Классификация гемолитической анемии. Приобретенные гемолитические анемии. Наследственные гемолитические заболевания

Заподозрив гемолиз, следует искать признаки ускоренного разрушения эритроцитов и усиленного эритропоэза. Эти признаки суммированы в табл. 20. Для подтверждения диагноза необязательно проводить все перечисленные тесты. Обычны для приблизительной оценки деструкции эритроцитов достаточно знать число ретиколуцитов, иметь результаты серийного определения уровня гемоглобина и сывороточного уровня непрямого билирубина. Снижение уровня гемоглобина, увеличение числа ретикулоцитов и повышение содержания непрямого билирубина (но не выше 75 мкмоль/л) позволяет заподозрить гемолитическую анемию, если исключено скрытое кровотечение и состояние восстановления после алиментарной анемии. Другие тесты служат для подтверждения диагноза и определения типа гемолитической анемии (например, вне- или внутрисосудистого). В сложных случаях полезно определять срок жизни эритроцитов.

Таблица 20. Лабораторные признаки гемолиза

[Wintrobe et al., 1981]

Признаки ускоренного разрушения эритроцитов

а) уменьшение времени жизни эритроцитов

б) усиление катаболизма гема

увеличение содержания непрямого билирубина в сыворотке

увеличение эндогенной продукции окиси углерода

ускорение продукции билирубина

ускорение экскреции уробилиногена

в) увеличение в сыворотке активности лактатдегидрогеназы (в основном, ЛДГ₂)

г) признаки внутрисосудистого гемолиза

гемоглобинемия

уменьшение содержания или отсутствие свободного гаптоглобина (наблюдается также и при внесосудистом гемолизе)

гемоглобинурия

гемосидеринурия

метгемальбуминемия

уменьшение содержания гемопексина в сыворотке

Признаки усиленного эритропоэза

а) мазок периферической крови

ретикулоцитоз (полихроматофилия, базофильная грануляция)

полихроматофильные макроциты

ядросодержащие эритроциты

лейкоцитоз и тромбоцитоз

б) костный мозг

эритроидная гиперплазия

в) кинетика железа

ускоренный оборот железа плазмы

ускоренный оборот железа эритроцитов

г) биохимические данные увеличение содержания креатинина в эритроцитах увеличение активности ферментов эритроцитов (уропорфирин-1-синтетазы, гексокиназы и аспартатаминотрансферазы)

Такие признаки внутрисосудистого гемолиза, как гемоглобинемия, гемоглобинурия [Нага, 1955], гемосидеринурия [Crosby, Dameshek, 1951], метгемальбуминемия [Fairley, 1941], снижение содержания в сыворотке гемопексина [Muller-Eberhard, 1970] и отсутствие гаптоглобина [Brus, Lewis, 1959], указывают на деструкцию эритроцитов, даже если нет других признаков последней. В табл. 21 перечислены состояния, с которыми необходимо дифференцировать гемолитическую анемию. Гемолитическая анемия может быть приобретенной или наследственной (табл. 22). Большинство форм наследственной гемолитической анемии диагностируется в молодом возрасте, но иногда из-за недостаточной выраженности проявлений заболевание выявляют в более позднем периоде жизни (наследственный сфероцитоз, эллиптоцитоз, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Гораздо чаще у лиц пожилого возраста встречаются приобретенные гемолитические анемии, которые обусловлены главным образом воздействием на эритроциты внешних факторов. Исключениями из этого правила являются пароксизмальная ночная гемоглобинурия и термические повреждения, для которых характерен внутренний приобретенный дефект эритроцитов. При наследственных формах дефект обычно имеет эндогенную природу, исключение составляет дефицит Г-6-ФД, при котором болезненное состояние развивается после воздействия внешнего фактора, обычно лекарственного препарата.

Таблица 21. Состояния, которые следует отличать от гемолитических анемий

Симптомы анемии и ретикулоцитоза

кровотечение

восстановление после состояния, вызванного дефицитом железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂

Симптомы анемии и гипербилирубинемии (непрямой билирубин)

неэффективный эритропоэз

кровоизлияние в полость или ткань организма

Гипербилирубинемия (непрямой билирубин) без анемии

синдром Жильбера

нарушение связывания билирубина (например, вызванное стероидами)

тяжелое голодание

тяжелая физическая работа

Поражение костного мозга

миелофиброз

миелофтиз (метастазы)

Миоглобинурия

Таблица 22. Классификация гемолитических анемий, встречающихся у пожилых лиц

Приобретенная гемолитическая анемия

1. Иммунная гемолитическая анемия

переливание несовместимой крови

аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами

аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами

медикаментозная аутоиммунная гемолитическая анемия

Синдромы фрагментации эритроцитов

травматическая гемолитическая анемия

микроангиопатическая гемолитическая анемия

Инфекционные агенты

Химические вещества, лекарства и яды

Физические агенты

Гипофосфатемия

Шпороклеточная анемия при болезнях печени

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Наследственные гемолитические заболевания (обычно диагностируются в раннем периоде жизни)

Приобретенные гемолитические анемии, обусловленные действием инфекционных, химических или физических факторов

Гемолиз может быть результатом воздействия многих инфекционных, химических и физических факторов. В большинстве таких случаев обнаруживаются аутоантитела к эритроцитам; подобные ситуации будут рассмотрены ниже. Лекарственные препараты и химические вещества, обладающие окислительным действием, могут усилить гемолиз у лиц с дефицитом Г-6-ФД (или с нестабильными гемоглобинами). В данном разделе будут рассмотрены только те факторы, которые чаще всего вызывают гемолитическую анемию в отсутствие внутреннего дефекта эритроцитов или повреждения, обусловленного антителами. Такие факторы перечислены в табл. 23.

