Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль

Реферат

На тему: Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль

1. Нозокомиальные инфекции

Предлагаемый обзор литературы посвящен одной из самых актуальных проблем современной медицины - нозокомиальным инфекциям (НИ). Рассмотрены критерии НИ, вопросы эпидемиологии, патогенеза, происхождения, факторы риска развития НИ. Особое внимание уделено экономическим потерям от развития НИ на основе данных контролируемых исследований стоимости лечения пациентов с НИ различной локализации. Приведены данные о фенотипах и механизмах антимикробной резистентности этих групп микроорганизмов. Отражены современные подходы к профилактике и контролю НИ с указанием преимуществ и недостатков ряда широко используемых методов. Приведены данные о структуре НИ, их особенностях в многопрофильных стационарах и у особых категорий пациентов. Указаны независимые факторы риска развития отдельных видов НИ. Сформулированы общие принципы антимикробной терапии НИ. Подчеркнута важность проведения многоцентровых исследований резистентности возбудителей НИ согласно международным стандартам, так как данные, полученные в хорошо спланированных многоцентровых исследованиях антимикробной резистентности, представляют не только эпидемиологическую ценность, но и служат основой для выработки рекомендаций по включению/исключению антибиотиков в локальные лекарственные формуляры.

Ключевые слова: нозокомиальные инфекции, эпидемиология, антибиотикорезистентность.

2. Актуальность проблемы

Нозокомиальные (лат. nosocomium - больница, греч. nosokomeo - больница, ухаживать за больным) инфекции продолжают оставаться одними из наиболее частых осложнений у госпитализированных больных. Они являются четвертой по частоте причиной летальности в США после болезней сердечно-сосудистой системы, злокачественных опухолей и инсультов [52].

Так, по прогнозу специалистов Центров по контролю и профилактике болезней (CDC), у 2 млн пациентов, госпитализированных в стационары США в 1998 г., развились нозокомиальные инфекции [50]. По данным официальной статистики, в России в 1997 г. зарегистрировано 56 тыс. больных нозокомиальными инфекциями, хотя их предполагаемое число составило 2,5 млн [2].

Понятие "нозокомиальная инфекция" впервые разработано Европейским региональным бюро ВОЗ в 1979 г. и предлагалось как "любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое развивается у пациента в результате его поступления в больницу, обращения в нее за лечебной помощью, или любое инфекционное заболевание сотрудника больницы, развившееся вследствие его работы в данном учреждении вне зависимости от времени появления симптомов заболевания (до или во время пребывания в больнице)" [1].

По мнению Комиссии по проведению второго обзорного исследования частоты встречаемости нозокомиальных инфекций в Великобритании, к нозокомиальной инфекции можно отнести следующие случаи [3]:

1. если пациент повторно поступает в стационар с установленной инфекцией явившейся следствием предыдущей госпитализации;

2. если инфекция развилась через 48 ч и более после поступления в лечебное учреждение.

Общепризнанным является положение о том, что в первую очередь должны существовать клинические признаки наличия инфекции [3], которые выявляются или путем непосредственного ("прямого") наблюдения за пациентом, или при анализе первичной документации пациента (например, график динамики температуры тела).

Дополнением к клиническим признакам инфекции являются результаты параклинических методов исследования (например, рентгенологического исследования при нозокомиальной пневмонии), а также данные лабораторных исследований (микробиологические, серологические и экспресс-методы диагностики) [42].

При комплексном анализе этих данных необходимо принимать во внимание, что некоторые внебольничные инфекции имеют инкубационный период более 48 ч, например брюшной тиф, а внутриутробные инфекции, симптомы и признаки которых появляются через короткое время после рождения, также не относятся к нозокомиальным инфекциям [42].

3. Эпидемиология нозокомиальных инфекций

В зависимости от действия различных факторов число больных, у которых развиваются нозокомиальные инфекции во время пребывания в стационаре, колеблется от 3 до 5%. В исследовании, проведенном V. Chaudier-Delage et al. в 1996 г. в 271 стационаре Юго-Восточной Франции, средняя частота нозокомиальных инфекций составила 7,6% [97]. В подобном исследовании, проведенном P. Gastmeier et al. в 72 стационарах Германии, аналогичный показатель составил 3,5% [43].

По данным W.J. Hierzholzer и M.J. Zervos [48], 90% всех нозокомиальных инфекций имеют бактериальное происхождение, а вирусные, грибковые возбудители и простейшие встречаются значительно реже.

Развитие этих инфекций увеличивает продолжительность пребывания больного в стационаре и дополнительные расходы по его лечению.

В табл. 1 представлены обобщенные данные контролируемых исследований, проведенных в различных странах, показывающие длительность лечения больных с различными типами нозокомиальных инфекций и его стоимость.

