Методологические подходы к построению интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.04.03 - Организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Методологические подходы к построению интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов

Орлова Екатерина Владимировна

Пермь - 2011



Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор Олейник Галина Анатольевна

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Кононова Светлана Владимировна, ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России»

доктор фармацевтических наук, профессор Сафиуллин Рустэм Сафиуллович ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»

доктор фармацевтических наук, профессор Быстрицкий Леонид Дмитриевич ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава»

Защита состоится «21» июня 2011года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Полевая, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» по адресу: Пермь, ул. Крупской, 46.

Автореферат разослан 2011 года

Ученый секретарь Диссертационного совета Д, кандидат фармацевтических наук, доцент И.А. Липатникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производство высококачественных медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) в условиях, соответствующих международным стандартам, является одной из важнейших задач здравоохранения России. От успешности решения этой проблемы зависит не только степень обеспечения санитарно-эпидемиологической безопасности населения страны, но и здоровье нации в целом. Одной из приоритетных задач стратегии развития фармацевтической отрасли РФ до 2020г. является повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству лекарственных средств(ЛС) с международными требованиями, что предусматривает обязательный переход отечественных предприятий фармацевтической отрасли на стандарты GMP до 2014 г (Концепция развития - Программа Фарма 2020). Необходимость такого перехода политически и экономически обоснована, так как многие фармацевтические предприятия в России сертифицированы только по системе ИСО, которая в полной мере не обеспечивает выпуск ЛС надлежащего качества. Так, по данным Росздравнадзора, в 2007 г. в России из 525 зарегистрированных организаций, имеющих лицензию на производство ЛС, только 47 оснащены по стандартам GMP на 80% , еще 127 производителей имеют отдельные линии, соответствующие международным нормам (Вестник Росздравнадзора, 2007).

Исключительную важность для решения этой задачи представляет разработка комбинированных систем управления производством на основе стандартов ИСО и принципов GMP. Такое сочетание систем достаточно распространено. Анализ данных научной литературы позволил выделить наличие систем управления производством ЛС, основанных на принципах ИСО, систем, основанных на принципах GMP и комбинированных систем, использующих сочетание принципов GMP и стандартов серии ИСО. Разработке таких систем посвящены исследования Быстрицкого Л.Д., Иванова А.И., Дъяконовой Е.В., Цыгановой Л.В., Щетининой М. Но такие системы в большей степени подходят для предприятий, выпускающих химико-фармацевтические препараты. Они созданы без учета специфических особенностей производства иммунобиологических препаратов, в них не заложены требования Санитарных правил СП 3.3.2.1288-03 ''Медицинские иммунобиологические препараты. Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП)''.

Таким образом, на предприятиях - производителях МИБП возникает необходимость внедрения интегрированной системы управления производством, основанной на принципах GMP, с учетом Санитарных правил, дополняющих требования GMP, и, кроме того, учитывающей требования Гостов серии Р ИСО, особенно в отношении чистых помещений, вентиляции, микробиологического мониторинга.

Проводимые в этом направлении исследования носят фрагментарный характер и посвящены отдельным вопросам производства МИБП, и единых подходов, указаний, рекомендаций по созданию систем на основе сочетания GMP, Санитарных правил и Гостов Р ИСО для производства МИБП нет. Поэтому разработка практических рекомендаций по данному вопросу является чрезвычайно значимой и актуальной для предприятий-производителей МИБП. Все это предопределило цель и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка и построение интегрированной системы управления производством МИБП на основе принципов GMP, Санитарных правил и Гостов Р ИСО. лекарственный нормативный документ управление

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

изучить и теоретически обобщить данные литературы по развитию правил GMP в области производства лекарственных средств, проанализировать требования нормативных документов по производству МИБП, сравнить и представить данные по различным системам;

определить основные направления формирования и этапы внедрения интегрированной системы управления производством МИБП на примере НПО «Биомед» г.Пермь;

определить основные структурные элементы системы документирования и направления совершенствования организационной структуры управления качеством, на базе которых создать модель интегрированной системы документации и управления качеством на основе принципов GMP, Санитарных правил и Гостов Р ИСО;

разработать комплекс организационно-технических мероприятий по модернизации технологических сред и создать модель системы технологических сред, отвечающую Санитарным правилам и требованиям GMP;

