11

РЕФЕРАТ

Гемолитическая анемия - это анемия, обусловленная увеличением скорости разрушения эритроцитов, когда способность костного мозга реагировать на стимулы, возникающие при анемии, не нарушается. Этим она отличается от анемий с «гемолитическим компонентом», при которых первичный дефект состоит в снижении продукции эритроцитов.

Различают 2 группы анемий: к первой относят эритроцитопатии, суть которых заключается в наследственном или приобретённом дефекте мембран эритроцитов (наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия - НГМА, пароксизмальная ночная гемоглобинурия - ПНГ и др.). При переливании крови здоровым людям такие эритроциты ускоренно разрушаются. В группе больных эритроцитопатиями чётко выделены патологические и нормальные клоны эритроцитов; при этом чем больше клон патологических эритроцитов, тем тяжелее протекает заболевание. Вторая группа - это иммунные гемолитические анемии, при которых патогенез гемолиза связан с экстраэритроцитарными гемолитическими факторами (антитела).

Тяжесть течения гемолитических анемий зависит от степени укорочения срока жизни эритроцитов, величины их патологической популяции и активности реализующих гемолитических факторов (селезёнка, антитела, комплемент и другие плазменные факторы).

Повышенный патологический распад эритроцитов и ответные компенсаторные реакции организма составляют проявления гемолитического синдрома.

Повышенный распад эритроцитов характеризуют анемия, увеличение уровня непрямого билирубина в крови и уробилинурия. Степень анемии может быть различной: от субнормальной до малосовместимой с жизнью (эритроцитов от 0,365 - 0,510х10 /л). Уровень непрямого билирубина повышен, чаще умеренно (в 1,5 - 2 раза больше нормы). Это увеличение зависит как от интенсивности гемолиза, так и от функционального состояния печени (её возможности непрямого билирубина в прямой). При выявлении связи желтухи с непрямой билирубинемией больше оснований предполагать гемолитическую анемию. Однако следует помнить и о функциональной гипербилирубинемии (болезнь Жильбера). Суть её заключается в наследственном нарушении трансферазной активности печёночных клеток, переводящих непрямой билирубин в прямой за счёт присоединения глюкороновой кислоты. Это сравнительно лёгкое доброкачественное заболевание характеризуется повышением уровня непрямого билирубина в крови, а клинически в основном астеновегетативным синдромом. По нашим данным, у 2% больных, пернесших вирусный гепатит, возникает постгепатитный синдром Жильбера (постгепатитные нарушения трансферазной активности печеночных клеток). Диагноз болезни и синдрома Жильбера можно ставить лишь после тщательного исключения гемолитической анемии.

Эритромоноцитарная реакция костного мозга и постоянный ретикулоцитоз крови являются важными диагностическими критериями любой гемолитической анемии.

Компенсаторные механизмы у больных гемолитическими анемиями характеризуются главным образом усилением эритропоэза, выраженной эритромоноцитарной реакцией костного мозга. Кроме того, как и при всякой выраженной анемии, возникает компенсаторная тахикардия с увеличением скорости кровотока. Нормальное соотношение клеток лейко- и эритропоэза в костном мозге (3 - 4:1) сменяется преобладанием клеток красного ряда (процент клеток эритропоэза при тяжелом течении анемии может достигать 80). Эритропоэз при гемолитических анемиях значительно ускорен. Отражением напряжённого ускоренного эритропоэза при гемолитических анемиях является постоянное увеличение количества ретикулоцитов в крови, которое колеблется в зависимости от интенсивности анемии 50 - 60% и выше (особенно после гемолитических кризов).

Наследственные гемолитические анемии отличаются рядом характерных особенностей, обусловленных повышенным разрушением зрелых эритроцитов, происходящим преимущественно внутри клеток ретикулогистиоцитарной системы (РГС), либо внутри кровеносных сосудов. Анемия проявляется лишь тогда, когда повышенный гемолиз не компенсируется соответственно повышенной продукцией эритроцитов. Течение заболевания чаще волнообразное: обострения (кризы) сменяются периодами ремиссии.

Классические признаки повышенного гемолиза: желтуха, боли в животе, сплено- и гепатомегалия, повышение уровня билирубина в крови (непрямого), ретикулоцитоз, нормобластоз, снижение содержания гаптоглобина в сыворотке крови (вплоть до его полного исчезновения), уробилирубинурия, повышенная эритропоэтическая активность костного мозга. Для некоторых наследственных гемолитических анемий (сфероцитоз, гомозиготная талассемия и серповидно-клеточная анемия) характерны нарушения физического и полового развития, спецефический status в виде башенного черепа, высокого «готического» нёба, выступающих вперёд зубов, хронические язвы голеней и др.

Увеличение селезёнки, печени коррелирует со степенью гемолиза; исключение составляет серповидноклеточная анемия, для которой характерен симптом «аутоспленэктомии» (малая фибротически сморщенная селезёнка на почве множественных повторных инфарктов). Выраженный внутрисосудистый гемолиз сопровождается поввышением содержания в плазме свободного гемоглобина и экскрецией его с мочой. Гемоглобин может появляться в моче в виде цилиндров при отсутствии в ней эритроцитов. Окраска мочи на гемосидерин по Перлсу даёт резко положительную реакцию. Гемоглобинурия встречается при гемолитических кризах, обусловленных дефицитом фермента Г-6-ФДГ эритроцитов. При анемиях на почве нестабильных гемоглобинов в моче обнаруживают пигменты - дипирролы.

Микроскопическое исследование переферической крови при наследственных гемолитических анемиях обнаруживает характерные изменения формы эритроцитов (сфероциты, овалоциты, стоматоциты, акантоциты, мишеневидные и серповидные эритроциты и др.) снижение среднего обьёма и диаметра эритроцитов характерно для талассемии. Сдвиг кривой Прайс-Джонса в сторону макроцитоза может наблюдаться при резком ретикулоцитозе и наслоении на гемолитический процесс острого дефицита фолиевой кислоты («псевдоапластический криз»). Осмотическая резистентность эритроцитов изменена при некоторых видах наследственных гемолитических анемий: она повышена при талассемии и понижена при сфероцитозе. В дифференциальной диагностике может быть полезным тест аутогемолиза (в том числе с добавлением глюкозы).

Раннюю диагностику ПНГ облегчает применение простых гемолитических тестов.

Кислотный тест Хэма. Исходя из известного факта повышенной чувствительности эритроцитов больных ПНГ к кислой среде, Ham предложил диагностическую пробу, заключающуюся в том, что эритроциты больного ПНГ в свежей подкисленной человеческой сыворотке подвергаются гемолизу (нормальные эритроциты в этих условиях не гемолизируются).

Проба на спонтанный аутогемолиз Хегглина и Майера, основанная на ускоренном разрушении эритроцитов после инкубации при 37 градусах С в течении 6 - 24 часов, оказалась неспецифичной для болезни Маркиафавы, так как она может давать положительные результаты и при других гемолитических процессах.

Тест кросби основан на повышенной чувствительности эритроцитов больных ПНГ к тромбину.

Сахарная проба (Гартман и Дженкис) основана на повышенной чувствительности эритроцитов больного ПНГ к комплементу в присутствии сахарозы: при добавлении к её раствору одногруппной донорской сыворотки эритроциты больного быстро подвергаются гемолизу.

Сахарозная проба является строго спецефичной для болезни Маркиафавы.

Радиоизотопное исследование с Cr 51 указывает на укорочение продолжительности жизни эритроцитов, а над поверхностью внутренних органов можно обнаружить место секвестрации и гибели эритроцитов (селезёнка, печень). Полупериод жизни эритроцитов может быть сокращён значительно (например, до 15 дней) без развития анемии. В таких случаях говорит о компенсированном гемолизе.

Все наследственные гемолитические анемии характеризуются внутриклеточным дефектом, поэтому при переливании эритроцитов от таких больных в русло реципиента с нормальной совместимостью они быстро гибнут. Разрушение клеток крови происходит в результате их старения (при энзимопатиях), либо независимо от него. Последнее свойственно серповидноклеточной анемии и наследственному сфероцитозу.

При обследоваании больных с наследственными гемолитическими анемиями существенная роль в диагностике принадлежит как анамнезу, так и семейно-генетическим исследованиям (генеалогический метод с привлечением гематологических и биохимических методик). При этом следует обращать анимание на следующие факторы:

семейный характер гемолитической желтухи или спленомегалии;

возможные родственные связи между родителями (так называемые кузенные браки при рецессивных генах);

этническая принадлежность;

происхождение ряда больных из одного пункта;

реакция на лекарства (сульфаниламиды, противомалярийные препараты, анальгетики);

наличие признаков калькулёзного холецистита.

Диагностика гемолитической анемии базируется на простых показателях: с одной стороны, признаках разрушения эритроцитов (анемия, увеличение колическтва непрямого билирубина в крови), с другой стороны, признаков компенсаторного усиленного эритропоэза (эритромоноцитарная реакция костного мозга).

После констатации гемолитической анемии следует определить локализацию патологического гемолиза, который может быть преимущественно внутриклеточным или внутрисосудистым, изредка могут наблюдаться случаи смешанного гемолиза с признаками обоих вариантов. Решение этого вопроса весьма важно, так как он определяет тактику терапии - показания к важнейшему методу лечения - спленэктомии. При гемолитических анемиях с преимущественно внутриклеточным распадом гибель эритроцитов происходит главным образом в селезёнке и в меньшей степени в ретикулогистиоцитарных клетках других органов. Как правило, при этом отмечается увеличение селезёнки.Степень спленомегалии изменчива, так как увеличение органа зависит от нарастания гемолиза. Типичными представителями этой группы гемолитических анемий является НМГА, овалоклеточная и аутоимунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами.В этих случаях и при всех других анемиях с внутриклеточным гемолизом и увеличением селезёнки показана и эффективна спленэктомия (при имунных гемолитических анемиях в ряде случаев терапию ограничивают глюкокортикоидами). В удалённой селезёнке выявляются гемосидероз. При констатации внутриклеточного гемолиза следует также исключить компоненты внутрисосудистого гемолиза.

Аутоимунные анемии

Под аутоимунными гемолитическими анемиями следует понимать такие формы анемий, при которых клетки крови или костного мозга разрушаются антителами или сенсибилизированными лимфоцитами, направленными против собственных неизменных антигенов.

Не всякая имунная гемолитическая анемия является аутоимунной. Имунные гемолитические анемии можно разделить на 4 группы: изоимунные, трансимунные, гетероимунные и аутоимунные. Об изоимунной гемолитической анемии можно говорить в тех случаях, когда перелиты несовместимые эритроциты, и клетки донора разрушаются антителами, имеющимися у реципиента и направленными против антигена донора, а также в случаях антигекнной несовместимости между клетками матери и ребёнка. Мать вырабатывает антитела против антигенов клеток ребёнка, отсутствующих у матери, и если антитела направлены против антигенов эритроцитов ребёнка, развивается гемолитическая анемия.

Под транимунными гемолитическими анемиями понимают такие, при которых в кровь плода через плаценту проникают антитела, вырабатываемые в организме матери, страдающей аутоимунной гемолитической анемией. Эти антитела направлены против антигена матери общего с антигеном ребёнка. У ребёнка разрушаются эритроциты за счёт случайного попадания материнских антител.

Под гетероимунными гемолитическими анемиями следует понимать такие, при которых антитела направлены против чужого антигена, фиксированного на клетках, разрушаемых под влиянием антител. Так, антитела могут реагировать с лекарствами, фиксированными на поверхности эритроцитов (например против пеницилина или цепорина). Это может привести к разрушению эритроцитов. Гемолиз идёт до тех пор, пока в организм поступает данное лекарство. Разрушение эритроцитов может произойти и в тех случаях, когда антитела направлены против вируса, фиксированного на поверхности эритроцитов во время острой инфекции. При гетероимунных гемолитических анемиях под влиянием вируса или каких-либо других факторов происходит изменение структуры антигена и имунная система делает то, что ей положено: вырабатывает антитела на фактически чужой антиген. После прекращения приёма лекарства или после выздоровления от инфекции гетероимунные гемолитические анемии полностью проходят.