По данным исследования Департамента экономики здравоохранения Великобритании (Office of Health Economics), нозокомиальные инфекции возникают у 6% госпитализированных больных, являются непосредственной причиной 5000 летальных исходов в год и способствуют возникновению еще 15 000 таких же исходов. При анализе этих данных показано, что снижение частоты нозокомиальных инфекций на 20, 32 и 50% приведет соответственно к ежегодной экономии 16, 29 и 50 млн фунтов стерлингов (после вычета затрат на программы инфекционного контроля и содержание медицинских работников, их осуществляющих) [87].

Исследование эпидемиологии нозокомиальных инфекций обеспечивает получение необходимой информации для принятия решений в случае возникновения вспышек инфекционных заболеваний в тех или иных отделениях, анализа структуры возбудителей, уровня и фенотипов их антимикробной резистентности, распространенности "редких" возбудителей.

Так, по мнению C. Ruef, повышение уровня знаний в области эпидемиологии нозокомиальных инфекций необходимо:

1. для прогнозирования возникновения потенциальных проблем, связанных, например, с переводом пациентов, колонизированных или инфицированных множественно-резистентными штаммами микроорганизмов;

2. для мониторинга частоты и распространенности нозокомиальных инфекций;

3. для выявления эпидемического распространения определенных клонов возбудителей, например, грамотрицательных бактерий с бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), метициллинорезистентных штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), пенициллинорезистентных пневмококков;

4. для повышения эффективности мероприятий в области инфекционного контроля на местном уровне путем адаптации методов, используемых в мировой практике [84].

Кроме того, эти исследования являются неотъемлемой частью мероприятий по эпидемиологическому надзору, проводимых в целях выявления "проблемных" возбудителей, анализа их резистентности и разработки схем лечения вызываемых ими инфекций.

Наиболее информативным методом эпидемиологического надзора является мониторинг за возбудителями во всех отделениях стационаров (hospital-wide surveillance). Однако данный метод требует больших временных и экономических затрат и в современных условиях является иррациональным. Именно поэтому оптимальным, с точки зрения полноты получаемой информации соотношения стоимость/эффективность и простоты внедрения, является направленный мониторинг (targeted surveillance) [29].

Такой тип эпидемиологического надзора подразумевает проведение исследований в "проблемных" отделениях стационаров (отделениях интенсивной терапии - ОИТ, ожоговых, трансплантационных и онкологических отделениях) [9]. Это позволяет сконцентрировать имеющиеся ресурсы на решении неотложных проблем и, что немаловажно, добиться существенной экономии средств в сравнительно небольшие сроки. В ОИТ в среднем поступает только около 5-10% стационарных больных. Однако частота возникновения нозокомиальных инфекций у них составляет 20-25% [108].

Однако необходимо отметить, что частота развития инфекций зависит от типа ОИТ (терапевтическое, хирургическое, сердечно-сосудистое), вида исследуемого стационара, а также особенностей пациентов (возраст, сопутствующие заболевания). Так, например, в исследовании J.M. Maillet et al. частота нозокомиальных инфекций у больных в возрасте до 75 лет составляла 19,0% по сравнению с 22,3 и 11,7% у пациентов соответственно в возрасте 75-84 лет, 85 лет и старше [62].

В крупных городских стационарах частота развития нозокомиальных инфекций обычно выше по сравнению с небольшими. Так, например, в 196 ОИТ многопрофильных стационаров США в 1986-1989 гг. частота развития нозокомиальных инфекций составила 9,2 на 100 выписанных больных и 23,7 на 1000 пациентов/дней [105].

4. Патогенез нозокомиальных инфекций

Нозокомиальные инфекции развиваются в результате взаимодействия между микро- и макроорганизмом в специфической окружающей среде - стационаре.

Существует группа факторов, которая способна влиять на результат подобного взаимодействия. Эндогенные (то есть связанные с пациентом) и экзогенные (то есть связанные со стационаром) факторы могут потенцировать патогенность возбудителя или нарушать защитные механизмы макроорганизма [39].

Микроорганизмы. В зависимости от источника возбудителя нозокомиальные инфекции можно разделить на эндогенные и экзогенные. Более 80% всех нозокомиальных инфекций имеют эндогенное происхождение, то есть вызываются микроорганизмами, которые колонизировали пациента до его поступления в стационар [24,54,78].

После госпитализации микрофлора стационара быстро колонизирует пациентов. Таким образом она становится частью комменсальной микрофлоры. На последующих стадиях при определенных обстоятельствах эти микроорганизмы могут вызывать так называемые экзогенные инфекции [55,68]. Эти инфекции являются более редкими по сравнению с эндогенными, и большинство их возбудителей передается путем непосредственного контакта с пациентом, например, через руки [26,40,41,59], хотя определенная роль принадлежит передаче через контаминированное оборудование или материалы.

Примерно половина всех нозокомиальных инфекций связана с проведением инвазивных диагностических и терапевтических процедур (например, с постановкой мочевыводящих и внутрисосудистых катетеров, с подключением аппаратов искусственной вентиляции легких) [95].