определить основные элементы системы аттестации и направления ее формирования, на базе которых разработать постоянно функционирующую систему аттестации на предприятии - производителе МИБП;

разработать организационные и научно-методические основы для создания системы обучения, повышения квалификации персонала и формирования кадрового резерва в соответствии с Санитарными правилами и требованиям GMP;

проанализировать действующую на систему самоинспекции, выявить недостатки и на основе результатов анализа и требований нормативных документов определить организационно-технические мероприятия по совершенствованию системы самоинспекции, а также подготовки квалифицированных инспекторов для аудита на предприятии-производителе МИБП;

На основе разработанных моделей сформировать концептуальную модель интегрированной системы управления производством МИБП на основе принципов GMP, Санитарных правил и Гостов Р ИСО.

Методологическая основа, объекты и методы исследования. Методологическую основу исследований составили современная теория менеджмента и управления производством, основные тенденции развития отечественной фармацевтической промышленности, теоретические положения системного подхода, международные и государственные стандарты, нормативные и законодательные акты Российской Федерации, а также материалы собственных исследований.

Исследования проводили за период с 2001 г. по 2010 г. Базовым объектом исследования явился филиал Федерального государственного унитарного предприятия Научно-производственное объединение «Микроген» Федерального агентства по здравоохранению (ФГУП НПО «Микроген») в г. Перми - НПО «Биомед». Предметом изучения явились данные по выпускаемой продукции, информация по системе документирования, технологическим средам, по обучению и квалификации персонала, организации самоинспекции, системе аттестации.

Источниками информации служили данные литературы, интернет-данные по развитию систем менеджмента качества, истории и развитию системы GMP, данные результатов аттестации, самоинспекции, результаты обучения персонала и практических внедрений различных систем документирования в НПО ''Биомед''.

При сборе и обработке информационных данных использовали следующие методы: исторический (исторические аспекты развития GMP), аналитический (исследования результатов аттестации, объема продукции, анализ ассортимента, результаты модернизации технологических сред), графический с использованием программы Power Point, Corel (графики, диаграммы). Математическая обработка данных производилась на персональном компьютере с использованием программного обеспечения Excel.

Научная новизна исследования. Разработана концептуальная модель интегрированной системы управления производством МИБП, основанная на требованиях различных стандартов в области производства лекарственных средств, положения которых противоположны по ряду ключевых позиций, выделены основные направления ее развития, определяющие формирование моделей - систем на этапах ее внедрения.

Разработана модель управления документацией - контролем качества, определены и разработаны ее основные элементы: политика в области качества, руководства по качеству, стандартные операционные инструкции, маршрутные карты, досье на серию выпускаемой продукции, спецификации на основное сырье и материалы. Созданная модель и ее элементы явилась базовой основой для формирования моделей по другим направлениям интегрированной системы.

Разработана модель системы аттестации, включающая создание элементов для валидации чистых помещений, оборудования, процессов, методик при производстве МИБП. На основе результатов аттестации процессов разработана система мониторинга критических технологических параметров на предприятии.

Определены направления и объекты модернизации технологических сред, сформирована модель технологических сред, влияющих на качество производства МИБП.

Изучена эффективность функционирования системы обучения и повышения квалификации персонала, Разработаны модель системы обучения и повышения квалификации персонала организации-производителя МИБП, методические подходы и требования к разработке рабочих программ по обучению персонала.

На основе результатов анализа действующей системы самоинспекций

разработана универсальная система внутреннего аудита производства, вспомогательных и технических служб. Разработаны подходы к формированию рабочих групп внутренних аудиторов, стандартные операционные инструкции, регламентирующие проведение самоинспекции.

Практическая значимость и внедрение результатов исследований. Практическая значимость научного исследования подтверждается внедрением результатов и предложений выполненной работы:

По результатам исследования разработаны:

- Учебно-методическое пособие «Соблюдение требований «холодовой цепи» при транспортировании и хранении медицинских иммунобиологических препаратов». Утверждено Ученым советом ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава» от 23.12.2010, протокол №4. Акты внедрения: ФГУП «НПО Микроген» от 24.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010; ГОУ ВПО « ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010.