Антитела при аутоимунной гемолитической анемии выявляются с помощью прямой пробы Кумбса. Эти антитела неполные, они не вызывают агглютинацию, их оптимум действия 37 - 40 градусов С. Антитела при аутоимунных гемолитических анемиях относятся к Ig G. Непрямая проба Кумбса оказывается отрицательной более чем у 30% больных, что бывает при малом количестве антител на поверхности клеток. Это может быть при мягком течении болезни, а также при резком обострении, когда после гемолитического криза оказывается разрушенным большое количество эритроцитов. Для выявления антиэритроцитарных антител была разработана новая агрегат-гемаагглютинационная проба, по чувствительности во много раз превышающая пробу Кумбса (положительная в 98% случаев).

Эритроциты при аутоимунных гемолитических анемиях с неполными тепловыми агглютининами становятся нередко микросфероцитами, ничем не отличаясь от эритроцитов при наследственном микросфероцитозе. В этих случаях в дифференциальной диагностике помогают данные анамнеза, сведения о наличии гемолитических анемий у кровных родственников, исследование кислотной эритрограммы. Для аутоимунной гемолитической анемии более характерно повышение СОЭ, сочетание аутоимунной гемолитической анемии с тромбоцитопенией, чего не бывает при наследственном микросфероцитозе.

Необходимо обратить внимание на частые ошибки при определении резус-фактора у больных гемолитической анемией. При высокой концентрации антител на поверхности эритроцитов прибавление желатина к клеткам вызывает агглютинацию без прибавления антирезусной сыворотки. Поэтому в тех случаях, когда на поверхности эритроцитов имеется большое количество неполных антител и когда не проводится контрольная проба без антирезусной сыворотки, у больного может быть ошибочно установлен положительный резус-фактор.

При очень тяжёлом течении аутоимунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами антитела, направленные против антигена эритроцитов переферической крови, могут фиксироваться на эритрокариоцитах костного мозга. Было установлено, что количество этого антигена на эритрокариоцитах во много раз меньше, чем на поверхности перефирических эритроцитов, поэтому такие ситуации наблюдаются редко, лишь при очень тяжёлом течении болезни.

Лишь в тех случаях, когда антитела направлены против собственного неизменного антигена, мы вправе говорить об аутоимунной гемолитической анемии (АИГА). При аутоимунном процессе имеет место утрата иммунологической толерантности к собственному антигену, то есть собственный антиген воспринимается иммунной системой как чужой, а против всех чужих антигенов иммунная система должна вырабатывать антитела. Не всегда в начале болезни можно решить впрос, какая форма гемолитической анемии у больного - аутоимунная или гетероимунная. Однако целый ряд клинических и иммунологических особенностей, а также динамика болезни могут помочь разобраться в характере иммунного процесса. По клеточной направленности антител аутоимунные гемолитические анемии представляется целесообразным делить на 2 группы: АИГА с антителами к антигену эритроцитов переферической крови и АИГА с антителами к антигену эритрокариоцитов костного мозга.

Все аутоиммунные гемолитические анемии независимо от клеточной напраленности антител могут быть разделены на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами мы понимаем такие, при которых антитела вырабатываются в ответ на какие-либо другие заболевания, к которым относится ряд гемобластозов (особенно лимфопролиферативных заболеваний, таких как хронический лимфолейкоз, болезнь Вальденстрема, миеломная болезнь, лимфосаркома), системная красная волчанка, неспецефический язвенный колит, ревматоидный артрит, хронический гепатит, злокачественные опухоли различной локализации, иммунодефицитные состояния. В тех случаях, когда аутоимунные гемолитические анемии возникают без явной причины, их следует относить к идиопатическим формам болезни. АИГА, возникающие после гриппа, ангины и других острых инфекций, в период беременности или после родов, не следует относить к симптоматическим формам, так как эти факторы являются не причинными, а провоцирующими клинические проявления болезни.

Аутоимунные гемолитические анемии с аутоантителами к антигену эритроцитов перефирической крови делят на 2 вида на основании серологической характеристики антител:

аутоимунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами;

аутоимунные гемолитические анемии с тепловыми гемолизинами;

аутоимунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами;

аутоимунные гемолитические анемии с двухфазными гемолизинами.

По данным Pirofsky на 80000 населения наблюдается 1 случай аутоимунной гемолитической анемии. Чаще всего выявляются АИГА с неполными тепловыми агглютининами. Эта форма встречается в любом возрасте как у маленьких детей, так и у взрослых и у стариков. АИГА с полными холодовыми агглютининами наблюдается преимущественно у лиц пожилого возраста. АИГА с двухфазными гемолизинами - наиболее редкая форма; встречается в основном у маленьких детей. При симптоматических формах болезни возраст больных может быть разным в зависимости от заболевания, которое осложнилось аутоимунной гемолитической анемией. Системная красная волчанка чаще встречается у лиц молодого возраста. Хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь - это болезни, наблюдающиеся в основном у лиц пожилого возраста. Женщины чаще, чем мужчины болеют аутоимунной гемолитической анемией.

Клиническая картина не зависит от того, имеется ли у больного идиопатическая или симптоматическая форма. Начало болезни может быть различным. В некоторых случаях имеет место острейшее начало болезни на фоне полного благополучия, внезапно появляется резкая общая слабость, иногда боль в пояснице, боли в прекардиальной области, одышка, сердцебиение, часто имеет место лихорадка. Очень быстро развивается желтуха.

В других случаях отмечается более постепенное начало. Имеются предшественники болезни - артралгии, боли в животе, субфебрильная температура. Нередко болезнь развивается исподволь. Больные себя чувствуют удовлетворительно.