Макроорганизм. Эндогенные факторы. На частоту нозокомиальных инфекций оказывают влияние пол, возраст, иммунный статус, клинические симптомы, состояние питания, наличие и тяжесть сопутствующих болезней [11, 30, 53]. Указанные факторы определяют риск развития инфекции у пациента в момент поступления его в стационар.

Увеличение продолжительности жизни, особенно у пациентов с тяжелыми хроническими болезнями, привело к повышению численности более чувствительной к возникновению инфекции популяции. Очевидно, что существенно влиять на реализацию этих факторов представляется маловероятным. Поэтому они часто являются одними из определяющих частоту развития инфекций [46].

Значение состояния иммунного статуса является очевидным: его роль можно проследить в свете возникшей эпидемии СПИДа. Кроме того, например, пациент с хроническим бронхитом (то есть с нарушением защитных механизмов слизистых оболочек дыхательных путей) имеет значительно более высокий риск развития инфекции по сравнению с больным, находящимся в стационаре по поводу вправления неосложненной грыжи.

Кроме наличия сопутствующих заболеваний, вероятность развития нозокомиальных инфекций в значительной мере определяют нарушения физиологических функций у пациента [5].

Экзогенные факторы. К ним относятся факторы риска, которые увеличивают вероятность контакта между инфекционным агентом и макроорганизмом, способствуя инвазии тканей, повышая патогенность микроорганизмов или нарушая защитные механизмы макроорганизма [63].

Все инвазивные мероприятия, от постановки мочевыводящего катетера при цистоскопии до сложных хирургических операций, относят к указанным факторам риска (табл.2).

Другими экзогенными факторами являются лечебные мероприятия: антимикробная терапия, переливание крови и кровезаменителей, лечение кортикостероидами и цитостатиками [39].

Антибиотикорезистентность возбудителей нозокомиальных инфекций

Особенностью нозокомиальных инфекций является то, что они могут вызываться не только облигатными патогенами, но и оппортунистическими возбудителями со сравнительно невысокой патогенностью, особенно у больных с тяжелым течением патологического процесса.

"Проблемными" являются микроорганизмы, которые широко распространены в окружающей среде, устойчивы к действию многих внешних факторов и быстро приобретают резистентность к антимикробным препаратам [65,74]. Селективное давление антибиотиков - важный фактор, влияющий на структуру нозокомиальных инфекций, что подтверждается эволюционными изменениями возбудителей за последние 40 лет.

В начале эры антибиотиков, когда пенициллин внедрялся в клиническую практику и 65% всех инфекций имело стафилококковое происхождение, проблема нозокомиальных инфекций, казалось, была успешно решена. Однако уже в 1944 г. появились сообщения о бета-лактамазапродуцирующих штаммах S.aureus [57], устойчивых к пенициллину. Позднее, в 1955-1965 гг., вспышки нозокомиальных инфекций, вызванных пенициллинорезистентными стафилококками, представляли большую проблему во многих стационарах [8].

Внедрение в клиническую практику пенициллиназастабильных бета-лактамных антибиотиков привело к снижению роли стафилококков в этиологии нозокомиальных инфекций. Одновременно, в 60-80 х годах, произошел значительный рост числа инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями. В большинстве исследований того времени на долю грамотрицательных аэробных бактерий приходилось около 60% всех нозокомиальных инфекций, 30% - на долю грамположительных возбудителей, 3% - на анаэробы, оставшиеся 7% имели грибковую или вирусную этиологию [16,48,49].

Впоследствии были описаны фенотипы резистентности, обусловленные различными механизмами, у целой группы возбудителей нозокомиальных инфекций. Несмотря на то, что заболевания, вызванные возбудителями с множественной устойчивостью (то есть устойчивостью к 2 и более антимикробным препаратам, к которым они обычно чувствительны) отмечались в 50-60-е годы [83,85], особое внимание на них было обращено только в конце 70-х - в начале 80-х годов в связи с возникновением эпидемий инфекций в различных стационарах.

Так, например, в ряде лечебных учреждений США отмечались вспышки заболеваний, вызванных штаммами Serratia spp., Klebsiella spp. и S.aureus, резистентными к 13 антимикробным препаратам, большинство из которых были вызваны не только распространением эпидемических штаммов, но и диссеминацией плазмид резистентности [71]. Часть штаммов той эпидемии продолжает циркулировать в стационарах США и в настоящее время [61].

Антибиотикорезистентность возбудителей нозокомиальных инфекций представляет значительную терапевтическую проблему практически во всех стационарах. Так, например, G.F. Vovis считает, что примерно 50% всех нозокомиальных инфекций в настоящее время вызывается резистентными к антимикробным препаратам микроорганизмами [103].

Несмотря на возрастание этиологической роли грамположительных микроорганизмов как возбудителей нозокомиальных инфекций [20,21,60,81,98], штаммы грамотрицательных аэробов с множественной резистентностью к антибактериальным препаратам представляют серьезную терапевтическую проблему в стационарах различных стран мира [13,22,90,102].

Быстрое распространение таких штаммов в ОИТ и возникновение эпидемических вспышек различные авторы связывают с транзиторной контаминацией этими штаммами рук медицинского персонала, окружающей среды, а также частым использованием антимикробных препаратов [45,110].

Необходимо помнить, что пациенты ОИТ более восприимчивы к инфекционным агентам прежде всего вследствие наличия сопутствующих болезней, недостаточности энтерального питания, применения у них систем инвазивного мониторинга, парентерального введения различных лекарственных препаратов и др. [37].

Именно поэтому, несмотря на более низкую вирулентность так называемых "оппортунистических" микроорганизмов (Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp., Aeromonas spp., Enterobacter spp.) по сравнению с "классическими" возбудителями нозокомиальных инфекций в ОИТ (S.aureus, P.aeruginosa, E.coli, Klebsiella spp.), отмечается возрастание этиологической роли первых у пациентов, находящихся в ОИТ.

5. Механизмы антибиотикорезистентности грамотрицательных аэробных возбудителей нозокомиальных инфекций

Среди грамотрицательных микроорганизмов, в частности у E.coli и Klebsiella spp., часто встречается резистентность к пенициллинам, вызванная выработкой плазмидных бета-лактамаз [8]. Они также могут быть резистентными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой [109], а также к цефалоспоринам I и II поколений.

Другой фенотип резистентности связан с продукцией TEM- и SHV-производных бета-лактамаз, разрушающих цефалоспорины III поколения и азтреонам [92]. Этот механизм, впервые описанный у K.pneumoniae, встречается и у других представителей семейства Enterobacteriaceae, в частности у E.coli. Так, по данным E. Bergogne-Berezin et al. [8], примерно 40% штаммов K.pneumoniae и 1,5 на 1000 штаммов E.coli, выделенных в госпитале Bichat-Claude Bernard в Париже в 1991 г., обладали БЛРС, обусловливающими резистентность к цефалоспоринам III поколения и азтреонаму.

Кроме описанных механизмов, значительную проблему у этих микроорганизмов представляет резистентность к фторхинолонам и аминогликозидам. Так, в госпитале Bichat-Claude Bernard 97% бета-лактаморезистентных штаммов Klebsiella spp. были устойчивы к фторхинолонам и 78% вырабатывали фермент 6'(IV) ацетилтрансферазу, обусловливающую резистентность ко всем аминогликозидам, за исключением гентамицина [8].

Другие представители семейства Enterobacteriaceae - Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii - обладают индуцибельной цефалоспориназой I класса, которая обусловливает резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам III поколения.

Количество вырабатываемого фермента может существенно возрастать во время лечения инфекций, вызванных первоначально чувствительными штаммами, и служить причиной терапевтических неудач [93]. У этой группы микроорганизмов частота резистентности к бета-лактамам варьирует в пределах 25-50% (за исключением карбапенемов, устойчивость к которым составляет менее 5%). По данным E. Bergogne-Berezin et al. [8], в 1991 г. до 41% этих представителей семейства Enterobacteriaceae были резистентны к цефалоспоринам III поколения, а 9,6% из них обладали устойчивостью к бета-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам.

P.aeruginosa - один из наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций. Он обладает комплексом механизмов резистентности к антибиотикам. Фенотип резистентности синегнойной палочки варьирует в различных странах. Однако в целом отмечается достаточно высокий уровень устойчивости к антисинегнойным пенициллинам, аминогликозидам и фторхинолонам.

При исследовании 762 штаммов P.aeruginosa в 1991 г., из которых 34% выделены в ОИТ, 39% были резистентны к бета-лактамам, 21% - к имипенему, 21% - ко всем тестируемым аминогликозидам, 37,5% - к фторхинолонам [8]. Из 162 имипенеморезистетных штаммов 41% оставались чувствительными к тикарциллину и цефтазидиму, что, возможно, указывало на механизм резистентности к имипенему, связанный со сниженной экспрессией специфического белка наружной мембраны [80].

Фенотип резистентности других грамотрицательных неферментирующих бактерий (НФБ), например рода Acinetobacter, существенно отличается от описанного для синегнойной палочки. В недавнем исследовании, проведенном во Франции [8], резистентность ацинетобактеров к бета-лактамам (исключая имипенем), аминогликозидам и фторхинолонам составила соответственно 62,35 и 60%.

Другой представитель НФБ - Stenotrophomonas maltophilia обладает устойчивостью ко всем аминогликозидам и бета-лактамам, включая карбапенемы [56].

Сравнительно недавно описанный в качестве возбудителя нозокомиальных инфекций представитель НФБ - Alcaligenes xylosooxydans - является первично резистентным ко всем цефалоспоринам и азтреонаму. Несмотря на природную чувствительность к тикарциллину и пиперациллину, этот микроорганизм быстро приобретает резистентность при лечении этими препаратами за счет выработки плазмидных бета-лактамаз [75].

6. Принципы профилактики и контроля нозокомиальных инфекций

Несмотря на прогресс в области инфекционного контроля, появление и внедрение в клиническую практику новых антимикробных препаратов, совершенствование методов диагностики, повышение эффективности общего уровня ухода за больными, проблема профилактики и контроля нозокомиальных инфекций сохраняет свою актуальность.

Комплексное эпидемиологическое исследование SENIC, в котором сравнивалась частота нозокомиальных инфекций в 1970 и 1975 - 1976 гг., показало, что 32% нозокомиальных инфекций можно предотвратить путем внедрения хорошо организуемых программ инфекционного контроля, основанного на данных эпидемиологического мониторинга [47]. Кроме того, внедрение таких программ, по мнению J. Price et al., позволит снизить потребление антибиотиков на 50% [79].

Первая успешная попытка контроля нозокомиальных инфекций была предпринята в 1847 г. И. Земмельвейсом, который показал, что частота послеродовых инфекционных осложнений снижается, если студенты-медики моют руки до и после приема родов. Эти данные явились и подтверждением гипотезы о трансмиссивном происхождении нозокомиальных инфекций, которая впоследствии нашла свое отражение в работах Симпсона, Холмса и Листера - основоположников правил асептики и антисептики в хирургии [58].

Поддержание чистоты окружающей среды, стерилизация медицинского инструментария, который контактирует с кожей или слизистыми оболочками пациента, строгое соблюдение правил асептики во время любой инвазивной манипуляции и в настоящее время остаются краеугольным камнем в вопросах профилактики нозокомиальных инфекций. Наиболее важным из перечисленных мероприятий является мытье рук до и после контакта с пациентом (даже при ношении медицинских перчаток).

Профилактическое применение антибиотиков - еще один из методов контроля нозокомиальных инфекций, теоретической основой которого является необходимость создания во время оперативного вмешательства определенной концентрации антибиотика для поддержания микробного числа в области хирургической раны ниже величины, при которой может возникнуть инфекция.

Продолжаются дискуссии по поводу эффективности селективной деконтаминации кишечника (СДК) в профилактике инфекций дыхательных путей у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких [100]. Первоначальный энтузиазм в отношении этого метода сменился разочарованием, так как, несмотря на снижение частоты инфекций нижних отделов дыхательных путей, летальность от них осталась практически на прежнем уровне [88,99].

Для повышения эффективности мероприятий в области контроля нозокомиальных инфекций, по мнению одного из наиболее известных специалистов в этой области D. Goldmann [107], необходимо внедрение в клиническую практику следующих положений:

1. четкое выделение целей программ инфекционного контроля и определение на этой основе приоритетных задач;

2. официальное признание этих задач в качестве стратегических для конкретного стационара;

3. вовлечение медицинского персонала в работу по улучшению качества оказания медицинской помощи на основе комплексного (междисциплинарного) подхода с учетом достоверных данных по конкретному стационару;

4. оказание методической (например, создание больничных формуляров) и технической помощи медицинскому персоналу;

5. своевременное обеспечение "обратной связи" с практическими врачами, включая проведение анонимных опросов для оценки работы своих коллег;

6. обеспечение общей ответственности управленческого звена руководства стационара и практических врачей за улучшение качества оказания медицинской помощи;

7. проведение независимого анализа экономических последствий неправильного назначения антибиотиков для конкретного стационара в целом и практических врачей в частности.

7. Структура нозокомиальных инфекций

Неоспоримым является тот факт, что структура нозокомиальных инфекций отличается в стационарах различного профиля.

Используя данные R.P. Wenzel [107], приведенные в табл.3, нетрудно подсчитать, что суммарно прямая летальность в США вследствие развития нозокомиальных ангиогенных инфекций (175 000 случаев х25%) и пневмоний (175000 случаев х10%) составляет 61 250 случаев в год.

Однако неправильно было бы экстраполировать эти данные на стационары другого профиля с иным контингентом пациентов. Именно поэтому проводятся специальные исследования у специфических групп пациентов для оценки частоты встречаемости различных типов нозокомиальных инфекций.

Одним из примеров таких исследований является проведенное U. Frank et al. [38] у 191 ВИЧ-инфицированного пациента в Германии. Установлено, что 28,6% всех инфекций приходится на долю респираторного тракта, 26,8% - мочевыводящих путей, 21,4% - крови (включая катетер-ассоциированные инфекции).

В многоцентровом исследовании в 231 стационаре, проведенном в США с октября 1986 г. по апрель 1996 г., микробиологически подтвержденные нозокомиальные инфекции мочевыводящих путей занимали по частоте первое место (34,5% всех инфекций), на втором месте - раневые инфекции (17,4%), на третьем - ангиогенные инфекции (14,2%), на четвертом - пневмонии (13,2%) [15].

Отличительными особенностями этого исследования являются: строгая стандартизация (использование одинаковых протоколов и критериев нозокомиальных инфекций, единой программы обработкии представления данных), регулярность (проводится с 1970 г.), государственная поддержка и полная конфиденциальность, что также способствует получению реальной картины по данной проблеме.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что понятия "универсальной структуры нозокомиальных инфекций" для стационаров различного профиля не существует. Именно поэтому на этапе планирования подобных исследований прежде всего необходимо определиться с отделениями, в котором оно будет проводиться.

8. Нозокомиальные инфекции мочевыводящих путей (ИМП)

ИМП занимают лидирующее положение в этиологии нозокомиальных инфекций. На долю ИМП приходится примерно 40% всех нозокомиальных инфекций в США, вызывая или способствуя 7500 летальных исходов в год [31].

Пациенты с постоянными мочевыводящими катетерами часто инфицированы или колонизированы резистентными штаммами микроорганизмов. Попытки сохранения стерильности мочи на максимальные сроки различными профилактическими методами (например, ежедневная обработка наружной части уретры повидон-йодом, орошение мочевого пузыря или профилактическое применение антибиотиков) привели лишь к быстрому появлению и распространению резистентных микроорганизмов [25].

В настоящее время более 70% всех нозокомиальных ИМП приходится на долю грамотрицательных микроорганизмов, из которых доминирующим возбудителем является E.coli [48,66,94]. Из других наиболее частых возбудителей следует отметить Enterobacter spp., Serratia spp., P.vulgaris и P.aeruginosa [93], а также Acinetobacter spp. [9,32], реже встречаются S.maltophilia [64] и Alcaligenes xylosooxydans [75].

9. Нозокомиальные инфекции дыхательных путей (ИДП)

По мнению ряда авторов [23,25,33,48], нозокомиальная пневмония прочно удерживает второе по частоте место среди всех нозокомиальных инфекций. Одними из преобладающих возбудителей являются множественно-резистентные грамотрицательные аэробы P.aeruginosa, K.pneumoniae и Acinetobacter spp. [33].

Многие штаммы P.aeruginosa и Acinetobacter spp. являются продуцентами цефалоспориназ I класса, обусловливающих резистентность к пиперациллину, азтреонаму и цефтазидиму [90], а штаммы K.pneumoniae - трансферабельных плазмидных БЛРС [92]. У многих штаммов более редко встречающихся грамотрицательных возбудителей - Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis - также отмечена продукция бета-лактамаз.

Нозокомиальная пневмония развивается у пациентов в результате аспирации бактерий из ротоглотки в трахеобронхиальное дерево. Именно поэтому интубация больных повышает риск развития пневмонии вследствие нарушения естественного барьера между ротовой полостью и нижними отделами дыхательных путей.

Колонизация грамотрицательными микроорганизмами начинается с процесса адгезии бактерий к эпителиальным клеткам ротовой полости с последующей колонизацией желудка и/или трахеи и развитием на этом фоне пневмонии [8]. Показано, что частота развития нозокомиальной пневмонии существенно снижается при антибиотикопрофилактике по C.P. Stoutenbeek et al. [96] в форме СДК [4]. Несмотря на это, летальность больных при нозокомиальной пневмонии остается высокой и колеблется в пределах 50-71% [23,33], что выше аналогичного показателя при первичной бактериемии [48].

Кроме того, селекция резистентных штаммов микроорганизмов вследствие длительного применения антибиотиков с целью профилактики представляет собой независимый фактор риска в ОИТ [23]. Необходимо также отметить, что вторичная бактериемия отмечается с более высокой частотой у больных пневмонией по сравнению с нозокомиальными инфекциями другой локализации [48].

10. Нозокомиальные раневые инфекции

К этой группе инфекций, которые составляют около 1/3 всех нозокомиальных инфекций, относятся инфекции хирургических, ожоговых и травматических ран. На долю послеоперационных ран приходится от 15 до 25% регистрируемых нозокомиальных инфекций [8]. Частота их развития зависит от типа хирургического вмешательства: при чистых ранах - 1,5-6,9%, условно чистых - 7,8-11,7%, контаминированных - 12,9-17%, грязных - 10-40% [48,72].

Несмотря на то, что S.aureus остается ведущим возбудителем раневых нозокомиальных инфекций, а коагулазаотрицательные стафилококки наиболее часто вызывают посттрансплатационные инфекции и медиастинит, роль грамотрицательных микроорганизмов также достаточно велика. В частности, в абдоминальной хирургии, акушерстве и гинекологии преобладающими возбудителями инфекций являются E.coli и другие представители семейства Enterobacteriaceae.

Ожоговые раны, например, вначале являются стерильными. Однако после поступления пострадавших в отделения быстро колонизируются, в частности множественно-резистентными штаммами P.aeruginosa, Enterobacter spp., S.marcescens, Acinetobacter spp. [8].

Учитывая высокую частоту и длительность применения антимикробных препаратов широкого спектра действия в ожоговых стационарах, опасность появления и распространения штаммов с множественной резистентностью особенно велика. Вследствие указанных причин контроль этих инфекций представляет очень трудную задачу и включает проведение систематического эпидемиологического надзора внешней среды стационара/отделения, проведение соответствующих местных мероприятий и в строго определенных случаях применение системных препаратов [49].

11. Нозокомиальные ангиогенные инфекции

Ежегодно из около 35 млн пациентов, госпитализируемых в стационары США, примерно у 250 000 (0,71%) развиваются нозокомиальные ангиогенные инфекции [76]. Частота развития этих инфекций колеблется в пределах от 1,3 до 14,5 на 1000 поступивших в стационар в зависимости от его размеров, расположения в нем типа исследуемой популяции и длительности госпитализации [7,12,35,44,63].

Необходимо отметить увеличение частоты нозокомиальных ангиогенных инфекций в последние годы [67,69]. Так, например, по данным Национального центра по статистике здравоохранения, частота заключительных диагнозов при выписке, включающих первичную и вторичную бактериемию, увеличилось с 74 на 10 000 пациентов в 1979 г. до 176 на 10 000 в 1987 г., то есть в 2,4 раза [17]. Более того, согласно статистическим показателям общественного здравоохранения, частота летальных исходов от септицемии, скорректированных с учетом возраста, за последние 40 лет увеличивалась экспоненциально [18].

По данным S.N. Banerjee et al. [7], частота первичных нозокомиальных бактериемий на 1000 выписанных пациентов увеличилась с 1,85 в 1980 г. до 3,48 в 1989 г. Причем максимальные показатели отмечались в крупных стационарах, являющихся базой учебных заведений. Показано, что летальность от нозокомиальных ангиогенных инфекций является более высокой по сравнению с внебольничными инфекциями [82,104]. Так, по данным R.P. Wenzel, общая летальность при нозокомиальных ангиогенных инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, составляет 34-40% (прямая - 25%) [106].

12. Спектр возбудителей нозокомиальных инфекций

Как и в случае структуры нозокомиальных инфекций, невозможно полностью экстраполировать на конкретный стационар не только данные исследований, проведенных в США и европейских странах, но и данные, полученные в других стационарах нашей страны и даже в городе. Однако проследить тенденции в спектре возбудителей, изменение их соотношения с целью определения "проблемных" возбудителей и проведения на этой основе эпидемиологических исследований является очень важной задачей.

13. Общие подходы к терапии нозокомиальных инфекций

Существуют различные схемы лечения нозокомиальных инфекций. Однако, несмотря на наличие существенных различий в подходах, основная роль во всех схемах принадлежит антимикробным препаратам, на долю которых приходится более 25% бюджета стационара [39].

Частота назначения антибиотиков варьирует в различных отделениях от 23,5 [10] до 38% [101], достигая 50% в ОИТ [32]. В общем примерно 1/3 госпитализированных больных получает антибиотики во время нахождения в стационаре [91], из них 70% - с лечебной целью и 30% - с профилактической [51].

Частота стационарных больных, получавших антимикробную терапию, увеличилась с 22% в 1978 г. до 44% в 1992 г. Параллельно с этим среднее количество назначаемых антибиотиков увеличилось с 1,8 до 2,1 [73].

В то же время, несмотря на большое количество разработанных в США и странах Западной Европы руководств по применению антибактериальных препаратов, программ по контролю за использованием антибиотиков и обучения фармацевтов, врачей, госпитальных эпидемиологов, медицинских сестер, врачи продолжают неоправданно назначать антибиотики [107]. По данным M.J.Di Nubile, до 50% всех назначений антимикробных препаратов является недостаточно обоснованным [27]. Более того, сроки госпитализации часто не соответствуют реальным потребностям пациентов. Так, например, W.С.Dunagan et al. [28] установили, что длительность госпитализации пациентов в среднем на 22% превышала требуемую.

Кроме экономических последствий нерационального или неоправданного назначения антибактериальных препаратов, необходимо помнить и о том, что оно также способствует увеличению летальности стационарных больных.

Так, например, в исследовании 246 эпизодов бактериемии, вызванной P.aeruginosa, в случае правильного назначения антибиотиков частота выздоровления составила 84% по сравнению с 38% при их неправильном выборе (различия статистически значимы, p=0,00001) [19].

По данным исследования B.Byl et al. (Брюссель) 372 взрослых стационарных больных, инфекционная летальность при соответствующей антибактериальной терапии составила 5% по сравнению с 13% летальностью в группе, у которой применение антибиотиков было признано несоответствующим, что также оказалось статистически достоверным (p<0,05) [14].

Кроме того, запоздалое назначение адекватного режима антибактериальной терапии приводит к значительному повышению летальности больных. Показано, что при задержке с назначением соответствующего лечения на 1-2 дня частота выздоровления снижалась с 85 до 48%, что являлось статистически достоверным (p=0,00001) [19].

14. Многоцентровые исследования резистентности к антимикробным препаратам

Эпидемиологический надзор за антимикробной резистентностью проводится на различных уровнях - от небольших локальных работ до многоцентровых исследований в различных регионах и странах. Необходимо отметить, что эпидемиологические исследования могут проводиться в течение определенного периода (defined time period prevalence study) или осуществляться на основе постоянного мониторинга (long term monitoring) [34]. Чувствительность микроорганизмов может быть оценена с использованием качественных (чувствительный/умеренно-резистентный/резистентный штамм) или количественных методов (определение минимальных подавляющих концентраций - МПК).

Очевидным является необходимость получения не только локальных, но и региональных, и национальных, и глобальных данных по антимикробной резистентности. Однако наличие вариаций в методиках и критериях интерпретации результатов значительно затрудняет сравнение данных, полученных в различных центрах.

Именно поэтому наиболее широкое распространение получили многоцентровые исследования по определению чувствительности по единому протоколу (методике) с использованием международных стандартов и последующим направлением штаммов в центральную (референтную) лабораторию при систематическом проведении внешнего и внутреннего контроля качества.

В настоящее время практически не существует географических барьеров для организации многоцентровых исследований. Примерами подобных исследований являются: проспективное международное исследование "Alexander Project", в 1992-1993 гг. включавшее 15 центров в США и встранах Западной Европы [36]; глобальное проспективное эпидемиологическое исследование антимикробной резистентности "Sentry", на июль 1997 г. включавшее 72 центра в Азии, Центральной, Северной и Южной Америке и Европе [89]; Система национального эпидемиологического надзора нозокомиальных инфекций (NNIS), в которой в 70-х годах участвовали 10 центров США, а в настоящее время - более 250 [86].

Выбор количественных или качественных методов определения чувствительности значительно зависит от наличия достаточного времени и материальных ресурсов. Независимо от этого определение МПК является оптимальным с точки зрения последующего анализа, так как позволяет оценить имеющиеся лабораторные данные с определенной долей гибкости при использовании различных методов анализа, а также адаптировать к новым стандартам имеющиеся ретроспективные данные при изменении критериев интерпретации.

Особую ценность многоцентровым исследованиям придает возможность более стандартизированного (по сравнению с "моноцентровыми") проведения контроля качества. Необходимое условие достоверности получаемых результатов определения чувствительности - их воспроизводимость.Одним из оптимальных методов обеспечения воспроизводимости при определении чувствительности является тестирование контрольных штаммов с известной чувствительностью к исследуемому спектру антибактериальных препаратов [70].

Регулярность тестирования контрольных штаммов зависит от лаборатории, но проводится согласно стандартам ВОЗ [111] и Национального комитета клинических лабораторных стандартов (NCCLS, США) не реже одного раза в неделю [70].

Очевидно, что использование одинаковых контрольных штаммов на регулярной основе в определенной мере гарантирует качество полученных результатов. Более того, при многоцентровых исследованиях лаборатории-участницы получают не только набор материалов и реагентов от одного производителя, но, что особенно важно, в большинстве случаев и одной серии. Это также в конечном итоге повышает достоверность полученных результатов.

Другой аспект проведения многоцентровых работ - обязательный сбор полученных штаммов с целью создания их коллекции (музея). Это позволяет не только осуществить внутренний, в частности межлабораторный, контроль, но при наличии необычного фенотипа резистентности представить эти штаммы для последующего исследования в авторитетные международные институты (внешний контроль).

Кроме того, немаловажна и экономическая эффективность многоцентровых исследований. Возможность одномоментного тестирования большой группы штаммов, снижение материальных затрат при определении чувствительности, возможность более редкого тестирования контрольных штаммов, минимизация вариаций в методиках исследования создают благоприятный фон для получения достоверных результатов при сокращении затрат.

Особая проблема - планирование многоцентровых исследований. Очень важно соблюдение, кроме перечисленных, следующих условий.

Выбор микроорганизмов зависит от цели предполагаемого исследования. Например, одновременное изучение грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов - возбудителей внебольничных и нозокомиальных инфекций - требует значительных финансовых, временных и трудовых затрат. Именно поэтому четкая формулировка цели исследования является одним из критически важных шагов на этапе планирования исследования [6].

Исследуемые антибиотики должны включать часто используемые, а иногда и новые препараты, активность которых in vitro можно оценить в сравнении с известными. Однако, очевидно, что включить весь спектр антибиотиков не представляется возможным. Поэтому их выбор зависит от ценности той информации, которая может быть получена при их тестировании [70].

Эпидемиологическая информация должна включать не только выделенный микроорганизм и его чувствительность к антибиотикам, но и другие данные, позволяющие оценить причины тех или иных проблем в центрах, а также возможные пути их решения.

Таким образом, данные, полученные в хорошо спланированных многоцентровых исследованиях антимикробной резистентности, представляют не только эпидемиологическую ценность, но и служат хорошей основой для выработки рекомендаций по включению антибиотиков в локальные лекарственные формуляры в каждом центре.