- Методические рекомендации «Построение интегрированной системы управления надлежащей практикой предприятия - производителя медицинских иммунобиологических препаратов». Данная система внедрена в практику Филиала ФГУП НПО «Микроген» Пермское НПО «Биомед», на котором успешно апробирована и функционирует, что подтверждено актом внедрения Пермского НПО «Биомед» от 24.01.2011.

- «Методические рекомендации по разработке рабочих программ для персонала предприятий по производству лекарственных средств», утверждены первым заместителем генерального директора ФГУП «НПО Микроген» 20.12.2010. Акты внедрения: ФГУП «НПО Микроген» от 20.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010; ЗАО «Медисорб» от 07.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Пермский институт (филиал) ГОУ ВПО «Российский государственный торгово-экономический университет» от 10.12.2010; ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010; АНО ВПО «Пермский институт экономики и финансов» от 14.12.2010.

- Рабочая программа «Организация работы в складской зоне». Акты внедрения: Филиал ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010; ЗАО «Медисорб» от 07.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Пермский институт (филиал) ГОУ ВПО «Российский государственный торгово-экономический университет» от 10.12.2010; ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010; АНО ВПО «Пермский институт экономики и финансов» от 14.12.2010.

-Методическое руководство «Системы мониторинга», утверждено первым заместителем генерального директора ФГУП «НПО Микроген» 20.12.2010. Акты внедрения ФГУП «НПО Микроген» от 20.12.2010, Филиала ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; Филиала ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010.

Материалы диссертации используются при подготовке лекций, а также в учебном процессе со студентами, слушателями курсов повышения квалификации провизоров ГОУ ВПО Пермской государственной фармацевтической академии.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Научно-практической конференции Западно-Уральского региона «Вакцинопрофилактика в XXI веке», (Пермь, 2000); Межвузовской научно - практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001); IX Российском национальном конгрессе ''Человек и лекарство'' (Москва, 2002); Всероссийской научной конференции, посвященной 105-летию НПО «Биомед» (Пермь, 2003); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке. Рациональное использование лекарств», (Пермь, 2004); Всероссийской научной конференции, посвященной 100-летию со дня основания Томского НПО Вирион «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов», (Томск, 2004); Второй международной Российско-Китайской конференции по фармакологии (Пермь, 2006); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию филиала ФГУП НПО Микроген Пермское НПО «Биомед» «Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов», (Пермь, 2008); Международной интернет - конференции «Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и развития» (Украина, Одесса, 2009); 4-ой Всероссийской научной конференции молодых ученых «Медицинские иммунобиологические препараты и их роль в современной медицине» (Уфа, 2009); XVII Российском национальном конгрессе «'Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Положения, выдвигаемые на защиту. На защиту выносятся:

разработка методологических подходов и этапы формирования интегрированной системы управления производством МИБП;

модель системы документация - контроль качества, определяющей создание и развитие других моделей;

теоретические и организационно-технические подходы к очистке и модернизации основных технологических сред, используемых при производстве МИБП;

комплексный подход и организационные мероприятия для формирования и функционирования системы аттестации на предприятии-производителе МИБП;

модель системы обучения и повышения квалификации персонала, внедрение системы самоинспекции и подготовка внутренних аудиторов на предприятии-производителе МИБП.

концептуальная модель интегрированной системы управления надлежащей практикой производства МИБП на основе моделей систем;

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, выводов, списка литературы, изложена на 320 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц, 75 рисунков, приложения. Библиография включает 316 источников, в том числе 40 иностранных.

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Объем научных исследований, выполненных лично автором 70%. Основные разделы работы (методологические подходы к разработке интегрированной системы, анализ требований нормативных документов по производству МИБП, формирование системы документации и контроля качества, система обучения персонала) разработаны лично автором. Разделы, касающиеся технологических сред и аттестации, выполнены при участии производственно-технологического отдела ''НПО ''Биомед'' (ведущий инженер-технолог к.м.н. Кутковой В.Б.). Раздел, касающийся самоинспекции, выполнен с использованием материалов отдела обеспечения качества ''НПО ''Биомед'' (начальник отдела, к.б.н. Шаронова Е.И.).