Среди основных признак болезни можно выделить признаки, характерные вообще для анемии (бледность кожи и слизистых, головокружение, одышка, увеличение размеров сердца, систолический шум на верхушке и в пятой точке, тахикардия), и признаки, характерные для гемолитической анемии (желтуха, увеличение размеров печени и селезёнки). Увеличение размеров селезёнки удаётся установить у 2/3 больных аутоиммунной анемией. Размеры её бываеют различными. Более значительное увеличение размеров селезёнки отмечается при хроническом течении заболевания. У 53% больных имеет место увеличение размеров печени.

При острых гемолитических кризах наблюдается падение гемоглобина до исключительно низких цифр, однако в большинстве случаев содержание гемоглобина снижается не так резко (60 - 70 г/л). У ряда больных с хроническим течением АИГА наблюдается небольшое снижение гемоглобина (до 90 г/л). Анемия чаще всего бывает нормохромной или умеренно гиперхромной. Содержание ретикулоцитов повышено у большей части больных. Морфологическая картина крови может быть различной. Иногда встречаются макроциты, но чаще при АМГА обнаруживается микросфероцитоз. Кроме микросфероцитов, в мазках определяются крупные эритроциты - ретикулоциты, отмечается полихромазия. Нередко в периферической крови больных появляются эритрокариоциты. У большинства больных в костном мозге имеет место резкое раздражение красного ростка. При хронических формах количество лейкоцитов резко повышается. Иногда наблюдается выраженная лейкопения. Осмотическая резистентность при АИГА с тепловыми антителами почти всегда снижена. Увеличение билирубина идёт главным образом за счёт «непрямого», несвязанного с глюкороновой кислотой. В кале больных, как правило, обнаруживается значительное количество стеркобилина. Содержание гемоглобина плазмы крови может быть увеличено за счёт имеющегося у этих больных небольшого внутрисосудистого гемолиза, однако чаще содержание гемоглобина плазмы нормальное. При АИГА с тепловыми неполными антителами наблюдается выраженная гемосидеринурия, изредка - гемоглобинурия. У больных нередко выявляются изменения в составе белковых фракций, ускоренная СОЭ.

Характерной особенностью гемолизиновой формы АИГА является выделение чёрной мочи. Гемоглобинурия может быть редким эпизодом, однако у ряда больных постоянно обнаруживается гемосидерин. Гемолизиновая форма болезни осложняется тромбозами периферических вен. Иногда бывают приступы болей в животе, связанные с мелкими тромбозами мезентериальных сосудов.

Характерной особенностью холодовой гемагглютининовой болезни является непереносимость холода.У большинства больных имеет место посинение пальцев рук и ног, ушей, кончика носа после воздействия холода. Иногда появляется боль в конечностях. У некуоторых больных после длительного пребывания на холоде развивается гангрена. Следует отметить, что синдром Рейно не является обязательным признаком болезни. Характерной осорбенностью холодовой формы аутоиммунной гемолитической анемии является аутоагглютинация эритроцитов. При исследовании белковых фракций крови у ряда больных обнаруживается отдельная фракция белка (М-градиент), которая и является суммой одинаковых холодовых антител.

Сочетание таких признаков, как умеренная анемия с признаками повышенного гемолиза, резкое увеличение СОЭ, синдром Рейно, изменения в белковых фракциях крови, невозможность определения группы крови и подсчёт эритроцитов должно служить основанием для того, чтобы заподозрить холодовую гемагглютининовую болезнь и исследовать полные холодовые агглютинины.

Течение болезни хроническое. Клинические проявления болезни более выражены зимой и иногда почти полностью отсутствуют летом. У большинства больных кризов не бывает. Выздоровление от идиопатической формы практически не наступает, но заболевание крайне редко заканчивается смертью.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия - это самая редкая форма АИГА. Болезнь характеризуется приступами озноба, лихорадкой, болями в животе, тошнотой, рвотой и появлением чёрной мочи через несколько часов после переохлаждения. Температура держится несколько часов. Чёрная моча может выделяться 1-2 дня. В период криза иногда отмечается увеличение размеров селезёнки. Иногда появляется желтушность. Часть больных с этой формой анемии больны сифилисом. У большей части больных с острой формой причиной болезни является вирусная инфекция.

Наиболее часто встречаются аутоимунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами. Это заболевание может начинаться остро, на фоне полного благополучия. Содержание гемоглобина может быть очень низким, появляется желтуха, может быть тёмной моча. Иногда увеличиваются размеры селезёнки. Как правило, повышается температура до фебрильной, увеличивается число лейкоцитов со сдвигом нейтрофилов иногда до миелоцитов. Бывают случаи, когда болезнь начинается исподволь с нетяжёлой формы анемии, часто сопровождаясь увеличением селезёнки. При остром начале болезни и быстром получении ремиссии на фоне преднизолона не всегда удаётся сразу решить вопрос о том, какой группы анемия - аутоимунной или гетероимунной. Следует отметить, что гетероимунным анемиям несвойственно давать рецидивы без контакта с гаптеном, и если больной через несколько месяцев после начала болезни снова заболевает иммунной гемолитической анемией, то сложно с большой долей вероятности говорить об аутоиммунной гемолитической анемии.

Эти ситуации следует отличать от аутоиммунных гемолитических анемий с антителами к антигену эритрокариоцитов.

К антигенам периферической крови направлены антитела при аутоиммунных гемолитических анемиях с тепловыми гемолизинами. Они встречаются значительно реже. Эти формы болезни характеризуются внутрисосудистым разрушением эритроцитов и сопровождаются выделением чёрной и красной мочи, со значительным количеством в ней гемосидерина. Часто наблюдаютсятромбозы различной локализации.

По клиническому течению гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии напоминает болезнь Маркиафавы-Микели. Для этой болезни характерна повышенная чувствительность эритроцитов к воздействию комплемента, на чём основаны пробы Хема и сахарозная проба, считающиеся спецефичными для болезни Маркиафавы-Микели. Однако повышенная чувствительность к комплементу может быть не только следствием производства патологических клеток, но и результатом воздействия на эритроциты антител-гемолизинов. Если при агглютининовых формах болезни разрушение эритроцитов связано с воздействием на клетки, содержащие антитела макрофагов селезёнки, печени и костного мозга, то при гемолизиновых формах речь идёт преимущественно о разрушении эритроцитов под влиянием комплемента. Следовательно, механизм разрушения эритроцитов при гемолизиновых формах такой же, как и при болезни Маркиафавы-Микели, а проба Хема и сахарозная проба могут быть положительными и при гемолизиновых формах аутоиммунной гемолитической анемии. Их можно различить по обнаружению гемолизинов в сыворотке больных либо стандартными методами, либо с помощью модификации сахарозной пробы, в которой сравнивается степень разрушения в сахарозной среде эритроцитов больного сывороткой донора с разрушением эритроцитов донора сывороткой больного и эритроцитов больного его собственной сывороткой. В дифференциальном диагнозе помогает исследование антител на поверхности эритроцитов, которые иногда удаётся обнаружить при помощи агрегат-гемагглютинационной пробы.

Диагностика холодовых форм аутоиммунной гемолитической анемии не представляет больших трудностей. Для аутоиммунной гемолитической анемии с полными холодовыми агглютининами характерен ряд признаков, позволяющихз поставить диагноз: пожилой возраст больного, умеренная выраженность патологических проявлений, небольшое повышение содержания ретикулоцитов, нормальный или слегка повышенный уровень билирубина. Селезёнка, как правило, не пальпируется. Больные жалуются на посинение или побеление пальцев рук, их резкую болезненность в условиях холода, иногда отмечают посинение щёк и кончика носа. Характерна панагглютинабельность эритроцитов в условиях комнатной температуры, что приводит к агглютинации эритроцитов при исследовании крови, делает невозможным их подсчёт и определение группы крови. Эта панагглютинабельность не связана с эритроцитами, так как эритроциты, взятые с гепарином в тёплую пробирку, сразу поставленную в баню при температуре 37 град. С, и отмытые тёплым физраствором, не агглютинируют. При холодовой форме аутоиммунной гемолитической анемии сыворотка больных в условиях холода вызывает резкую агглютинацию донорских эритроцитов I группы. Эта агглютинация остаётся при разведении сыворотки во много тысяч раз. Клинические проявления болезни зависят от титра антител, а также от температурного оптимума. Чем ниже температурный оптимум, тем меньше степень клинических проявлений болезни. В отличие от тепловых форм аутоиммунной гемолитической анемии при холодовых формах антитела, находящиеся в сыворотке, относятся чаще всего к Ig M и нередко при электрофорезе сыворотки выявляются моноклональные антитела в виде М-градиента.

Аутоимунные гемолитические анемии с антителами к антигену эритрокариоцитов костного мозга принято называть парциальной красно-клеточной аплазией (ККА). Эта болезнь характеризуется тяжёлой формой малокровия (2 - 5г% гееемоглобина) с нормальным количеством нейтрофилов и тромбоцитов. В периферической крови ретикулоциты либо отсутствуют, либо их количество резко снижено. В костном мозге у большинства больных обнаруживается резкое снижение количества эритрокариоцитов, однако иногда у таких больных бывает раздражение красного ростка костного мозга с картиной неэффективного эритропоэза.

Иногда период раздражения красного ростка костного мозга сменяется полным угнетением его. Однако в любой период, независимо от количества эритрокариоцитов костного мозга, содержание ретикулоцитов остаётся низким. Селезёнка в большинстве случаев не пальпируется. Печень при длительном течении болезни нередко увеличена за счёт отложения в ней железа.

Хронические гемолитические анемии с преимущественным внутрисосудистым гемолизом относительно редки. Они характеризуются гемоглобинурией и постоянной гемосидеринурией. При интенсивном внутрисосудистом гемолизе (гемолитический криз) возможно возникновение нетяжёлой, как правило, транзиторной, острой почечной недостаточности. Уровень гемоглобинемии зависит от интенсивности гемолиза и связывающей способности гаптоглобина (плазменный белок из группы гликопротеидов). Комплекс гаптоглобин-гемоглобин через почечный фильтр не проходит. Гемоглобинурия возникает лишь тогда, когда уровень свободного гемоглобина плазмы превышает гемоглобинсвязывающую ёмкость гаптоглобина. В эпителии канальцев почек гемоглобин подвергается реабсорбции и разлагается на гемосидерин и ферритин. Выражен гемосидероз почек (на обзорной рентгенограмме почек последние могут выглядеть более контрастными, чем в норме). Гемоглобинемия определяется количественно (норма 1-4 мг%) при интенсивном гемолизе плазма при осмотре красного цвета. Определение гемоглобинурии и гемосидеринурии доступно для любой клинической лаборатории. При гемоглобинурии моча тёмная. Такой же цвет мочи наблюдается при миоглобинурии и алкаптонурии. Гемоглобинурия может быть ложной в связи с эритроцитурией.

К типичным анемиям с внутрисосудистым гемолизом относятся ПНГ и пароксизмальная холодовая гемоглобинурия с двухфазными холодовыми гемолизинами. Пароксизмальная ночная гемоглбинурия - ПНГ (болезнь Штрюбинга - Маркиафава) является приобретённой анемией с преимущественным внутрисосудистым гемолизом. Относится к приобретённым (соматическая мутация) эритроцитопатиям Эритроциты разрушаются в кровотоке физиологическими плазменными факторами, комплементом. Заболевание характеризуется нормо- и гипохромной, чаще тяжёлой анемией. Гипохромия эритроцитов и железодефицитные вторичные признаки анемии обусловлены потерей железа с мочой, в связи с чем даже существует название заболевания - “железный диабет”. Наблюдаются умеренные желтуха и ретикулёз, эритромоноцитарная реакция костного мозга, тромбоцитопения и лейкопения. Характерны периодические гемоглобинурийные кризы, особенно ночной характер гемолиза с появлением тёмной мочи по утрам. Тяжёлые гемоглобинурийные кризы ведут к развитию резкой общей слабости, нарастанию анемии. Возникают боли в пояснице и в подреберьях, повышается температура до 39 - 40 градусов С. Возможно возникновение тромбозов различной локализации (наиболее опасны тромбозы мезентериальных и церебральных сосудов). Наблюдается многодневная круглосуточная гемоглобинурия, высокая протеинурия. Изредка отмечается преходящая олиго- или анурия с умеренным проявлением острой почечной недостаточности. Вместе с тем известны случаи ПНГ, протекающие много лет без гемоглобинурийных кризов. Для ПНГ закономерна постоянная гемосиденурия.Помогает выявлению гемолиза простой диагностический тест: в термостате при 37 градусах С в течение 6 часов инкубируют цельную свернувшуюся кровь больного (3 - 5 мл); после центрифугирования в пробирке определяют на глаз наличие гемолиза эритроцитов. Более спецефичен кислотный тест Хэма. Тепловые и холодовые двухфазные гемолизины, прямой тест Кумбса при рассматриваемом заболевании не выявляются. Больные погибают от тромбозов, сепсиса. Причиной развития тромбозов являются циркуляция в крови стромы разрушенных эритроцитов. Описаны единичные случаи выздоровления от ПНГ. Терапия болезни затруднена из-за провоцирующего влияния многих средств лечения. Особенно часто возникают гемоглобинурийные кризы под влиянием переливания цельной крови, введения препаратов железа. Последние, активируя эритропоэз, увеличивают количество патологических эритроцитов в кровотоке, тем самым повышая гемолиз. При ПНГ спленомегалия, как правило, не наблюдается и спленэктомия неэффективна. Основным средством терапии является энергичное переливание отмытых эритроцитов. При отсутствии отмытых эритроцитов следует переливать «старую» эритроцитарную массу или взвесь (5-7-дневной давности); при этом теряет свою активность гемолитический фактор - белок пропердин. Для профилактики тромбозов показаны непрямые антикоагулянты. Лечение тромбозов проводят фибринолитическими средствами и гепарином. Препараты железа следует назначать с интервалом 3-5 дней. При тяжёлом течении хронических гемолитических анемий, при поступлении больных в состоянии преанемической комы показана неотложная гемотрансфузионная терапия (отмытые эритроциты, эритромасса или взвесь).

На поверхности эритроцитов периферической крови больных ПККА выявляются антитела, относящиеся к IgA, реже к IgG. Эти антитела не удаётся выявить с помощью пробы Кумбса, и они обнаруживаются лищь при использовании агрегат-гемаагглютинационной пробы. В отличие от антител, характерных для аутоиммунной анемии с неполными тепловыми агглютининами, антитела, снятые с поверхности эритроцитов, фиксируются на всех донорских эритроцитах, кроме тех, которые обработаны папаином, они направлены против антигена Pr. Антитела, элюированные с эритроцитов больных аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютининами, фиксируются как на неизменных донорских эритроцитах, так и на тех, которые обработаны папаином. В пользу иммунного генеза ПККА свидетельствуют результаты терапии этой болезни. Никакие методы активации эритропоэза не дают эффекта при лечении ПККА. Ремиссию удаётся получить лишь при использовании различных методов иммунологической депрессии.

ЛЕЧЕНИЕ.

Основными препаратами для купирования гемолитического криза при тепловых формах АГА являются глюкокортикостероидные гормоны. Они оказывают лимфолитическое действие, в результате чего снижается продукция антител, вызывают снижение родства между антителами и антигенами, против чего они направлены: снижение функциональной активности макрофагов по захвату эритроцитов, на которых фиксированы антитела.

При тяжёлом состоянии больного (сеппорозное состояние, сильная одышка, быстрое падение гемоглобина до 30 - 40г/л) по жизненным показаниям применяют трансфузионную терапию. Переливают только эритроцитарную массу - отмытые от антител эритроциты, обязательно индивидуально подобранные по непрямой пробе Кумбса (или хотя бы при помощи желатиновой пробы). Трансфузии эритроцитов не являются методом лечения АГА. Это лишь вынужденная мера в отдельных, сравнительно редких случаях. После улучшения состояния больного трансфузии производить не следует (пока больному угрожает кома!)

При отсутствии стойкого эффекта от лечения преднизолоном и в случае рецидивов заболевания через 4 - 6 месяцев после начала заболевания показана спленэктомия. Особенно важно не затягивать лечение глюкокортикостероидными гормонами у молодых людей, т.к. у них крайне нежелательно без специальных показаний применять иммунодепрессантные препараты.

Лечение аутоиммунных гемолитических анемий с неполными тепловыми агглютининами должно начинаться с применения преднизолона в дозах, достаточных для купирования острого гемолиза (от 30 до 100 мг). Первым показателем эффективности глюкокоритикоидной терапии является снижение температуры. Повышение гемоглобина идёт постепенно. При тяжёлом состоянии больного показано применение трансфузии эритроцитов, желательно отмытых, обязательно индивидуально подобранных по прямой пробе Кумбса. В случае экстренной необходимости возможен в порядке исключения подбор при помощи желатина (1 капля эритроцитов донора, 2 капли сыворотки, 4 капли раствора желатина инкубируют в течение 10 мин. При температуре 48 градусов С, затем добавляют 5 мл физиологического раствора и оценивают наличие агглютинации под микроскопом). При отсутствии агглютинации эритроциты могут быть перелиты. После нормализации уровня гемоглобина дозу преднизолона снижают. Трансфузии эритроцитов проводят лишь до тех пор, пока больному угрожает кома. Дозу преднизолона с больших доз снижают сравнительно быстро, а с малых значительно медленнее (по ? табл. каждые 2-3 дня). При отсутствии стойкого эффекта от лечения преднизолоном и в случае рецидивов заболевания через 4-6 месяцев после начала заболевания (для того, чтобы убедиться, что речь идёт об аутоиммунной , а не о гетероиммунной гемолитической анемии) показана спленэктомия. Эффективность спленэктомии тем выше, чем больше временно эффективна кортикостероидная терапия, чем больше размеры селезёнки, чем выше степеь гипербилирубинемии, чем больше антител на поверхности эритроцитов. Лечение преднизолоном АГА высоко эффективно, однако полное выздоровление после приёма преднизолона наступает очень редко. Спленэктомия эффективна более, чем у 80% больных. Спленэктомия даёт определённый, хотя и неполный эффект при гемолизиновых формах АГА. Селезёнка при агглютининовой форме болезни является местом образования наибольшего количества антител, повреждения эритроцитов макрофагами с образованием микросфероцитов. При гемолизиновой форме АГА эритроциты уничтожаются главным образом не в селезёнке, а в сосудах почек, но в селезёнке осуществляется в значительной степени выработка антител и повреждение эритроцитов. Особенностью послеоперационного ведения больных с гемолизиновой формой аутоиммунной гемолитической анемии является необходимость профилактики тромботических осложнений, свойственных этим больным. Перед операцией в течение 4-5 дней больные получают курантил по 50 мг 3-4 раза в день, затем после операции им необходимо вводить гепарин по 5000 ЕД 3-4 раза в день под кожу живота. При этом следует следить за временем свёртывания с тем, чтобы этот показатель не превышал 25 минут. На 4-5 день гепарин может быть вновь заменён курантилом. Такую же профилактику тромбозов мы проводим у оперированных больных с агглютининовой формой (в возрасте старше 45 лет). При холодовой форме АГА эффективность терапии невелика. Лечение сводится к профилакте контакта больного с холодом.

При приобретённой гемолитической анемии больным вне обострения необходимо 1 раз в месяц производить исследование крови, 2 - 4 раза в год определять уровень билирубина в крови, 1 - 2 раза в год - пробу Кумбса. Полезно рекомендовать больным умеренное закаливание организма, но с исключением физических перегрузок, охлаждения, перегревания, контакта с миелотоксическими веществами. Медикаменты принимать строго по назначению гематолога; эпизодическое наблюдение гематолога - пожизненно. При гематологическом кризе - срочная госпитализация в гематологическое отделение. При врождённой ГА объём диспансерного наблюдения и лечения зависит от степени выраженности клинических симптомов. У взрослых больных врождённая ГА протекает во внекризовый период субкомпенсированно; длительная анемия, интоксикация продуктами распада эритроцитов и гемоглобина приводят к дистрофическим изменениям в миокарде, печени, других органах и тканях. В связи с этим помимо лечения основного процесса для улучшения метаболических процессов в повреждённых органах показано периодическое назначение глюкозы, кокарбоксилазы, АТФ, аскорбиновой кислоты, витаминов группы В. При консервативном лечении больные должны постоянно находиться под диспансерным наблюдением гематолога и терапевта с исследованием крови не реже 1 раза в месяц, санацией очагов хронической инфекции, соблюдением режима. Трудоспособность может быть ограничена с детства, однако при правильном ведении больного, его положительной реакции на лечение трудоспособность восстанавливается.

Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатиями называют наследственно обусловленные аномалии синтеза гемоглобинов человека. Генные мутации, приводящие к структурному изменению, либо к уменьшению синтеза нормальной полипептидной цепи, составляют основу этиопатогенеза этих заболеваний. Среди различных наследственных аномалий человека гемоглобинопатии по своей распространённости и значению для здравоохранения занимают одно из первых мест. Примерно 3% людей во всём мире являются гетерозиготами по одному из видов нарушения синтеза глобина. Клинические проявления гемоглобинопатий весьма вариабельны - от бессимптомных форм до тяжёлых, характеризующихся синдромами хронической гемолитической анемии, эритроцитозом или цианозом. Такой широкий спектр клинических проявлений обусловлен генным полиморфизмом: при этом не всегда имеется корреляция между степенью поражения структуры гена или регуляторной мутацией и тяжестью клинической картины заболевания. Характер наследования гемоглобинопатий аутосомно-кодоминантный в соответствии с законами Менделя. Вследствие множественности глобиновых аллелей существуют лица, кроме простых гетерозигот и гомозигот, унаследовавшие одновременно разные аномальные изоаллельные гены (например, SC, SE и т.д.), и лица, унаследовавшие 2 аномальных неаллельных гена (например, HbS/ альфа-талассемия и др.), - двойные гетерозиготы.

Клиническая классификация гемоглобинопатий:

Гемоглобинопатии, обусловленные аномалией первичной структуры молекулы гемоглобина («качественные» или «структурные» гемоглобинопатии).

Серповидно - клеточная болезнь (S-гемоглобинопатия, обусловленная уникальными физико-химическими свойствами HbS; её варианты - гемоглобинозы, S-талассемия, SD, DD, SE, SO - Араб и др.)

Гомозиготные гемоглобинопатии (CC, DD, EE), характеризующиеся доброкачественным течением.

Гемоглобинопатии, при которых аномалии молекулы ведут к повышенному метгемоглобинообразованию и нарушению способности эритроцитов переносить кислород (М-гемоглобинопатии).

Гемоглобинопатии, приводящие к изменению (повышению или снижению) сродства гемоглобина к кислороду.

Гемоглобинопатии, обусловленные наличием нестабильных гемоглобинов и характеризующиеся несфероцитарной гемолитической анемией с тельцами Гейнца в эритроцитах.

Lepore-гемоглобинопатия, возникающая вследствие слияния S и B-цепей и клинически напоминающая B-талассемию.

Гемоглобинопатии Constant Spring, характеризующаяся удлинением альфа-цепи вследствие мутации терминирующего кодона и клинически напоминающая альфа-талассемию.

Бессимптомные гемоглобинопатии (HbG, Дагестан и др.)

Гемоглобинопатии, вызванные нарушением синтеза полипептидных цепей, входящих в состав нормальных гемоглобинов («количественные» гемоглобинопатии, или талассемии).

1) Снижение синтеза альфа-цепей: альфа-талассемии.

2) Снижение синтеза бетта- и гамма-цепей: бетта и гамма/бетта -талассемии.

3) Сходные с талассемией клинически доброкачественный синдром - бессимптомное наследственное персистирование фетального гемоглобина (т.е. генетически обусловленное повышение содержания HbF у взрослых).

Гемоглобинопатии, обусловленные двойными гетерозиготными состояниями (например, компаунды по одному из генов талассемии и гену «качественной» гемоглобинопатии или комбинации различных талассемических генов).

Патогенетические механизмы различных гемоглобинопатий неодинаковы. Так как большинство из них проявляется гемолитической анемией, то в основе многих гемоглобинопатий лежит сокращение жизни эритроцитов ввиду их качественной неполноценности. При серповидноклеточной болезни значительную роль играют изменённые физико-химические свойства Hb, ведущие к выпадению в осадок и деформации эритроцитов с образованием хпрактерной серповидной формы. Серповидные эритроциты вызывают и инфаркты органов и тканей. Поэтому не случайно серповидноклеточная болезнь получила название «великий имитатор». Для неё характерны множественные поражения органов, прежде всего костно-суставного аппарата, печени, селезёнки, почек, головного мозга, лёгких и сердца. В результате сниженного иммунитета и хронического малокровия больные весьма подвержены инфекционным осложнениям, от которых они чаще всего и погибают. Иногда больные, пережившие опасный детский возраст, становятся инвалидами вследствие заболевания костей и суставов. При большой талассемии основным патогенетическим фактором является тяжёлое хроническое малокровие с резким нарушением эритропоэтической активности костного мозга, нарушением костной структуры, поражением эндокринной системы, гиперплазией селезёнки и печени, гемосидерозом внутренних органов на почве всасывания железа и многократных гемотрансфузий. Больные также иммунологически несостоятельны и подвержены инфекционным заболеваниям. На частоту распространения гемоглобинопатий влияют такие факторы, как принадлежность к определённым расовым и этническим группам, родство племён, частота межплеменных браков, а также браков между кровными родственниками, социальные условия и обычаи, миграции населения, степень заболеваемости тропической малярией.

Диагностика гемоглобинопатий основана на применении гематологических, биохимических и молекулярно-биологических методов, что особенно важно при наличии стёртых, бессимптомных форм, а также при атипичном течении заболевания. Лабораторные методы важны для дифференциации отдельных видов гемоглобинопатий, гетеро- и гомозиготных состояний. Применяется комплекс исследований. В него входят определение концентрации гемоглобина в крови, числа эритроцитов и ретикулоцитов, показателя гематокрита, вычисление (или прямое определение с помощью автоматических счётчиков) количественных эритроцитарных индексов, определение осмотической резистентности и изучение морфологии эритроцитарных индексов, электрофорез гемоглобинов с количественным определением фракций, определение уровня фетального гемоглобина. По показаниям применяют пробы на серповидность эритроцитов, тесты на растворимость гемоглобинов и нестабильность гемолизата, специальное окрашивание мазка для выявления телец Гейнца; в ряде случаев для исключения энзимопатий определяют активность ряда эритроцитарных ферментов.

Лечение и профилактика гемоглобинопатий, обусловленных носительством аномальных гемоглобинов.

Радикальным терапевтическим подходом при лечении наследственных гемоглобинопатий, как и других видов наследственной патологии, явилось бы устранение генетического дефекта в молекуле ДНК. К сожалению, в настоящее время этот подход практически неосуществим, его перспективы связаны с будущим развитием генной инженерии. Современный комплекс лечебно-профилактических мер напрален на поддержание компенсированного состояния у носителей молекулярного дефекта. Эти меры заключаются в щадящем режиме, максимально возможном улучшении социально-экономических условий, хорошем питании, регулярном медицинском наблюдении, активной борьбе с инфекционными заболеваниями. При некоторых гемоглобинопатиях исключают из употребления лекарства-окислители. При беременности рекомендуют приём фолиевой кислоты. Необходимость в симптоматическом лечении возникает при наступлении декомпенсации под влиянием внешних, либо внутренних факторов, так например, при развитии гемолитических кризов у носителей нестабильных гемоглобинов. При наличии выраженной анемии, апластического криза, при подготовке к хирургическому вмешательству таким больным показаны трансфузии эритроцитов.

В ряде случаев гемолитической анемии, обусловленной носительством нестабильного гемоглобина, является эффективной спленэктомия. Помогает решить вопрос о показаниях к спленэктомии исследование продолжительности жизни эритроцитов при помощи радиоактивого хрома. В ряде случаев удаётся получить хороший терапевтический эффект, однако его не всегда можно заранее предсказать. Наиболее подробно разработаны вопросы лечения и профилактики серповидноклеточной анемии. В основном лечение больных СКА проводят в период кризов, характеризующихся разнообразием форм и наблюдаемых осложнений.

Продолжаются поиски эффективных препаратов, препятствующих развитию серповидности эритроцитов. По механизму действия эти препараты можно разделить на несколько групп:

Увеличивающие сродство молекулы Hb к кислороду.

Уменьшающие прочность внутримолекулярных контактов, существенных для полимеризации дезокси HbS и др.

Уменьшающие внутриклеточную концентрацию Hb. Наибольшее внимание среди ингибиторов полимеризации HbS привлекает цианат натрия, для которого доказан положительный эффект.

В клинике уже прошли испытания противоопухолевый препарат 5-азацидин и гидроксимочевина. Испытания показали, что оба препарата могут быстро индуцировать увеличение продукции HbF у пациентов-гомозигот SS. При этом клиническая выраженность заболевания снижается, уменьшается анемия и тяжесть течения вазо-оклюзионных кризов. При содержании HbF 10% и более, кризы не развиваются. Другой подход заключается в увеличении продукции F-клеток. В эксперименте показано, что высокие дозы рекомбинантного эритропоэтина стимулируют образование большого количества клеток эритроидного ряда, содержащих HbF.

В странах с высокой частотой носительства HbS в качестве профилактической меры широко используют методы пренатальной диагностики. Пренатальная диагностика также осуществляется с помощью методов рестриктивного анализа ДНК клеток плода, полученных при амниоцентезе на 15 - 16 неделе беременности. Широкое применение методов пренатальное диагностики позволит значительно уменьшить, а в перспективе исключить возможность появления новорожденных, страдающих этим видом молекулярной патологии.