Таблица 23. Инфекционные, химические и физические факторы, вызывающие гемолитическую анемию

[Wintrobe el at., 1981

Лекарства и химические вещества окислительного действия

нафталин (средство от моли)

фурадонин

салкцилазосульфидин

сульфаметокеипиридин

парааминосалицилат натрия

сульфон натрия

сульфаниламиды

феназопиридин

фенацетин

диафенилсульфон и другие сульфоны

фенилгидразин и его производные

анилин

фенилсемикарбозид

резорцин

гидроксиламин

нитробензол

производные фенола

хлораты калия и натрия

стибин

свинец

средние ангидриды

отдельные сообщения о пропилтиоурациле, аниоле, мепротане, гликоле для внутривенного введения, цинкэтилене, бисидитиокарбамате

неорганические соединения меди (болезнь Вильсона)

дистиллированная вода

гемодиализ

Яды укусы змей укусы пауков укусы пчел (редко)

Физические факторы

термическое поражение

Гипофосфатемия

Инфекционные факторы

малярия

другие протозоонозы (кала-азар, трипаносомоз)

бартонеллез

сепсис, вызванный клостридиями

изредка другие бактериальные инфекции

Большое число лекарств и химических веществ может вызывать окислительное повреждение эритроцитов с последующей денатурацией гемоглобина и образованием метгемоглобина, сульфгемоглобина и телец Гейнца. Вероятно, в некоторых случаях само химическое вещество действует как окислитель, но обычно оно взаимодействует с кислородом, в результате чего образуются свободные радикалы или перекиси. Если эти соединения вырабатываются в слишком больших количествах, чтобы быть обезвреженными глутатионзависимой восстановительной системой, возникают поражения эритроцитов, гемоглобина и других структур.

Люди с дефицитом Г-6-ФД или других компонентов глутатионзависимой восстановительной системы обладают повышенной чувствительностью к действию таких лекарств. Однако гемолиз иногда возникает и у лиц с обычной чувствительностью, если лекарство принято в больших дозах или снижена функция почек. Химические вещества могут вызывать гемолиз, действуя непосредственно, а не через механизмы окисления. Многие из таких веществ воздействуют в производственных условиях; в подобных ситуациях наблюдается картина внутрисосудистого гемолиза [Fowler, Weissberg, 1974].

Случаи гемоглобинурии и даже смерти от почечной недостаточности наблюдались после трансуретральной резекции предстательной железы, вероятно, вследствие поступления в кровяное русло используемой для промывания дистиллированной воды. Осмотический гемолиз возникает при попадании в кровяное русло более 0,6 л воды [Landsteiner, Finch, 1947]. Такая же картина может наблюдаться у лиц, едва не погибших в результате утопления [Rath, 1953]. Гемолитическая анемия развивалась также при проведении гемодиализа в результате действия хлораминов (химические окислители), используемых как бактерицидные средства для обеззараживания воды [Eaton et al., 1973], присутствия формальдегида в системе для фильтрации воды [Orringer, Mattern, 1976], перегрева диализата [Lynn et al., 1979], а также вследствие наличия в системе других контаминантов -- меди [Oski, 1970] или нитратов [Carlson, Shapiro, 1970]. Яды некоторых видов змей [Cohdrea et al., 1964] и пауков [Nance, 1961] могут вызывать гемолитическую анемию у лиц любого возраста. Внутрисосудистый гемолиз может возникнуть и после обширных ожогов [Shen et al., 1943]. Гемолитическая анемия может также быть результатом тяжелой гипофосфатемии (менее 2 мг/л). Такое состояние развивается иногда при длительном лечении антацидными препаратами у лиц, получающих усиленное питание без добавления фосфатов, а также у очень ослабленных и голодающих. В клинической картине доминируют такие симптомы, как головокружение, слабость, потеря аппетита, недомогание, парестезии, наблюдаются электроэнцефалографические и электромиографические изменения [Jacob, Amsden, 1971; Klock et al., 1974].

Непосредственной причиной гемолиза у лиц любого возраста могут быть инфекционные агенты. К их числу относятся возбудители малярии [Woodruff et al., 1979], бартонеллезэ [Reynafarje, Ramos, 1961] и клостридиозов [Ikezawa, Murata, 1964]. У некоторых больных гемолиз вызывали и другие микроорганизмы, в том числе многие грамположительные и грамотрицательные бактерии и даже возбудители туберкулеза. Гемолитические нарушения могут вызывать вирусы и микоплазмы, но, по-видимому, опосредованно через иммунологические механизмы.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Обычно, но не всегда, такие заболевания диагностируются у молодых лиц. Эти синдромы подробно описаны в учебниках гематологии.