Публикации. По теме исследования опубликовано 49 научных работ, в том числе 12 в изданиях списка ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук, авторский вклад. Диссертационная работа соответствует основным направлениям научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Министерства здравоохранения РФ (номер государственной регистрации 01.9.50.007424).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. История Развития правил GMP в России. АНАЛИЗ ТРЕБОВАНИЙ НОРМАТИВНЫХ ДОКУМЕНТОВ ПО ПРОИЗВОДСТВУ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

В основе стандартов GMP лежит принципиально новый подход к обеспечению качества ЛС, а именно, переход от контроля качества готовой продукции к обеспечению ее качества на протяжении всего процесса производства. При этом объектом контроля в первую очередь становятся сам процесс производства и различные производственные факторы (помещения, оборудование, системы, персонал и т.д.). Движение по введению правил GMP в России началось с 1991 г., когда были введены в действие национальные правила GMP (РД 64-125-91). В 1998 г. правила GMP России в виде ОСТа 42-510-98 были утверждены Министерством здравоохранения РФ, а с 1 июля 2000 г. они были введены в действие.

Однако, после принятия ОСТа, возникли две противоположные точки зрения на организацию их внедрения: первая состояла в создании национального специфического проекта, каковым и являлся ОСТ и его дальнейшее развитие, вторая - в прямом введении правил GMP ЕС, без каких-либо изменений и доработок. Постепенно ситуация менялась. Сначала в России стал внедряться стандарт ИСО серии 9000, который представляет собой описание системы менеджмента качества, включающей планирование, анализ, управление ресурсами и процессный подход, однако он не отвечает на ключевой вопрос - как правильно и качественно производить лекарственные средства.

В связи с этим в 2004 г. Госстандартом РФ был создан специальный технический комитет по стандартизации «Производство и контроль качества лекарственных средств». В этом же году правила GMP EC были приняты в качестве национального стандарта России, был введен ГОСТ Р 52249 -2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», который полностью идентичен GMP EC со всеми 18 приложениями. Тем не менее, в связи с Федеральным Законом Российской Федерации «О техническом регулировании» от 1 июля 2003 г, данный ГОСТ носил лишь рекомендательный характер и являлся документом для добровольного применения. Иначе говоря, он оказался непригодным в качестве регуляторного инструмента, в частности, он не мог служить основанием для наложения санкций на предприятия, не соблюдающие его. С учетом этого в 2007 г. началась разработка новой версии национального документа по GMP, и с 1 января 2010 г. введен ГОСТ Р 52249-2009, которому придан обязательный характер. Кроме того, в Российской Федерации с 2003 года введены в действие Санитарные правила СП 3.3.2.1288-03, устанавливающие требования к производству медицинских иммунобиологических препаратов. Таким образом, документами, выдвигающими требования к проектированию предприятия, персоналу, оборудованию, помещениям, контролю качества, документации, самоинспекции являются ГОСТ Р 52249 (ОСТ 42-510-98) и Санитарные правила 3.3.2.1288-03 и отчасти Госты ИСО 9000.

Проведенный нами сравнительный анализ положений и требований этих документов показал, что между ними имеются существенные различия в части общих требований к организации производства, персоналу, системам вентиляции, требований к помещениям, оборудованию и др. В правилах GMP содержится комплекс стандартов, которые отражают общие требования и рекомендации к критическому оборудованию, помещениям, процессам, персоналу и методам их аттестации. Особенностью же нормативных документов по производству МИБП является то, что в них должно быть предусмотрено описание мер предосторожности при производстве, хранении и реализации продукции, имеющей контакт с патогенными биологическими агентами. Поэтому к персоналу, помещениям, оборудованию, системам вентиляции, системе стоков, аттестации при производстве МИБП Санитарными правилами установлены требования, учитывающие указанные особенности производства данной группы препаратов. Таким образом, чтобы осуществить организацию производства препаратов, в зависимости от вида продукции (химико-фармацевтические препараты, МИБП) необходимо учесть требования разных стандартов, создав при этом сочетанную систему надлежащей практики.

Глава 2. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПОСТРОЕНИЮ ИНТЕГРИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВОМ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Построение интегрированной системы управления производством МИБП (далее интегрированной системы) осуществляли на основе сравнительного анализа требований нормативных документов: ОСТ 42-510-98, СП 3.3.2.1288-03, стандартов ИСО 9000 и ГОСТ Р 52249-2004, ГОСТ Р 52249-2009, которые определили требования GMP для производства МИБП.

В результате были разработаны основные направления построения интегрированной системы управления производством МИБП, главными из которых являются: документирование всех видов деятельности, имеющих отношение к качеству выпускаемой продукции; техническое обеспечение производства; аттестация помещений, оборудования, систем и сред; обучение и повышение квалификации персонала, система организации внутренних аудитов (рисунок 1).

Рис.1. Направления построения интегрированной системы управления производством МИБП

Исследования по формированию и внедрению интегрированной системы проводили на базе Пермского НПО ''Биомед''. Как производитель ЛС НПО ''Биомед'' имеет ряд особенностей, обусловленных спецификой производимой продукции - МИБП: высокая наукоемкость, длительность технологического цикла, необходимость поддержания рабочих коллекций штаммов для работы с патогенными биологическими агентами (ПБА), использование полуфабрикатов животного происхождения для наработки препаратов.

Политика частичной специализации филиалов на выпуске тех или иных препаратов в соответствии с их первоначальной ориентацией и учетом эффективности производства, проводимая ФГУП «НПО «Микроген», привела к снижению ассортимента выпускаемой продукции пермского филиала почти в два раза за счет уменьшения числа наименований химико-фармацевтических препаратов. Ассортимент ЛС в 2003 году насчитывал 98 наименований, а к 2008 году составил 52 наименования. Таким образом, НПО ''Биомед'' было переориентировано на 90% на выпуск иммунобиологических препаратов: анатоксинов и комбинированных вакцин против столбняка, дифтерии, коклюша и гепатита В, пробиотических препаратов и бактериофагов. Вместе с тем, доля Пермского филиала в общем объеме производства продукции ФГУП НПО «Микроген» увеличилась до 14%.

Основное производство филиала включает в себя цеха по выпуску вакцинно-сывороточных препаратов, препаратов крови, диагностических препаратов и бактериофагов, пробиотиков, цех фасовки препаратов, а также цех лабораторных животных.

Переход к интегрированной системе производства потребовал проведения детального анализа существовавшей системы управления качеством выпускаемой продукции. Результаты анализа показали, что система контроля качества была представлена отделением биотехнологического контроля, которое осуществляло входной контроль сырья и контроль готовой продукции. Системы обеспечения качества и соответствующих документов, таких как стандартные операционные инструкции, маршрутные карты и др., не было. Технологические среды не обеспечивали производство энергоресурсами требуемого качества. Вода очищенная производилась только при помощи дистилляторов типа ''грибок'', для дополнительной очистки использовались ионообменные смолы. Контроль качества осуществлялся согласно фармакопейным статьям, однако ежедневный мониторинг системы водоподготовки не проводился. Сжатый воздух производился центральным компрессором, в котором, в качестве среды охлаждения использовалось техническое масло. Система фильтрации сжатого воздуха осуществлялась при помощи ватных фильтропатронов, но качество самого сжатого воздуха не контролировалось ни по одному показателю (частицы, уровень влаги, масла). Пар поступал от котельной к паропотребляющему оборудованию (автоклавы, реакторы, дистилляторы, монжусы). При этом система фильтрации пара, сепараторы пара и конденсатоотводчики отсутствовали, а качество пара (перенасыщенный, сухой, с наличием неконденсируемых газов и др.) не контролировалось. Аналогичная ситуация была и по отводящим средам. Количество оборотной воды не контролировалось, использующаяся оборотная вода для охлаждения не фильтровалась, в результате в «рубашках» емкостного оборудования накапливалась грязь и отложения, которые способствовали ускорению коррозии металла. Система контроля вакуума в сублимационных аппаратах также отсутствовала, а система управления отходами требовала коррекции. Для работы с ПБА использовались специальные боксы биологической безопасности, в которых контролировалась микробная чистота воздуха, но измерения частиц не проводилось, ступенчатой очистки воздуха не было. Отсутствовала система ''чистых'' помещений. Персонал был обучен только требованиям работы с ПБА, понятие о системе GMP только начинало формироваться. Осуществлялись периодические проверки санитарного состояния и знаний ПБА сотрудниками, но система внутренних аудитов не была разработана и утверждена.



Таким образом, для решения задач по переорганизации существующей системы, были определены взаимосвязанные этапы разработки и постепенного внедрения основных направлений интегрированной системы управления производством

МИБП (рисунок 2).

Глава 3. Формирование и разработка системы документации и контроля качества на предприятии-производителе МИБП

Разработку системы документации проводили в рамках первого этапа построения интегрированной системы управления надлежащей практикой производства МИБП. Первоначально разработали политику в области качества, основной целью которой явилось производство продукции в рамках нормативных и законодательных документов (ГОСТ Р 52249, СП 3.3.2.1288-03, ГОСТ ИСО-9000) в соответствии с номенклатурой и ассортиментом выпускаемых препаратов надлежащего качества, удовлетворяющего требования и ожидания потребителей.

Далее разработали комплекты документов, направленные на обеспечение контроля качества на всех этапах производства МИБП (рисунок 3).

Рис. 3. Основные элементы системы документирования

При разработке руководств по качеству определили структуру и систему управления документацией на предприятии в рамках правил надлежащей производственной практики, которая распространяется на все подразделения предприятия, обеспечивающие производство и контроль качества МИБП. Основными руководствами по качеству явились:

Комплексная система управления качеством.

Управление несоответствующей продукцией.

Контроль качества материалов, процесса производства и готовой продукции.

Требования к отделению биотехнологического контроля.

Положение о системе планово-предупредительного ремонта оборудования.

Обслуживание контрольно-измерительного оборудования.

Организация самоинспекции на предприятии.

Далее разработали систему досье, направленную на паспортизацию технологического процесса и включающую досье на участок, досье на серию, регистрационные досье на ЛС для государственной регистрации/перерегистрации.

Досье на участок включает: структуру участка, перечень выпускаемых препаратов, нормативные документы, списки используемых стандартных операционных инструкций (СОИ), инструкций по охране труда, данные по обучению персонала участка, сведения о квалификации руководителя и специалистов участка. Всего было разработано 30 досье на все производственные участки.

Досье на серию были разработаны на все серии выпускаемых препаратов, каждое из которых включает заполненную маршрутную карту, паспорт готового препарата, разрешение на реализацию, протокол реализации.

Регистрационное досье на лекарственный препарат формируется на предприятии - производителе данного препарата из документов, необходимых для государственной регистрации лекарственных средств. В него входят административные документы (опись документов, заявление о регистрации ЛС или о внесении изменений, название ЛС, в том числе и международное непатентованное, перечень компонентов, входящих в состав препарата, описание ЛС, сертификат качества ЛС, ценовая политика и др.), общие документы (описание свойств ЛС, состав вспомогательных веществ, краткая технологическая схема производства, документы контроля исходных веществ), результаты внутрипроизводственного контроля, квалификация и аттестация процесса, опытно-промышленное основание производства ЛС, данные по фармакокинетике, токсичности, механизму действия, отзывы по клиническим испытаниям, безопасности и эффективности препарата. Кроме того, в досье входят первоначальный текст фармакопейной статьи, методы контроля качества ЛС, валидация аналитических процедур, результаты серийного анализа, спецификации, образцы ЛС для проведения экспертизы, макеты этикеток и вторичной упаковки, наличие рекламаций на препарат. Всего было составлено 41 регистрационное досье, из которых 30 на МИБП - иммуноглобулины, пробиотики, анатоксины (комбинированные вакцины), коклюшную суспензию, алюминия гидроксид, сыворотку нормальную, сыворотку лошадиную; и 11 на химико-фармацевтические препараты (кокарбоксилазы гидрохлорид, натрия хлорид, лидаза, проспидин, АТФ, рибоксин, пирацетам, кальция хлорид, тимоген, диклофенак, платифиллин).

Система маршрутных карт (МК) состоит из документов, фиксирующих все основные показатели и стадии технологического процесса в соответствии с регламентом и СОИ, заполняющихся в режиме реального времени. Проверка МК методом прослеживаемости на соответствие данных с регламентом и СОИ позволила выявить слабые стороны и недостатки технологических процессов. В связи с этим были ужесточены требования к написанию маршрутных карт, которые отражены в СОИ «Требования к содержанию и разработке маршрутной карты и протокола на серию продукции». В результате были созданы маршрутные карты, включающие все звенья, с единой нумерацией страниц: стадия производства полуфабриката, стадия розлива и укупорки, стадия маркировки и упаковки. Полученные результаты совершенствования МК позволили избежать перепутывания документов при формировании досье на серию. Всего разработано 136 маршрутных карт, из них 94 по группе МИБП.

Система стандартных операционных инструкций включает внутренние документы, пошагово описывающие порядок проведения чего-либо: технологического процесса, контроля препаратов, организационные аспекты, управления деятельностью и др. Нами создана система СОИ, которая охватывает все области, включая технологию, экологию, оборудование, контроль качества, складское хозяйство и др., а также порядок разработки СОИ (рисунки 4,5).

Рис. 4. Схема разработки и утверждения инструкций

Рисунок 5. Виды и направленность инструкций

Наибольший сектор системы СОИ (42,9%) - составляют технологические инструкции; 18,04% приходится на сектор с должностными и функциональными инструкциями. СОИ по эксплуатации оборудования, в том числе и контрольно-измерительных приборов - составляют 15,5%. СОИ по контролю качества, обеспечению качества и административные инструкции составляют в сумме 18,19%. Всего система СОИ насчитывает 2300 инструкций по различным направлениям деятельности и областям приложений. Все документы в структуре системы документирования распределили по четырем уровням (рисунок 6).

Рис. 6. Структура системы документооборота предприятия

На первом уровне располагаются общеорганизационные документы, описывающие процедуры и определяющие деятельность предприятия в целом. Документы второго уровня описывают необходимые производственные действия, требования к ресурсам производства и подтверждающие выполнение указанных действий. К документам третьего уровня относятся документы, содержащие фактические данные, подлежащие анализу, но не подлежащие изменениям, и документы, не получившие к данному времени статуса стандартных процедур. К документам четвертого уровня относятся законодательные, нормативно-правовые и информационные документы, используемые для разработки документов I-III уровней. С целью контроля изменения документов периодически проводится их ревизия и ежегодно составляется график пересмотра и утверждения документов.

Одновременно изменили организационную структуру системы управления качеством, которую привели в соответствие с ГОСТ Р 52249, ранее функционировавшую на основе Санитарных правил. Были созданы новые структурные подразделения, определены их функции и взаимосвязи со смежными отделами. В структуру системы управления качеством вошел отдел контроля качества (ОКК), включающий производственную контрольно-аналитическую и экологическую лабораторию (ПБКАЭЛ), микробиологическую лабораторию и отдел обеспечения качества (ООК).

На этом же этапе разработали стандартные операционные инструкции, определяющие порядок приемки, хранения, отгрузки МИБП, действий при чрезвычайных ситуациях, поскольку в соответствии с СП 3.3.2.1248-03, производитель МИБП должен организовать первый уровень ''холодовой цепи'' - от склада производителя до аптечных складов и складов центров Роспотребнадзора в субъектах Российской Федерации. С этой целью в НПО ''Биомед'' организовано хранение произведенных полуфабрикатов в камерах Фриго непосредственно в подразделениях и, при выходе готового продукта, в камерах складской зоны. Транспортировка осуществляется рефрижераторами и авиатранспортом. Контроль соблюдения требований ''холодовой цепи'' осуществляется ежедневно по данным установленных контрольно-измерительных приборов и один раз в год выполняется плановая проверка комиссией по самоинспекции.

Таким образом, результаты исследования явились основой для формирования концептуальной модели системы документации и управления качеством - рисунок 7, из которого видно, что система документации и контроля качества основаны на базовых требованиях нормативных документов: Гост Р 52249, Гостов серии ИСО, комплекта Санитарных правил. На основании их взаимодействия сформированы принципы, функции и задачи службы качества.



Глава 4. Развитие и формирование системы подготовки технологических сред на предприятии-производителе МИБП

Дальнейшее построение интегрированной системы было направлено на модернизацию технологических сред (ТС) - систем, обеспечивающих фармацевтическое предприятие необходимыми энергетическими ресурсами (пар, сжатый воздух, вода, вентиляционный воздух, электричество) для производства лекарственных средств. Технологические среды должны обеспечивать непрерывность процесса производства ЛС, гарантировать условия стерильности производства и не являться источником загрязнения, должны быть удобны в обслуживании и при проведении ремонтных работ. На рисунке 8 представлены основные элементы системы ТС.

