Современное представление о системе гемостаза

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

ИЗ ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА

Выполнила: студентка группы Ф-31

Агапкина Ангелина

Лубны 2009

Более 125 лет прошло со времени опубликования (1876 г.) Александром Шмидтом ферментативной теории свертывания крови, которая до сих пор является основой современного представления о данном процессе. Открытие фибриногена в 1856 г. и знаменитая триада Р. Вирхова о патогенезе тромбозов, сформулированная в том же году, до сих пор актуальны.

Триада Вирхова:

нарушение поверхности (сосудистой стенки);

замедление кровотока (стаз);

аномалия клеточных и плазменных составляющих крови.

В основу первой схемы свертывания крови были положены 4 фактора, включающие I - фибриноген, II - протромбин, III -тромбопластин, IV - ионы кальция и 2 стадии свертывания крови - тромбиногенез и фибринообразование.

В 1964 г. был завершен процесс формирования современной теории свертывания крови (R. G. Macfarlane), основанной на последовательной активации плазменных факторов свертывания, так называемой теории ферментативного каскада. Указанная теория включала 3 фазы (стадии):

I - образование протромбиназы (тромбопластина);

II - превращение протромбина в тромбин - тромбиногенез;

III - трансформация фибриногена в фибрин.

В это же время были открыты основные плазменные прокоагулянты, факторы системы фибринолиза и физиологические ингибиторы (антитромбопластины и антитромбины), принята международная номенклатура. На протяжении последующих почти 40 лет уточнялись детали ферментативного каскада. Принято сч итать. что активация прокоагулянтов и образование активной протромбиназы происходит двумя путями: внутренним (кровяным) и внешним (тканевым).

Новая трактовка процесса свертывания крови, предлагаемая в настоящее время, основанная на активации системы гемостаза, утверждает тканевой путь (внешний) и исключает кровяной. При этом тканевой фактор и ингибитор активации тканевого пути признаются важнейшими в инициации и регуляции гемостаза (RoldeHJ.,2001).

Идея нервно-гуморальной регуляции свертывания крови была высказана задолго до создания данной теории. В 1914 г. Н. В. Cannon, Н. Gray, W. L. Mendelhall показали, что инъекции адреналина или раздражение чревных нервов вызывают ускорение свертывания крови. В 60-70 гг. XX столетия была открыта регулирующая роль нервно-гуморальной противосвертывающей системы. В настоящее время система гемостаза рассматривается как совокупность и взаимодействие компонентов крови, стенки сосудов и органов, принимающих участие в синтезе и разрушении факторов, обеспечивающих резистентность и целостность сосудистой стенки, остановку кровотечения при повреждении сосудов и жидкое состояние крови в сосудистом русле. При этом многие гуморальные компоненты системы гемостаза синтезируются клетками различных органов, а их функция осуществляется экстрацеллюлярно. Система гемостаза является частью клеточно-тканевого гомеостаза.

Саморегулирующаяся клеточно-гуморальная система гемостаза с обратной связью обеспечивает оптимальную для кровообращения вязкость крови и целостность сосудистого русла, необходимые для жизни и функционирования всех органов и систем организма, а при повреждении тканей в экстремальных ситуациях (травме, операции) - образование тромба для остановки кровотечения, сохранения жизни, реконструкции сосудов и заживления ран.

Данная система обеспечивает оптимальную текучесть крови и оптимальное агрегатное состояние жидкой крови, необходимые для осуществления жизнеобеспечивающего кровообращения, несмотря на наличие в крови мощного гемостатического потенциала. Важной функцией системы гемостаза является остановка кровотечения при повреждении сосуда, образование тромба, лизис тромба, восстановление целостности сосуда и непрерывности циркуляции крови.

Систему гемостаза обычно принято изображать, как показано на рис. 18, в виде уравновешенных весов (норма-коагуляция).

Колебания гемостатического потенциала в диапазоне определенных величин являются нормальными. Отклонения от нормы, сдвиги в оценочных лабораторных реакциях расценивают как гиперкоагуляцию (активация системы гемостаза или увеличение количества прокоагулянтов, снижение фибринолиза) - склонность к тромбозам; гипокоагуляция (ингибиция или истощение - снижение концентрации свертывающих факторов, активация фибринолиза) '- склонность к кровоточивости. При оценке состояния фибринолиза должна быть применена противоположная трактовка, так как его действие имеет антагонистическую направленность.