Одно из состояний, о котором следует помнить при обследовании пожилых пациентов -- дефицит глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы (Г-6-ФД). Оно протекает бессимптомно до тех пор, пока не возникнет инфекция; толчком к возникновению симптомов может служить прием некоторых лекарств, а также конских бобов. Дефицит Г-6-ФД может проявиться при ацидозе, болезни почек, уремии и диабетической коме [Burka et al., 1966].

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа -- первый фермент гексомонофосфатного шунта, который вырабатывает НАДФ для поддержания нормального уровня глютатиона. Тем самым он препятствует окислительной денатурации внутриклеточных и мембранных компонентов эритроцита [Carson et al., 1956]. Дефицит Г-6-ФД обнаруживается при наследственной сцепленной с полом гемолитической анемии [Kirkman, Hendrickson, 1963], которая развивается в условиях окислительного стресса. Этот дефект обусловлен геном, находящимся в Х-хромосоме, и полностью экспрессируется у мужчин-гомозигот, изредка наблюдается у женщин-гомозигот и иногда у женщин-гетерозигот. Дефицит Г-6-ДФ наблюдается примерно у 10 % американских негров и у 8--20% западно-африканских негров [Burka et al., 1966].

Описано более сотни форм изоферментов Г-6-ФД, но лишь немногие имеют клиническое значение [Beutler, 1978]. Нормальный фермент (GdB⁺) обладает 100% стандартной активности. Он присутствует более чем у 99% всех белых и примерно у 70% здоровых негров. GdA⁺ -- другой нормальный вариант, выявляемый у 30% здоровых негров. GdA--- наиболее часто встречающаяся у негров клинически значимая аномальная форма фермента, активность которой составляет примерно 25% нормы. GdA -- сравнительно нестабилен, и его активность уменьшается по мере старения клеток [Piomelli et al., 1968]. Поэтому внутриклеточная концентрация фермента составляет обычно только 5--15% нормальной, причем наибольшая активность фермента обнаруживается в ретикулоцитах, а в самых старых клетках она минимальна или вообще отсутствует.

У белых наиболее часто встречается средиземноморский аномальный вариант (Gd Mediterranean). Концентрация этого фермента составляет менее 1 % нормы, что вызывает у людей с таким нарушением слабовыраженный субклинический гемолиз. Выраженный гемолиз обычно возникает только в результате стресса [Beutler, 1978]. Наиболее частой формой стресса, по-видимому, является инфекция, а следующим по значению -- воздействие лекарств [Gordon-Smith, 1980] (табл. 29). Обычно критическим фактором считают лекарства, однако гемолиз может развиваться и в результате стресса, обусловленного тем заболеванием, по поводу которого назначено данное лекарство. Некоторые лекарственные препараты, назначенные в терапевтических дозах, способны вызывать слабовыраженный и клинически непроявляющийся гемолиз. Таблица 29. Вещества, вызывающие гемолитическую анемию при дефиците Г-6-ФД

Анальгетики

парацетамол

Противобактериальные препараты

фурадонин

налидиксовая кислота

Противомалярийные препараты

примахин

памахин

пентахин

Сульфаниламиды

стрептоцид

сульфацил-натрий

сульфазин

сульфаметоксазол

Препараты сульфонового ряда

диафенилсульфон

норсульфазол

Другие вещества

метиленовый синий

нафталин

ниридазол

фенилгидразин

толуидиновый синий

тринитротолуол

Индивидуум с GdA- клинически здоров до воздействия стресса, который вызывает острый внутрисосудистый гемолиз, длящийся примерно одну неделю, даже если воздействие причинного фактора продолжается [Dern et al., 1954]. Это явление объясняется тем, что ретикулоциты и молодые эритроциты содержат достаточное количество фермента, чтобы противостоять гемолизу [Piomelli et al., 1968]. Затем картина крови нормализуется, и у больного устанавливается состояние компенсированного гемолиза. При варианте Gd Mediterranean развивается более тяжелый гемолиз в силу уязвимости большего числа эритроцитов [Раnnacciulli et al., 1969]. В результате массивного внутрисосудистого гемолиза может наступить смерть. Диагноз ставят на основании обнаружения сниженной активности фермента. Исследование не следует проводить при большом количестве молодых клеток в крови, поскольку содержащегося в них фермента достаточно для имитации нормальной активности [Piomelli et al., 1969]. Эту проблему можно преодолеть, исследуя только старые клетки, выделенные путем дифференциального осаждения, или дождавшись конца гемолитического криза. Лечение, разумеется, состоит в том, чтобы прекратить воздействие стресса или определенного агента и избегать его в дальнейшем. При слабо выраженном гемолизе можно продолжать прием препарата. В тяжелых случаях или при осложнениях со стороны сердечнососудистой системы необходимы переливания крови.

Использованная литература: