитель получает патент, который подтверждает, что он является собственностью компании на определенный срок (обычно 20 лет). Патент обеспечивает эксклюзивное право на его реализацию без конкуренции со стороны других производителей. После истечения срока действия патента свободное производство и реализация данного ЛП разрешается всем другим компаниям. Он становится генерическим препаратом, или дженериком, но должен быть абсолютно идентичен оригинальному. Разница состоит только в отличии наименования, которое дает компания-производитель. Сравнительная оценка дженерика и оригинального препарата производится по фармацевтической эквивалентности (равное содержание активного ингредиента), биоэквивалентности (равные концентрации накопления при приеме в крови и тканях), терапевтической эквивалентности (одинаковая эффективность и безопасность при введении в равных условиях и дозах). Преимущества дженериков состоят в значительном снижении затрат по сравнению с созданием оригинального ЛП. Однако оценка их качества производится так же, как и соответствующих оригинальных ЛВ.

Объектами фармацевтической химии являются также различные готовые лекарственные средства (ГЛС) заводского и лекарственные формы аптечного изготовления (ЛФ), лекарственное растительное сырье (ЛРС). К их числу относятся таблетки, гранулы, капсулы, порошки, суппозитории, настойки, экстракты, аэрозоли, мази, пластыри, капли глазные, различные инъекционные ЛФ, глазные лекарственные пленки (ГЛП). Содержание указанных и других терминов и понятий приведено в терминологическом словаре данного учебного пособия.

Гомеопатические лекарственные средства представляют собой одно- или многокомпонентные ЛП, содержащие, как правило, микродозы активных соединений, производящихся по специальной технологии и предназначенные для перорального, инъекционного или местного применения в виде различных ЛФ.

Существенная особенность гомеопатического метода лечения состоит в использовании малых и сверхмалых доз ЛС, приготовленных путем ступенчатого последовательного разведения. Это обусловливает специфические особенности технологии и контроля качества гомеопатических препаратов.

Ассортимент гомеопатических ЛС складывается из двух категорий: монокомпонентных и комплексных. Впервые гомеопатические ЛС были включены в Государственный реестр в 1996 г. (в количестве 1192 монопрепаратов). В последующем эта номенклатура расширялась и насчитывает сейчас, кроме 1192 монопрепаратов, 185 отечественных и 261 наименование зарубежных гомеопатических ЛС. В их числе 154 субстанций-настоек матричных, а также различных ЛФ: гранул, таблеток сублингвальных, суппозиториев, мазей, кремов, гелей, капель, растворов для инъекций, драже для рассасывания, оральных растворов, пластырей.

Столь большая номенклатура гомеопатических ЛФ требует высоких требований к их качеству. Поэтому их регистрация проводится в строгом соответствии с требованиями контрольно-разрешительной системы, так же как и для аллопатических ЛС с последующей регистрацией в Минздраве. Это обеспечивает надежную гарантию эффективности и безопасности гомеопатических ЛС.

Биологически активные добавки (БАД) к пище (нутрицевтики и парафармацевтики) представляют собой концентраты натуральных или идентичных им БАВ, предназначенные для непосредственного приема или введения в состав пищевых продуктов с целью обогащения рациона питания человека. Получают БАД из растительного, животного или минерального сырья, а также химическими и биотехнологическими методами. К числу БАД относятся бактериальные и ферментные препараты, регулирующие микрофлору желудочно-кишечного тракта. БАД производят на предприятиях пищевой, фармацевтической и биотехнологической промышленности в виде экстрактов, настоек, бальзамов, порошков, сухих и жидких концентратов, сиропов, таблеток, капсул и других форм. Реализуют БАД аптеки и магазины диетических продуктов питания. Они не должны содержать сильнодействующих, наркотических и ядовитых веществ, а также ЛРС, не применяемого в медицине и не используемого в питании. Экспертная оценка и гигиеническая сертификация БАД осуществляется в строгом соответствии с положением, утвержденным приказом от 15 апреля 1997 г. №117 «О порядке экспертизы и гигиенической сертификации биологически активных добавок к пище».

Впервые БАД появились в медицинской практике США в 60-е гг. XX в. Вначале они представляли собой комплексы, состоящие из витаминов и минералов. Затем в их состав стали входить различные компоненты растительного и животного происхождения, экстракты и порошки, в т.ч. экзотических природных продуктов.

При составлении БАД не везде учитываются химический состав и дозировки компонентов, в особенности солей металлов. Многие из них могут вызывать осложнения. Не всегда в достаточном объеме изучается их эффективность и безопасность. Поэтому в ряде случаев БАД могут приносить вред вместо пользы, т.к. не учитываются взаимодействие их друг с другом, дозировки, побочное, а иногда даже наркотическое действие. В США с 1993 по 1998 г. зарегистрировано 2621 сообщение о побочных реакциях БАД, в т.ч. 101 со смертельным исходом. Поэтому принято решение ВОЗ об ужесточении контроля за БАД и предъявлении к их эффективности и безопасности требований, аналогичных критериям качества лекарственных средств.

1.4 Современные проблемы фармацевтической химии

Основными проблемами фармацевтической химии являются:

ѕ создание и исследование новых лекарственных средств;

ѕ разработка способов фармацевтического и биофармацевтического анализа.

Создание и исследование новых ЛС. Несмотря на огромный арсенал имеющихся ЛС, проблема изыскания новых высокоэффективных ЛВ остается актуальной.

Роль ЛС непрерывно растет в современной медицине. Это вызвано целым рядом причин, главными из которых являются:

ѕ ряд тяжелых заболеваний еще не излечивается ЛС;

ѕ длительное применение ряда ЛС формирует толерантные патологии, для борьбы с которыми необходимы новые ЛС с иным механизмом действия;

ѕ процессы эволюции микроорганизмов приводят к возникновению новых заболеваний, для лечения которых нужны эффективные ЛС;

ѕ некоторые из применяемых ЛВ вызывают побочные эффекты, в связи с чем необходимо создавать более безопасные ЛС.

Создание каждого нового оригинального ЛВ является результатом развития фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук, проведения напряженных экспериментальных исследований, вложения крупных материальных затрат. Успехи современной фармакотерапии явились следствием глубоких теоретических исследований первичных механизмов гомеостаза, молекулярных основ патологических процессов, открытия и изучения физиологически активных соединений (гормоны, медиаторы, простагландины и др.). Получению новых химиотера- певтических средств способствовали достижения в изучении первичных механизмов инфекционных процессов и биохимии микроорганизмов. Создание новых ЛВ оказалось возможным на основе достижений в области органической и фармацевтической химии, использования комплекса физико-химических методов, проведения технологических, биотехно- догических, биофармацевтических и других исследований синтетических и природных соединений.

Будущее фармацевтической химии связано с запросами медицины и дальнейшим прогрессом исследований во всех указанных направлениях. Это создаст предпосылки для открытия новых направлений фармакотерапии, получения более физиологичных, безвредных ЛС как с помощью химического или микробиологического синтеза, так и путем выделения БАВ из растительного или животного сырья. Приоритетны разработки в области получения инсулина, гормонов роста, препаратов для лечения СПИДа, алкоголизма, получения моноклональных тел. Активные исследования ведутся в области создания иных сердечно-сосудистых, противовоспалительных, диуретических, нейролептических, антиаллергических средств, им- муномодуляторов, а также полусинтетических антибиотиков, цефалоспоринов и гибридных антибиотиков. Наиболее перспективно создание ЛВ на основе исследования природных пептидов, полимеров, полисахаридов, гормонов, ферментов и других БАВ. Чрезвычайно важны выявление новых фармакофоров и целенаправленный синтез поколений ЛВ на основе ранее не исследованных ароматических и гетероциклических соединений, родственных биологическим системам организма.

Получение новых синтетических ЛВ практически безгранично, так как число синтезируемых соединений возрастает с увеличением их молекулярной массы. Например, количество даже наиболее простейших соединений углерода с водородом с относительной молекулярной массой 412 превышает 4 млрд. веществ.

В последние годы изменился подход к процессу создания и исследования синтетических ЛВ. От чисто эмпирического метода «проб и ошибок» исследователи все больше переходят к использованию математических методов планирования и обработки результатов экспериментов, применению современных физико-химических методов. Такой подход открывает широкие возможности прогнозирования вероятных видов биологической активности синтезированных веществ, сокращения сроков создания новых ЛС. В перспективе все большее значение будет приобретать создание и накопление банков данных для ЭВМ, а также использование ЭВМ для установления зависимости между химическим строением и фармакологическим действием синтезируемых веществ. В конечном счете эти работы должны привести к созданию общей теории направленного конструирования эффективных ЛВ, родственных системам организма человека.

Создание новых ЛC растительного и животного происхождения складывается из таких основных факторов, как поиск новых видов высших растений, исследование органов и тканей животных или других организмов, установление биологической активности содержащихся в них химических веществ.

Немаловажное значение имеют также изучение новых источников получения ЛB, широкое использование для их производства отходов химической, пищевой, деревообрабатывающей и других отраслей промышленности. Это направление имеет непосредственную связь с экономикой химико-фармацевтической промышленности и будет способствовать снижению стоимости ЛC. Особенно перспективно использование для создания ЛB современных методов биотехнологии и генной инженерии, которые находят все более широкое применение в химико-фармацевтической промышленности.

Таким образом, современная номенклатура ЛC в различных фармакотерапевтических группах требует дальнейшего расширения. Создаваемые новые ЛC только в том случае являются перспективными, если по своей эффективности и безопасности они превосходят существующие, а по качеству соответствуют мировым требованиям. В решении этой проблемы важная роль принадлежит специалистам в области фармацевтической химии, которая отражает общественно-медицинскую значимость этой науки. Наиболее широко с участием химиков, биотехнологов, фармакологов и клиницистов комплексные исследования в области создания новых высокоэффективных ЛC ведутся в рамках подпрограммы 071 «Создание новых ЛC методами химического и биологического синтеза».

Наряду с традиционными работами по скринингу БАВ, необходимость продолжения которых очевидна, все больший удельный вес приобретают исследования по направленному синтезу новых ЛB. Такие работы базируются на изучении механизма фармакокинетию и метаболизма ЛC; выявлении роли эндогенных соединений в биохимических процессах, определяющих тот или иноь вид физиологической активности; исследовании возможных путей ингибирования или активации ферментных систем. Важнейшей основой создания новых ЛC является модификация молекул известных ЛВ или природных БАВ, а также эндогенных соединений с учетом их структурных особенностей и, в частности, введение «фармакофорных» групп, разработка пролекарств. При разработке ЛB необходимо достигать повышения биодоступности и избирательности, регулирования продолжительности действия путем создания транспортных систем в организме. Для направленного синтеза необходимо выявлять корреляционную зависимость между химической структурой, физико-химическими свойствами и биологической активностью соединений, используя для конструирования ЛВ компьютерную технику.

За последние годы существенно изменилась структура заболеваний и эпидемиологическая обстановка, в высокоразвитых странах увеличилась средняя продолжительность жизни населения, повысился уровень заболеваемости среди людей пожилого возраста. Указанные факторы определили новые направления поиска ЛC. Возникла необходимость расширения номенклатуры ЛП для лечения различных видов психоневрологических заболеваний (паркинсонизм, депрессия, расстройство сна), сердечно-сосудистых (атеросклероз, артериальная гипертензия, ИБС, нарушения сердечного ритма), болезней опорно-двигательного аппарата (артриты, заболевания позвоночника), заболеваний легких (бронхиты, бронхиальная астма). Эффективные ЛC для лечения указанных болезней могут существенно повлиять на качество жизни и значительно продлить активный период жизни людей, в т.ч. пожилого возраста. Причем основным подходом в этом направлении является поиск мягкодействующих ЛС, не вызывающих резких изменений основных функций организма, проявляющих лечебный эффект за счет влияния на метаболические звенья патогенеза болезни.

Основными направлениями поиска новых и модернизации имеющихся жизненно необходимых ЛC являются:

ѕ синтез биорегуляторов и метаболитов энергетического и пластического обмена;

ѕ выявление потенциальных ЛB в ходе скрининга новых продуктов химического синтеза;

ѕ синтез соединений с программируемыми свойствами (модифицирование структуры в известных рядах ЛB, ресинтез природных фитосубстанций, компьютерный поиск БАВ);

ѕ стереоселективный синтез эутомеров и наиболее активных конформаций социально значимых ЛB.

Разработка способов фармацевтического и биофармацевтического анализа. Решение этой важной проблемы возможно только на основе проведения фундаментальных теоретических исследований физических и химических свойств ЛВ с широким применением современных химических и физико-химических методов. Использование этих методов должно охватывать весь процесс от создания новых ЛВ до контроля качества конечного продукта производства. Необходима также разработка новой и усовершенствованной нормативной документации на ЛВ и ЛФ, отражающей требования к их качеству и обеспечивающей стандартизацию.

На основе научного анализа методом экспертных оценок выявлены наиболее перспективные направления исследований в области фармацевтического анализа. Важное место в этих исследованиях будут занимать работы по повышению точности анализа, его специфичности и чувствительности, стремление анализировать очень малые количества ЛВ, в том числе в одной дозе, а также выполнять анализ автоматически и в короткие сроки. Несомненное значение приобретает снижение трудоемкости и повышение экономичности методик анализа. Перспективна разработка унифицированных методик анализа групп ЛВ, объединенных родством химической структуры на основе использования физико-химических методов. Унификация создает большие возможности повышения производительности труда химика-аналитика.

В ближайшие годы сохранят свое значение химические титриметрические методы, имеющие ряд положительных сторон, в частности высокую точность определений. Необходимо также внедрять в фармацевтический анализ такие новые титриметрические методы, как безбюреточное и безиндикаторное титрование, диэлектрометрическое, биамперометрическое и другие типы титрования в сочетании с потенциометрией, в том числе в двухфазных и трехфазных системах.

В химическом анализе в последние годы используют волоконно-оптические сенсоры (без индикаторов, флуоресцентные, хемилюминесцентные, биосенсоры). Они дают возможность дистанционного изучения процессов, позволяют определять концентрацию без нарушения состояния пробы, стоимость их сравнительно невелика. Дальнейшее развитие полу-чат в фармацевтическом анализе кинетические методы, отличающиеся высокой чувствительностью как при испытании чистоты, так и количественном определении.

Трудоемкость и малая точность биологических методов испытаний вызывают необходимость замены их более быстрыми и чувствительными физико-химическими методами. Изучение адекватности биологических и физико-химических способов анализа ЛС, содержащих ферменты, белки, аминокислоты, гормоны, гликозиды, антибиотики, -- необходимый путь совершенствования фармацевтического анализа. В предстоящие 20-30 лет главенствующую роль займут оптические, электрохимические и особенно современные хроматографические методы как наиболее полно отвечающие требованиям фармацевтического анализа. Получат развитие различные модификации этих методов, например разностная спектроскопия типа дифференциальной и производной спектрофотометрии. В области хроматографии наряду с газожидкостной (ГЖХ) все больший приоритет приобретает высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

Доброкачественность получаемых ЛВ зависит от степени чистоты исходных продуктов, соблюдения технологического режима и т.д. Поэтому важным направлением исследований в области фармацевтического анализа является разработка способов контроля качества исходных и промежуточных продуктов получения ЛВ (постадийный контроль производства). Это направление вытекает из требований, которые предъявляют к производству Л С правила ОМР. В заводских контрольно-аналитических лабораториях будут развиваться автоматические методы анализа. Значительные возможности в этом отношении открывает использование автоматизированных проточно-инжекционных систем для постадийного контроля, а также ГЖХ и ВЭЖХ для посерийного контроля ГЛС. Сделан новый шаг на пути полной автоматизации всех операций выполнения анализа, в основе которого лежит использование лабораторных роботов. Робототехника нашла уже широкое использование в зарубежных лабораториях, особенно для осуществления пробоотбора и других вспомогательных операций.

Дальнейшего совершенствования потребуют способы анализа готовых, в том числе многокомпонентных ЛФ, включая аэрозоли, глазные пленки, многослойные таблетки, спансулы. С этой целью широкое применение получат гибридные методы, основанные на сочетании хроматографии с оптическими, электрохимическими и другими методами. Не потеряет своего значения экспресс-анализ ЛФ индивидуального изготовления, однако здесь на смену химическим методам все шире будут приходить физико-химические. Внедрение простых и достаточно точных методик рефрактометрического, ин- терферометрического, поляриметрического, люминесцентного, фотоколориметрического анализа и других методов позволяет повысить объективность и ускорить оценку качества ЛФ, изготавливаемых в аптеках. Разработка таких методик приобретает большую актуальность в связи с возникшей в последние годы проблемой борьбы с фальсификацией ЛС. Наряду с законодательными и правовыми нормами совершенно необходимо усиление контроля за качеством ЛС отечественного и зарубежного производства, в т.ч. экспресс-методами.

Чрезвычайно важным направлением является использование различных методов фармацевтического анализа для исследования химических процессов, происходящих при хранении ЛС. Познание этих процессов дает возможность решать такие актуальные проблемы, как стабилизация ЛВ и ЛФ, разработка научно обоснованных условий хранения ЛС. Практическая целесообразность таких исследований подтверждается их экономической значимостью.

В задачу биофармацевтического анализа входит разработка способов определения не только ЛВ, но и их метаболитов в биологических жидкостях и тканях организма. Для решения проблем биофармации и фармакокинетики необходимы точные и чувствительные физико-химические методы анализа ЛВ в биологических тканях и жидкостях. Разработка таких методик входит в круг задач специалистов, работающих в области фармацевтического и токсикологического анализа.

Дальнейшее развитие фармацевтического и биофармацевтического анализа тесно связано с применением математических методов для оптимизации способов контроля качества ЛС. В различных областях фармации уже используют теорию информации, а также такие математические методы, как симплексная оптимизация, линейное, нелинейное, численное программирование, многофакторный эксперимент, теория распознавания образов, различные экспертные системы.

Математические методы планирования эксперимента позволяют формализовать процедуру исследования той или иной системы и получить в итоге ее математическую модель в виде уравнения регрессии, которое включает все наиболее существенные факторы. В результате достигается оптимизация всего процесса и устанавливается наиболее вероятный механизм его функционирования.

Все чаще современные методы анализа сочетают с применением электронно-вычислительной техники. Это привело к возникновению на стыке аналитической химии и математики новой науки -- хемометрики. Она основана на широком использовании методов математической статистики и теории информации, применении ЭВМ и компьютеров на различных стадиях выбора метода анализа, его оптимизации, обработки и интерпретации результатов.

Весьма показательной характеристикой состояния исследований в области фармацевтического анализа является относительная частота применения различных методов. По данным на 2000 г., наблюдалась тенденция к снижению использования химических методов (7,7%, включая термохимию). Такой же процент использования методов ИК-спектроскопии и УФ-спектрофотометрии. Наибольшее число исследований (54%) выполнено с использованием хроматографических методов, особенно ВЭЖХ (33%). На долю других методов приходится 23% выполненных работ. Следовательно наблюдается стабильная тенденция к расширению использования хроматографических (особенно ВЭЖХ) и абсорбционных методов для совершенствования и унификации методов анализа ЛС.

2. История развития фармацевтической химии

2.1 Основные этапы развития фармации

Создание и развитие фармацевтической химии тесно связаны с историей фармации. Фармация зародилась в глубокой древности и оказала огромное влияние на формирование медицины, химии и других наук.

История фармации представляет собой самостоятельную дисциплину, которая изучается отдельно. Чтобы понять, как и почему зародилась фармацевтическая химия в недрах фармации, как происходил процесс становления ее в самостоятельную науку, кратко рассмотрим отдельные этапы развития фармации начиная с периода ятрохимии.

Период ятрохимии (XVI -- XVII вв.). В эпоху возрождения на смену алхимии пришла ятрохимия (лечебная химия). Ее основатель Парацельс (1493 -- 1541) считал, что "не добыванию золота, а защите здоровья должна служить химия". Сущность учения Парацельса основывалась на том, что организм человека представляет совокупность химических веществ и недостаток какого-либо из них может вызвать заболевание. Поэтому для исцеления Парацельс применял химические соединения различных металлов (ртути, свинца, меди, железа, сурьмы, мышьяка и др.), а также растительные лекарственные средства.

Парацельс провел исследование действия на организм многих веществ минерального и растительного происхождения. Он усовершенствовал ряд приборов и аппаратов для выполнения анализа. Вот почему Парацельса по праву считают одним из основоположников фармацевтического анализа, а ятрохимию -- периодом зарождения фармацевтической химии.

Аптеки в XVI -- XVII вв. были своеобразными центрами по изучению химических веществ. В них получали и исследовали вещества минерального, растительного и животного происхождения. Здесь был открыт целый ряд новых соединений, изучены свойства и превращения различных металлов. Это позволило накопить ценные химические знания, совершенствовать химический эксперимент. За 100 лет развития иатрохимии наука обогатилась бблыпим количеством фактов, чем алхимия за 1000 лет.

Период зарождения первых химических теорий (ХVII -- XIX вв.). Для развития промышленного производства в этот период необходимо было расширить рамки химических исследований за пределы иатрохимии. Это привело к созданию первых химических производств и к формированию химической науки.

Вторая половина XVII в. -- период зарождения первой химической теории -- теории флогистона. С ее помощью пытались доказать, что процессы горения и окисления сопровождаются выделением особого вещества -- "флогистона". Теорию флогистона создали И.Бехер (1635-1682) и Г.Шталь (1660-1734). Несмотря на некоторые ошибочные положения, она несомненно была прогрессивной и способствовала развитию химической науки.

В борьбе со сторонниками флогистонной теории возникла кислородная теория, которая явилась могучим толчком в развитии химической мысли. Наш великий соотечественник М.В. Ломоносов (1711 -- 1765) одним из первых ученых в мире доказал несостоятельность теории флогистона. Несмотря на то что еще не был известен кислород, М.В.Ломоносов экспериментально показал в 1756 г., что в процессе горения и окисления происходит не разложение, а присоединение веществом "частиц" воздуха. Аналогичные результаты спустя 18 лет в 1774 г. получил французский ученый А.Лавуазье.

Кислород впервые выделил шведский ученый -- фармацевт К.Шееле (1742 -- 1786), заслугой которого также было открытие хлора, глицерина, ряда органических кислот и других веществ.

Вторая половина XVIII в. была периодом бурного развития химии. Большой вклад в прогресс химической науки внесли фармацевты, которыми сделан ряд замечательных открытий, имеющих важное значение как для фармации, так и для химии. Так, французский фармацевт Л.Воклен (1763 -- 1829) открыл новые элементы -- хром, бериллий. Фармацевт Б.Куртуа (1777 -- 1836) обнаружил йод в морских водорослях. В 1807 г. французский фармацевт Сеген выделил морфин из опия, а его соотечественники Пельтье и Кавенту впервые получили из растительного сырья стрихнин, бруцин и другие алкалоиды.

Многое сделал для развития фармацевтического анализа аптекарь Мор (1806 -- 1879). Он впервые применил бюретки, пипетки, аптечные весы, которые носят его имя.

Таким образом, фармацевтическая химия, зародившаяся в период ятрохимии в XVI в., получила свое дальнейшее развитие в XVII -- XVIII вв.

2.2 Развитие фармацевтической химии в России

Истоки русской фармации. Возникновение фармации в России связано с широким развитием народной медицины и знахарства. До наших дней сохранились рукописные "лечебники" и "травники". В них содержатся сведения о многочисленных лекарственных средствах растительного и животного мира. Первыми ячейками аптечного дела на Руси были зелейные лавки (XIII -- XV вв.). К этому же периоду следует отнести возникновение фармацевтического анализа, так как появилась необходимость в проверке качества лекарств. Русские аптеки в XVI -- XVII вв. являлись своеобразными лабораториями по изготовлению не только лекарств, но и кислот (серной и азотной), квасцов, купоросов, очистке серы и т.д. Следовательно, аптеки были местом зарождения фармацевтической химии.

Идеи алхимиков были чужды России, здесь сразу начало развиваться подлинное ремесло по изготовлению лекарств. Приготовлением и контролем качества лекарств в аптеках занимались алхимисты (термин "алхимист" не имеет ничего общего с алхимией).

Подготовка кадров фармацевтов осуществлялась открытой в 1706 г. в Москве первой медицинской школой. Одной из специальных дисциплин в ней была фармацевтическая химия. Многие русские химики получили образование в этой школе.

Подлинное развитие химической и фармацевтической науки в России связано с именем М.В.Ломоносова. По инициативе М.В.Ломоносова в 1748 г. была создана первая научная химическая лаборатория, а в 1755 г. открыт первый русский университет. Вместе с Академией наук это были центры русской науки, в том числе химической и фармацевтической. М.В.Ломоносову принадлежат замечательные слова о взаимоотношении химии и медицины: "...Медик без довольного познания химии совершенен быть не может, и всех недостатков, всех излишеств и от них происходящих во врачебной науке поползновений; дополнения, отвращения и Исправления от одной почти химии уповать должно".

Одним из многочисленных преемников М.В.Ломоносова был аптекарский ученик, а затем крупный русский ученый Т.Е.Ловиц (1757 -- 1804). Он впервые открыл адсорбционную способность угля и применил его для очистки воды, спирта, винной кислоты; разработал способы получения абсолютного спирта, уксусной кислоты, виноградного сахара. Среди многочисленных работ Т.Е.Ловица непосредственное отношение к фармацевтической химии имеет разработка микрокристаллоскопического метода анализа (1798).

Достойным преемником М.В.Ломоносова был крупнейший русский ученый-химик В.М.Севергин (1765 -- 1826). Среди многочисленных его работ наибольшее значение для фармации имеют две книги, изданные в 1800 г.: "Способ испытывать чистоту и неподложность химических произведений лекарственных" и "Способ испытывать минеральные воды". Обе книги являются первыми отечественными руководствами в области исследования и анализа лекарственных веществ. Продолжая мысль М.В.Ломоносова, В.М.Севергин подчеркивает значение химии при оценке качества лекарств: "Без знания в химии испытание лекарств предпринимать не можно". Автор глубоко научно отбирает для исследования лекарств только наиболее точные и доступные методы анализа. Предложенный В.М.Севергиным порядок и план исследования лекарственных веществ мало изменился и используется сейчас при составлении Государственных фармакопей. В.М.Севергин создал научную основу не только фармацевтического, но и химического анализа в нашей стране.

"Энциклопедией фармацевтических знаний" по праву называют труды русского ученого А.П.Нелюбина (1785 -- 1858). Он впервые сформулировал научные основы фармации, выполнил ряд прикладных исследований в области фармацевтической химии; усовершенствовал способы получения солей хинина, создал приборы для получения эфира и для испытания мышьяка. А.П.Нелюбин провел широкие химические исследования кавказских минеральных вод.

До 40-х годов XIX в. в России было немало ученых-химиков, внесших своими трудами большой вклад в развитие фармацевтической химии. Однако работали они разрозненно, почти не существовало химических лабораторий, не было оборудования и научных химических школ.

Первые химические школы и создание новых химических теорий в России. Первые русские химические школы, основателями которых были А.А.Воскресенский (1809-1880) и Н.Н.Зинин (1812-1880), сыграли важную роль в подготовке кадров, в создании лабораторий, оказали большое влияние на развитие химических наук, в том числе и фармацевтической химии. А.А.Воскресенский выполнил со своими учениками ряд исследований, имеющих непосредственное отношение к фармации. Ими выделен алкалоид теобромин, проведены исследования химической структуры хинина. Выдающимся открытием Н.Н.Зинина была классическая реакция превращения ароматических нитросоединений в аминосоединения.

Д.И.Менделеев писал, что А.А.Воскресенский и Н.Н.Зинин являются "основателями самостоятельного развития химических знаний в России". Мировую известность принесли России их достойные преемники Д.И.Менделеев и А.М.Бутлеров.

Д.И.Менделеев (1834 -- 1907) является создателем Периодического закона и Периодической системы элементов. Огромное значение Периодического закона для всех химических наук общеизвестно, но он содержит и глубокий философский смысл, так как показывает, что все элементы образуют единую связанную общей закономерностью систему. В своей многогранной научной деятельности Д.И.Менделеев уделял внимание и фармации. Еще в 1892 г. он писал о необходимости "устройства в России заводов и лабораторий для производства фармацевтических и гигиенических препаратов" с целью освобождения от импорта.

Работы А.М.Бутлерова также способствовали развитию фармацевтической химии. А.М.Бутлеров (1828 -- 1886) получил в 1859 г. уротропин; изучая строение хинина, открыл хинолин. Он синтезировал сахаристые вещества из формальдегида. Однако мировую славу ему принесло создание (1861) теории строения органических соединений.

Периодическая система элементов Д.И.Менделеева и теория строения органических соединений А.М.Бутлерова оказали решающее влияние на развитие химической науки и ее связь с производством.

Исследования в области химиотерапии и химии природных веществ. В конце XIX Bv в России были проведены новые исследования природных веществ. Еще в 1880 г. задолго до работ польского ученого Функа русский врач Н.И Лунин высказал предположение о наличии в пище кроме белка, жира, сахара "веществ, незаменимых для питания". Он экспериментально доказал существование этих веществ, которые позже были названы витаминами.

В 1890 г. в Казани была издана книга Е.Шацкого "Учение о растительных алкалоидах, глюкозидах и птомаинах". В ней рассматриваются алкалоиды, известные к тому времени в соответствии с их классификацией по производящим растениям. Описаны способы экстракции алкалоидов из растительного сырья, в том числе аппарат, предложенный Е.Шацким.

В 1897 г. в Петербурге была опубликована монография К.Рябинина "Алкалоиды (Химико-физиологические очерки)". Во введении автор указывает о насущной необходимости "иметь на русском языке такое сочинение об алкалоидах, которое при небольшом объеме давало бы точное, существенное и всестороннее понятие об их свойствах". Монография имеет небольшое введение с описанием общих сведений о химических свойствах алкалоидов, а также разделы, в которых приведены суммарные формулы, физические и химические свойства, реактивы, используемые для идентификации, а также сведения о применении 28 алкалоидов.

Химиотерапия возникла на рубеже XX в. в связи с бурным развитием медицины, биологии и химии. Свой вклад в ее развитие внесли как отечественные, так и зарубежные ученые. Один из создателей химиотерапии -- русский врач Д.JI.Романовский. Он сформулировал в 1891 г. и подтвердил экспериментально основы этой науки, указав, что нужно искать "вещество", которое при введении в заболевший организм окажет наименьший вред последнему и вызовет наибольшее деструктивное действие в патогенном агенте. Это определение сохранило свое значение до наших дней.

Широкие исследования в области применения красителей и элементорганических соединений в качестве лекарственных веществ были проведены немецким ученым П.Эрлихом (1854 -- 1915) в конце XIX в. Им впервые предложен термин "химиотерапия". На основе разработанной П.Эрлихом теории, названной принципом химической вариации, многие, в том числе русские (О.Ю.Магидсон, М.Я.Крафт, М.В.Рубцов, А.М.Григоровский), ученые создали большое число химиотерапевтических средств, обладающих противомалярийным действием.

Создание сульфаниламидных препаратов, положившее начало новой эры в развитии химиотерапии, связано с изучением азокрасителя пронтозила, открытого в поисках препаратов для лечения бактериальных инфекций (Г.Домагк). Открытие пронтозила явилось подтверждением преемственности научных исследований -- от красителей к сульфаниламидам.

Современная химиотерапия располагает огромным арсеналом лекарственных средств, среди которых важнейшее место занимают антибиотики. Впервые открытый в 1928 г. англичанином А.Флемингом антибиотик пенициллин явился родоначальником новых химиотерапевтических средств, эффективных в отношении возбудителей многих заболеваний. Работам А.Флеминга предшествовали исследования русских ученых. В 1872 г. В.А.Манассеин установил отсутствие бактерий в культуральной жидкости при выращивании зеленой плесени (Pйnicillium glaucum). А.Г.Полотебнов экспериментально доказал, что очистка от гноя и заживление раны происходят быстрее, если к ней приложить плесень. Антибиотическое действие плесени было подтверждено в 1904 г. ветеринарным врачом М.Г.Тартаковским в опытах с возбудителем куриной чумы.

Исследование и производство антибиотиков привело к созданию целой отрасли науки и промышленности, совершило революцию в области лекарственной терапии многих заболеваний.

Таким образом, проведенные учеными России в конце XIX в. исследования в области химиотерапии и химии природных веществ заложили основы получения новых эффективных лекарственных средств в последующие годы.

2.3 Развитие фармацевтической химии в СССР

Становление и развитие фармацевтической химии в СССР происходило в первые годы советской власти в тесной связи с химической наукой и производством. Сохранились созданные в России отечественные школы химиков, которые оказали огромное влияние на развитие фармацевтической химии. Достаточно назвать крупные школы химиков-органиков А.Е.Фаворского и Н.Д.Зелинского, исследователя химии терпенов С.С.Наметкина, создателя синтетического каучука С.ВЛебедева, В.И.Вернадского и А.Е.Ферсмана -- в области геохимии, Н.С.Курнакова -- в области физико-химических методов исследования. Центром науки в стране является Академия наук СССР (теперь - НАН).

Подобно другим прикладным наукам, фармацевтическая химия может развиваться только на основе фундаментальных теоретических исследований, которые велись в научно-исследовательских институтах химического и медико-биологического профиля АН СССР (НАН) и АМН СССР (теперь АМН). Ученые академических институтов принимают непосредственное участие и в создании новых лекарственных препаратов.

Еще в 30-е годы в лабораториях А.Е.Чичибабина были проведены первые исследования в области химии природных биологически активных веществ. Последующее развитие эти исследования нашли в трудах И.Л.Кнунянца. Он вместе с О.Ю.Магидсоном был создателем технологии производства отечественного противомалярийного препарата акрихина, позволившего освободить нашу страну от импорта противомалярийных средств.

Важный вклад в развитие химии лекарственных средств, имеющих гетероциклическую структуру, внес Н.А.Преображенский. Им совместно с сотрудниками разработаны и внедрены в производство новые методы получения витаминов А, Е, РР, осуществлен синтез пилокарпина, проведены исследования коферментов, липидов и других природных веществ.

Большое влияние на развитие исследований в области химии гетероциклических соединений и аминокислот оказал В.М.Родионов. Он был одним из основателей отечественной промышленности тонкого органического синтеза и химико-фармацевтической промышленности.

Очень большое влияние на развитие фармацевтической химии оказали исследования школы А.П.Орехова в области химии алкалоидов. Под его руководством разработаны методы выделения, очистки и определения химической структуры многих алкалоидов, которые затем нашли применение в качестве лекарственных препаратов.

По инициативе М.М.Шемякина создан Институт химии природных соединений. Здесь ведутся фундаментальные исследования в области химии антибиотиков, пептидов, белков, нуклеотидов, липидов, ферментов, углеводов, стероидных гормонов. На этой основе созданы новые лекарственные препараты. В институте заложены теоретические основы новой науки -- биоорганической химии.

В решение проблем очистки биологически активных соединений от сопутствующих веществ большой вклад внесли исследования, проведенные Г.В.Самсоновым в Институте высокомолекулярных соединений.

Тесные узы связывают Институт органической химии с исследованиями в области фармацевтической химии. В годы Великой Отечественной войны здесь были созданы такие препараты, как бальзам Шостаковского, фенамин, а позже промедол, поливинилпирролидон и др. Исследования, проведенные в институте в области химии ацетилена, позволили разработать новые способы синтеза витаминов А и Е, а реакции синтеза производных пиридина легли в основу новых путей получения витамина Ве и его аналогов. Проведены работы в области синтеза противотуберкулезных антибиотиков и изучения механизма их действия.

Широкое развитие получили исследования в области элементорганических соединений, проводимые в лабораториях А.Н.Несмеянова, А.Е.Арбузова и Б.А.Арбузова, М.И.Кабачника, И.Л.Кнунянца. Эти исследования явились теоретической основой создания новых лекарственных препаратов, представляющих собой элементорганические соединения фтора, фосфора, железа и других элементов.

В Институте химической физики Н.М.Эмануэлем было впервые высказано представление о роли свободных радикалов в подавлении функции опухолевой клетки. Это позволило создать новые противоопухолевые препараты.

Развитию фармацевтической химии в немалой степени способствовали также достижения отечественной медицинской и биологической наук. Огромное влияние оказали работы школы великого русского физиолога И.П.Павлова, работы А.Н.Баха и А.В.Палладина в области биологической химии и т.д.

В Институте биохимии им. А.Н.Баха под руководством В.Н.Букина осуществлена разработка методов промышленного микробиологического синтеза витаминов В12, В15 и др.

Проводимые в институтах НАН фундаментальные исследования в области химии и биологии создают теоретическую основу для разработки направленного синтеза лекарственных веществ. Особенно важны исследования в области молекулярной биологии, которая дает химическое истолкование механизма биологических процессов, происходящих в организме, в том числе и под воздействием лекарственных веществ.

Большой вклад в создание новых лекарственных препаратов вносят научно-исследовательские институты АМН. Широкие синтетические и фармакологические исследования ведут институты НАН совместно с Институтом фармакологии АМН. Такое содружество позволило осуществить разработку теоретических основ направленного синтеза ряда лекарственных препаратов. Ученые химики-синтетики (Н.В.Хромов-Борисов, Н.К.Кочетков), микробиологи (З.В.Ермольева, Г.Ф.Гаузе и др.), фармакологи (С.В.Аничков, В.В.Закусов, М.Д.Машковский, Г.Н.Першин и др.) создали оригинальные лекарственные вещества.

На основе фундаментальных исследований в области химических и медико-биологических наук развивалась в нашей стране и стала самостоятельной отраслью фармацевтическая химия. Уже в первые годы советской власти были созданы научно-исследовательские институты фармацевтического профиля.

В 1920 г. в Москве был открыт Научно-исследовательский химико- фармацевтический институт, который в 1937 г. переименован во ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе. Несколько позже такие институты (НИХФИ) созданы в Харькове (1920), Тбилиси (1932), Ленинграде (1930) (в 1951 г. ЛенНИХФИ был объединен с химико-фармацевтическим учебным институтом). В послевоенные годы образован НИХФИ в Новокузнецке.

ВНИХФИ -- один из крупнейших научных центров в области создания новых лекарственных средств. Силами ученых этого института была решена йодная проблема в нашей стране (О.Ю.Магидсон, А.Г.Байчиков и др.), разработаны способы получения противомалярийных препаратов, сульфаниламидов (О.Ю.Магидсон, М.В.Рубцов и др.), противотуберкулезных средств (С.И.Сергиевская), мышьякорганических препаратов (Г.А.Кирхгоф, М.Я.Крафт и др.), стероидных гормональных препаратов (В.И.Максимов, Н.Н.Суворов и др.), проведены крупные исследования в области химии алкалоидов (А.П.Орехов). Сейчас этот институт носит название "Центр химии лекарственных средств" -- ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе. Здесь сосредоточены научные кадры, осуществляющие координацию деятельности по созданию и внедрению в практику работы химико-фармацевтических предприятий новых лекарственных веществ.