Для оценки состояния гемостаза необходимо определять активность и количество клеточных и плазменных компонентов этой системы в циркулирующей крови. При этом снижение функции (активности) вышеуказанных компонентов, зависящей от многих причин, может вызывать клинические проявления (тромбозы или кровотечения) иногда даже на фоне отсутствия количественного дефицита (нарушение продукции или истощение-потребление /consumption/ в ходе диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Точная диагностика указанных нарушений в системе гемостаза определяет тактику корригирующей терапии. При этом определяется необходимость применения фармацевтических средств, направленных на стимуляцию или ингибицию нарушенной активности. Восполнение количественного дефицита возможно замещением препаратами или гемокомпонентами. Основные компоненты, входящие в систему гемостаза, представлены на рис. 19.

Остановка кровотечения при повреждении тканей зависит от всех составляющих компонентов системы гемостаза. Однако различают первичный гемостаз, осуществляемый за счет сосудисто-тромбоцитарного звена, и вторичный - окончательную остановку кровотечения за счет формирования прочного тромба с участием плазменных компонентов гемостаза, превращения фибриногена в фибрин. Общим оценочным тестом, характеризующим сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, является «длительность кровотечения». определяемая как время от момента стандартного укола или пореза до остановки кровотечения.

Соотношение жидкой и клеточной частей крови - гематокрит (Ht) - определяют путем сопоставления их объемов после разделения центрифугированием в капилляре нестабилизированной крови (норма - 45-55 л/л). Отклонения этого показателя от нормы влияют на конечный результат гемокоагуляции.

При извлечении крови из сосудистого русла жидкая кровь свертывается, при этом образуются сгусток, сыворотка, 3-я фракция крови (выпавшие из сгустка эритроциты). Скорость этого процесса и соотношение фракций зависят от качества поверхности (пробирки, предметного стекла, кюветы прибора и т. д.), с которой соприкасается кровь, и совокупности всех гуморальных и клеточных компонентов системы гемостаза.

Время свертывания крови (по: Lee&White) это общий оценочный тест: время свертывания 1 мл венозной крови в стеклянной пробирке (норма - 6-10 минут). Данный тест можно проводить вручную с помощью секундомера или специальным прибором - фибринтаймером.

Сыворотку крови, полученную после образования сгустка в пробирке, используют для определения различных биохимических, иммунологических, серологических или изосерологических характеристик крови. У здорового человека фибриноген как основной субстрат, образующий сгусток, в сыворотке не содержится, и все факторы свертывания крови определяются в плазме.

Плазменные факторы свертывания крови - прокоагулянты. Для получения плазмы необходимо сохранение крови в жидком состоянии после извлечения ее из сосудистого русла. «Стабилизировать» кровь, предотвратить ее спонтанное свертывание можно путем связывания необходимых для коагуляции ионов кальция. Это осуществляют двумя способами: добавляют растворы солей, связывающих кальций (смешивают с раствором цитрата натрия, трилона Б и другими), или удаляют из крови ионы кальция с помощью ионообменных сорбентов. Гепарин, часто используемый для стабилизации крови, предотвращает свертывание крови более сложным способом, ингибируя тромбиногенез, действие тромбина и связывая кальций (для исследования системы гемостаза стабилизация крови гепарином не используется).

Плазмой крови называют жидкую часть стабилизированной или консервированной крови, отделенную отстаиванием или центрифугированием от эритроцитов и других клеточных элементов. В зависимости от режима и условий центрифугирования получают различную плазму: богатую или бедную тромбоцитами (PRP - platelet rich plasma, PPP - platelet poor plasma), которые используют для исследования активности плазменных компонентов гемостаза и функции тромбоцитов. Тринадцать плазменных факторов свертывания крови обозначают римскими цифрами, а тромбоцитарные -арабскими цифрами.

Факторы свертывания крови находятся в циркулирующей крови и в плазме в неактивном состоянии. Для обозначения активированного фактора свертывания крови к цифре добавляют букву «а». Перечень общепринятых факторов и их обозначения представлены в табл. 6.

Не имеют номера цифрового обозначения прекалликреин -фактор Флетчера и высокомолекулярный киншюген - фактор Фицжеральда, которые связывают калликреинкининовую и свертывающую системы крови.

Факторы II, VII, IX, X и ингибиторы свертывания протеины С (PC) и S (PS) синтезируются в печени, при их синтезе необходимо присутствие витамина К. Белки, обнаруженные в плазме при отсутствии витамина К, получили название PIVKA (protein induced by vitamin K absence) протеины.

Последовательная активация плазменных факторов - ферментативный каскад свертывания крови - представлен схематически на рис. 17.

Активация системы гемостаза и так называемое постоянное внутрисосудистое свертывание контролируется противосвертывающей системой эндогенных антикоагулянтов. Теоретически при свертывании 1 мл крови может образоваться 150 ед. тромбина, и чтобы свернуть всю циркулирующую кровь человека (5 л), было бы достаточно тромбина, полученного из 10 мл крови. Однако практически этого не происходит, так как в кровеносном русле образуется тромбина не более 10-15 ед/мл, и он очень быстро нейтрализуется. Тромбинообразование и диссеминация внутрисосудистого свертывания (ДВС) в физиологических условиях сдерживается действием эндогенных антикоагулянтов.

Физиологические ингибиторы коагуляции. Основная группа гуморальных ингибиторов - серпины - это ингибиторы сериновых протеаз системы свертывания крови. К ним относятся:

антитромбин III (ATIII);

al-ингибитор протеиназ (al-антитрипсин);

а2-макроглобулин;

кофактор II гепарина - антитромбин II (АТП), ингибитор Ха. зависимый от протеина Z (ZPI);

протеазный нексин 1.

Главными естественными ингибиторами Ха-фактора и всех се-риновых протеаз (более 95%), участвующих в каскаде гемокоагу-ляции, является антитромбин - GAG-комплекс (антитромбпны Ш и II - кофакторы клеточных и плазменных гликозаминогликанов (GAG), тромбомодулина). Конформационная стабильность комплекса возрастает при участии низкомолекулярных гепаринов, что делает эти препараты гепарина антикоагулянтом выбора при лечении.

Особое место в ограничении активации каскада гемокоагуляции занимает система протеина С (PC), действующего совместно с протеином S (PS) и тромбомодулином (ТМ) сосудистой стенки. Активированный минимальными дозами тромбина PC (АРС) предотвращает чрезмерную активацию плазменных FVa и FVIIIa. Резистентность к протеину С, обозначаемая как АРС-резистентность, связана чаще всего с мутацией гена FV, что приводит к развитию тромбозов и тромбоэмболии.

Кроме того, в ограничении активации гемостаза и нейтрализации образовавшегося тромбина участвуют 6 антитромбинов (AT), обозначаемых римскими цифрами:

AT I - фибрин;

AT II - кофактор дерматан-сульфата, 2-й кофактор гепарина;

AT III - 1-й кофактор гепарансульфата и других гликозами-ногликанов;

AT IV - патологический ингибитор тромбина при коллагено-зах;

AT V - в комплексе с AT IV при патологии соединительной ткани;

AT VI - продукты деградации (фрагменты) фибриногена и фибрина (ПДФ), патологический ингибитор, обладающий антитромбнновым и антитромбоцитарным действием, в зависимости от величины фрагмента.

Фибринолитические компоненты системы гемостаза. В здоровом организме активация коагуляционного каскада, тромбогенеза и непрерывное образование микроколичеств фибрина приводят к активации фибринолиза.

Плазминогеп (ПГ) - плазменный глобулин с молекулярной массой 90 000 Д, синтез которого осуществляется в печени, костном мозге и почках. Период полужизни ПГ в плазме составляет 2,24 суток. Данный компонент имеет большое сродство к фибрину и под влиянием тканевых активаторов фибрннолиза превращается в плазмин - протеолитический фермент, который лизирует (расщепляет) фибрин, активирует контактную фазу каскада гемокоагуляции (калликреинкининовую систему, фактор Хагемана), создавая порочный круг активации свертывания крови и фибринолиза. Этот процесс лежит в основе синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), развития коагулопатии потребления и фибринолитических кровотечений. В результате фибринолиза в циркулирующей крови появляются продукты (фрагменты) деградации фибриногена и фибрина.

Одновременно активный тромбин, являясь сериновой протеазой, расщепляет фибриноген и также образует фрагменты. Каждый фрагмент имеет иммунологическую специфичность, и его наличие может быть выявлено лабораторными тестами. В табл. 7 приведен перечень известных фрагментов, которые определяются иммунологическими методами с помощью специфических антисывороток.

Обнаружение в крови больных фрагментов фибриногена и фибрина, образовавшихся при их расщеплении тромбином и плазмином, позволяет диагностировать ДВС и определить стадию ДВС-синдрома и степень активности фибринолиза еще до появления клинических признаков.

Особая значимость в диагностике ДВС-синдрома придается выявлению Д-Димера. Переход п.тазминогена в плазмин происходит под влиянием активаторов плазминогена, таких как тканевой активатор плазминогена (t-PA) и урокиназный активатор плазминогена (и-РА).

Кроме того, активация фибринолиза происходит через контактную фазу (фактор XII) и через иммунную систему (комплемент).

К физиологическим ингибиторам фибринолиза относятся антиактиваторы (ингибитор активатора плазминогена - PAI), ингибиторы плазмина (а2-антиплазмин, а-2-макроглобулин, cd-антитрипсин и комплекс антитромбин -гепарин).

Помимо специфических активаторов плазминогена фибринолизис вызывается протеазами поджелудочной железы (трипсин, хемотрипсин), эластазой, лизосомальными ферментами, ферментами из микроорганизмов и грибов (стрептаза, бриназа, охраза, триаза и т. д.). При выделении в кровь больших количеств этих ферментов или при постоянном их поступлении через активацию контактной фазы коагуляции, калликреинюшиновой и иммунной системы активируется тромбиногенез, что при недостаточности эндогенных антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза приводит к ДВС. Коагулопатия потребления - нарушение в системе гемостаза, связанное с образованием микросгустков в сосудистом русле при генерализованной ДВС, в результате чего возникает дефицит полноценных плазменных прокоагулянтов (снижение количества тромбоцитов, фибриногена и протромбина). При этом нарушается полимеризация фибрина, полноценный сгусток не образуется.

Сосудистая стенка. Свертывание крови инициируется при повреждениях сосудистой стенки и дисфункциях эндотелия, вызываемых бактериальными токсинами, вирусной инфекцией, цитокинами (TNF, ИЛ-1 и другие), свободными радикалами, иммунными комплексами, острой гииертензией, никотином или другими токсическими продуктами. Нарушается хрупкий гемостатический баланс, меняется фенотип эндотелиальных клеток из тромборезистентного в прокоагулянтпое, воспалительное и вазоконстриктор-пое состояние. Из телец Вейбела-Пэлейда эндотелия высвобождается 3-селектин и фактор Виллебранда, который связывает коллаген субэндотелия и рецептор тромбоцитов гликопротеин lb, a затем через повышение внутриклеточного кальция и фактора Виллебранда происходит активация других поверхностных тромбоцитарных гликопротеидов ПЬ/Ша - рецепторов фибриногена и плазменного фактора Виллебранда. Эти механизмы способствуют сохранению целостности и функции эндотелия. Постоянное сохранение жидкой циркулирующей крови в сосудистом русле и образование тромба в месте повреждения эндотелия - двойная функция системы гемостаза, которая обеспечивается участием сосудов в продукции как прокоагуляитных, так и антикоагулянтных субстанций.

Прокоагулянтные свойства сосудов связаны с синтезом:

фактора Виллебранда (vWF) - кофактора адгезии тромбоцитов - пластинок (platelet), и антигемофилыгого фактора (FVIII);

тканевого фактора (TF) - активация коагуляции крови;

ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) - ингибирова-ние фибринолиза.

Антикоагулянтные свойства сосудов обусловлены синтезом:

простациклинов - ингибиторов адгезии и агрегации тромбоцитов;

тромбомодулина (ТМ) - кофактора эндогенных антикоагулянтов, и протеина С;

тканевого активатора плазминогена (t-PA);

гепарансульфата и других гликозаминогликанов (GAG) -кофакторов антитромбинов III и II (AT III, AT II), участвующих в нейтрализации тромбина и других сериновых протеаз ферментативного каскада гемокоагуляции.

В нормальном функционировании системы гемостаза принимают участие практически все клеточные элементы крови и эндотелий. Одна из основных особенностей процесса свертывания -локализация его на поверхности поврежденного эндотелия и активированных клеток крови. Эта особенность обусловлена связыванием ферментов (факторов Vila, IXa и Ха) с отрицательно заряженной поверхностью клеток и взаимодействием факторов Vila и Ха с рецепторами клеток. Установлено, что две сериновые протеи-назы и тромбин, а также антикоагулянт протеин С и его кофактор протеин S имеют рецепторы на мембране клеток. Активация этих рецепторов приводит к инициации свертывания вследствие образования ферментов и стимуляции синтеза, секреции и экспонирования на мембране клеток новых рецепторов и адгезивных молекул. Как видно из табл. 8, взаимодействие активированных протеназ с клетками в кровеносном русле происходит через тканевой фактор и другие лиганды.

Установлено, что тромбин и Ха-фактор увеличивают прокоагулянтные свойства эритроцитов, уменьшают их осмотическую и кислотную резистентность и выход из них субстанций, ускоряющих свертывание крови. Тромбин и Ха-фактор индуцируют функциональную активность иммунокомпетентных клеток, стимулируют фагоцитарную активность макрофагов и уменьшают их миграционную способность. Усиливая специфическую активность макрофагов, тромбин вызывает секрецию тканевого фактора и активатора плазминогена.

Тромбоциты, или кровяные пластинки platelet (PL) - оба термина приняты в международной номенклатуре. Наибольшее значение в образовании тромба из всех клеток крови имеют кровяные пластинки. эндотелия, в депонировании и транспорте биологически активных веществ.

Эти клетки содержат аналогичные плазме прокоагулянты и сократительный белок (тромбостенин). Активируясь, они изменяют форму, осуществляют «динамическую» функцию: адгезию (прилипание) друг к другу н к соединительной ткани поврежденной сосудистой стенки. Затем кровяные пластинки образуют агрегаты и первичную гемостатическую пробку. Активированные кровяные пластинки выделяют гранулы (релиз-реакция), содержащие прокоагулянты (тромбопластиновый - 3-й тромбоцитарный фактор и антигепариновый - 4-й тромбоцитарный фактор, (3-тромбог.тобу-лин), серотонин, адениновые нуклеотиды и т. д. Тромбоцитарные мембранные фосфолипиды играют роль матрицы, па которой активируются плазменные факторы свертывания, фибриноген превращается в фибрин и образуется тромб. Тромбоцитарное звено гемостаза вносит важнейший вклад в осуществление физиологической функции всей системы гемостаза, поэтому с нарушениями в этом звене системы связана тяжелейшая патология, проявляющаяся в виде геморрагических диатезов и тромбозов.

Клинические манифестации могут быть связаны с изменением количества тромбоцитов и нарушением динамической или выделительной функции. Тромбоцитопения - это уменьшение количества тромбоцитов (ниже 150 х 10⁹/л), тромбоцитоз или тромбоци-темия - увеличение их количества (выше 350 х 109/л).

Причиной кровоточивости и тромбозов нередко может быть приобретенная тромбоцитопатия - нарушение функциональной активности тромбоцитов, которая может быть измененной при нормальном содержании, а также при сниженном и повышенном их числе.

Тромбоцитарные нарушения могут быть наследственными, связанными с недостатком синтеза различных тромбоцитарных субстанций, гранул хранения или с генетическими дефектами мембранных гликопротеинов. Нарушения тромбоцитарного звена могут быть связаны с дефектами кроветворения. Приобретенные нарушения тромбоцитарного звена чаще всего являются результатом их активации и истощения при латентно протекающем или остром синдроме ДВС, спровоцированным инфекционными и вирусными заболеваниями.

Большое значение в осуществлении процессов свертывания крови и поддержания ее в жидком состоянии имеет тканевой фактор (ТФ) гемостаза, признанный провоцирующим фактором его внутрисосудистой активации. ТФ является трансмембранным гликопротеином, который служит клеточным рецептором и кофактором для плазменного F Vila, который инициирует коагуляционный ферментативный каскад, приводя к образованию тромбина и фибрина. Тканевой фактор - член семейства рецепторов цитокинов II класса, может продуцироваться появившимися циркулирующими моноцитами, стимулированными специфическими факторами воспаления. Для своей оптимальной функции тканевой фактор интегрирует с анионными фосфолипидами клеточной мембраны. Гранулоциты повышают липопротеинзависимую экспрессию ТФ в моноцитах.

Экспонирование тканевого фактора на клетках - ключевой момент свертывания и тромбообразования. Показано, что внешний путь свертывания, запускаемый тканевым фактором, является основным в процессах внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, включающего 2 основные фазы (рис. 20): 1-я - триггерная (фаза инициации); 2-я - фаза распространения (каскад).

Этот принцип положен в основу новой трактовки механизма аутоактивации ферментативного каскада свертывания крови. Стимулом для активации внешнего пути свертывания крови служит экспонирование ТФ на поверхности клеток - рецептора фактора VII/VIIa, 1% которого находится в кровотоке в активном состоянии, но в конфирмации не способен контактировать с плазменными факторами и активировать их. Комплекс ТФ/VIIa активирует клетки, вызывая повышение внутриклеточного кальция и фосфорилирование активируемых митогеном протеинкиназ (МАР-киназ), приводя в конечном счете к адгезии клеток и миграции.

Комплекс ТФ/FVIIa активирует FIX, FIXa и FV, FVIII, и процесс переходит в фазу распространения. При этом происходит образование тенназы (комплекса FIXa - FVIIIa), которая активирует комплекс FX/FV на мембранных фосфолипидах (ФЛ) пластинок, что приводит к образованию протромбиназы (комплекса FXa/ FVa), расщепляющей протромбин с образованием тромбина.

Показано, что FXa, взаимодействуя с рецепторами на эндотелии и моноцитах, может стимулировать образование тромбина механизмами, независимыми от ТФ. Активация моноцитов приводит к экспонированию на их поверхности адгезивных белков, а также FIXa и Ха, что стимулирует появление следов тромбина, достаточных для активации интегринов аМ|32 (называемых также Мас-1 или CDllb/CD18), принадлежащих к семейству р2-ин-тегринов, которые связывают (наряду с другими белками) FXa. Катепсин G, освобождающийся из активированных лейкоцитов, вызывает ограниченный протеолиз FX, мобилизованного на мембранах, превращая его в активную форму, способную преобразовывать протромбин в тромбин. В отличпе от FXa тромбин участвует в регуляции процессов, направленных как на ускорение свертывания, так и на его торможение (Кудряшов Б. А, 1975).

Тромбин, иммобилизованный на тромбом одул пне, теряет способность свертывать фибриноген и активировать плазменные и клеточные прокоагулянты, он приобретает новые функции. Так, тромбин активирует протеины С и S-эндогенные антикоагулянты, ограничивающие активацию FV и FVIII, и блокирует фибринолиз, так как активирует ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином TAFI (карбоксипептидаза), тем самым лишая модифицированный фибрин способности связываться с плазминогеном.

Тромбин, взаимодействуя со специфическими рецепторами, стимулирует клетки, участвующие в процессах воспаления и репарации тканей, в том числе моноциты, Т-лимфоциты, клетки эндотелия, гладкомышечные, фибробласты, тучные и нервные клетки. Активируя семейство протеиназой активируемых рецепторов (PAR), тромбин стимулирует ряд механизмов передачи сигнала, конечным результатом которых может быть активация факторов транскрипции, регулирующих экспрессию тканевого фактора, адгезивных белков, факторов роста, цитокинов и других лигандов, вовлекаемых в сопряженные процессы воспаления, миграции и пролиферации клеток.

При очень низких концентрациях тромбин может быть регулятором воспаления, так как блокирует адгезию моноцитов к эндотелию, агрегацию тромбоцитов, освобождая оксид азота из клеток.

Рецепторы семейства PAR осуществляют связь между протеолитическими системами, участвующими в воспалении, свертывании и фибринолизе.

Коагуляционное и антикоагулянтное звенья гемостаза, действующие через сосудистый эндотелий и тромбоциты, конкурируют друг с другом за контроль образования тромба. Фибринолитические и антифибринолитические компоненты в нормальных условиях также уравновешивают свое действие. Сосудистый эндотелий и тромбоциты в этих процессах играют важнейшую роль. Непрерывное внутрисосудистое свертывание (НВС) контролируется нервно-гуморальными физиологическими механизмами (Зубаиров Д. М. А, 1978). Патологическая диссеминация свертывания крови - ДВС-синдром - развивается в условиях декомпенсации приспособительных механизмов при длительном или многократном действии провоцирующих активацию гемостаза патологических воздействий и только при наличии дефекта гуморально-рефлекторной регуляции системы гемостаза на фоне наследственной или приобретенной тромбофилии.

Тромбофилия - термин, определяющий наследственную или приобретенную склонность к активации гемостаза: тромбозам, тромбоэмболиям и ДВС. Причиной наследственной тромбофилии являются генетические дефекты, определяющие синтез патологических молекул факторов свертывания крови (мутации генов протромбина, V фактора Лейден, полиморфизм в генах фибриногена, тромбоцитарных гликопротеинов, фактора VII, ингибитора активатора плазминогена (PAI), метилтетрафолатредуктазы, ответственной за гипергомоцистеинемию).

Приобретенная тромбофилия возникает на фоне аутоиммунных заболеваний и первичного или вторичного антифосфолипид-ного синдрома (АФЛС), при котором выработка и накопление аутоантифосфолипидных антител (АФЛА) приводит к диспротеинемиям и нарушению взаимодействия плазменных белков и мембранных фосфолипидов. Мишенью АФЛА являются тромбоциты и эндотелиальные клетки, поэтому на таком фоне могут развиваться тромбозы и геморрагии. Приобретенная тромбофилия развивается также на фоне хронических заболеваний печени и почек, которые способствуют нарушению синтеза эндогенных антикоагулянтов (АТШ, эндогенных GAG) и факторов свертывания крови (фибриногена, протромбина и др.). Наличие тромбофилии требует постоянного клинико-лабораторного наблюдения за пациентом, особенно в тех случаях, когда эпизоды тромбозов или геморрагического диатеза уже были у него в анамнезе.

Для диагностики нарушений гемостаза в настоящее время используются скрининговые клоттинговые (коагуляционные) тесты:

протромбиновый индекс;

активированное парциальное тромбопластиновое время АПТВ;

фибриноген;

эуглобулиновый тест;

рептилазное (ядовое) время - выявление ингибитора;

время кровотечения (длительность);

активность FVIII, FIX;

активность и антиген фактора Виллебранда;

активность отдельных прокоагулянтов (факторов свертывания крови), факторов противосвертывающей системы и фибринолиза.

Содержание антигенов факторов системы гемостаза определяется иммунологическими методами.

Маркеры активации гемостаза (маркеры тромбинемии):

фрагменты протромбина F1+2;

тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ);

фибрин-мономер;

фибринопептид A (FPA);

антигепариновый фактор кровяных пластинок (Pf4);

(3-тромбоглобулин пластинок (J3-TG);

Д-Димер и другие ПДФ.

Таким образом, более чем столетний путь накопления знаний по проблемам, связанным с физиологией и патологией гемостаза, позволил уточнить патогенез тромбозов и кровотечений и разработать методы достаточно точной диагностики нарушений в различных звеньях этой системы. Своевременная диагностика и коррекция нарушений гемостаза позволяет избежать локальных нарушений микроциркуляции крови и профилактировать почечную и сердечную недостаточность, улучшать качество жизни онкогематологических больных.

Использованная литература

1. Гематология: Новейший справочник / Под общ. ред. К. М. Абдулкадырова. - М.: Изо-во Эксмо; СПб.: Изд-во Сова, 2004. - 928 с, илл.