Рис. 8. Основные элементы технологических сред

Все технологические среды классифицируются на подводящие (вода питьевая, вода очищенная, вода для инъекций, чистый пар, сжатый воздух, вентиляционный воздух) и отводящие (оборотная вода, вакуум, конденсат от паропроводов, вытяжной вентиляционный воздух, стоки, отходы); на контактирующие с продуктом (сжатый воздух в реакторах, пар в автоклавах) и не контактирующие с продуктом (оборотная вода, вытяжная вентиляция).

К наиболее значимым ТС относятся вода (очищенная, для инъекций), сжатый воздух, пар, система вентиляции. Проведенный анализ состояния ТС на соответствие требованиям нормативных документов (ГОСТы серии Р ИСО, стандарты EMEA, ISPE) выявил необходимость в повышении уровня их качества путем модернизации с использованием рекомендаций, указанных в стандартах, в рамках интегрированной системы. Так как ТС не обеспечивали производство ресурсами требуемого качества, то нами был разработан методологический подход, включающий комплекс организационно-технических мероприятий (рисунок 9).

Рисунок 9. Комплекс организационно-технических мероприятий по модернизации ТС

Согласно методологическому подходу оценивали текущее состояние и степень влияния среды на качество технологического процесса. Затем анализировали эффективность существующей системы фильтрации среды, по результатам которой выдвигались предложения о срочной или поэтапной модернизации.

Наиболее эффективным способом повышения уровня качества ТС явилось использование принципа каскадности, который заключается в создании системы многоступенчатой очистки среды.

Вторым способом улучшения качества ТС является принцип зонирования, который использовали при создании чистых помещений.

Сочетание принципа зонирования для чистых помещений (соблюдение определенной последовательности расположения для создания зон с наибольшей степенью чистоты) и принципа каскадности для систем воздухоподготовки позволило создать необходимые чистые помещения с минимальной концентрацией частиц и микроорганизмов - помещения асептического производства для МИБП.

Третий способ предусматривал последовательную очистку среды от различных загрязнителей. Данный способ применили для очистки сжатого воздуха, пара, при создании систем водоподготовки. Модернизация системы сжатого воздуха была направлена на устранение непосредственного контакта среды с продуктом или полупродуктом в реакторах (гоновакцина, коклюшная суспензия, гель алюминия гидроксида) путем последовательного отсечения загрязняющих фракций: конденсат, масло - первая ступень - влаго и маслоотделители в зоне выработки среды (компрессорная); частицы размером 10-20 мкм - вторая ступень - фильтр грубой очистки (вход в цех, корпус); частицы размером 2-5 мкм - третья ступень - фильтр средней очистки (этаж, комплекс); частицы размером 0,1-1 мкм - финишный фильтр непосредственно перед реактором.

При анализе системы получения пара провели проверку его качества в автоклавах специализированными тестами Бови-Дик. Результаты исследования показали повышенную влажность и повышенную конденсацию пара, что оказывало отрицательное влияние на качество стерилизации посуды. Диагностика паропотребляющего оборудования (реакторы, дистилляторы) показала, что в процессе производства и передачи по трубопроводам пара, в рубашке емкостного оборудования скапливалось значительное количество ржавчины и окалины с труб. Для устранения этого загрязняющего фактора на все оборудование, потребляющее пар (автоклавы, реакторы, ферментеры, пищеварочные котлы) установили механические фильтры с размером пор 25 мкм. Кроме того, на автоклавы установили сепараторы пара и конденсатоотводчики, отделяющие водную фазу ''острого'' пара и повышенную конденсацию. Результатом модернизации явилось создание последовательной системы очистки пара, которая включала: установку сепараторов для удаления водной части пара, механических очистных фильтров для удаления окалины из труб, конденсатоотводчиков для удаления избытка влаги из камеры.

Модернизация системы водоподготовки заключалась в поэтапной замене устаревшего оборудования на современные комплексы с использованием каскадного принципа очистки питьевой воды: предварительная очистка, умягчение, обессоливание методом обратного осмоса, деионизация с применением ионообменных смол и многоколоночная дистилляция, а также в четком зонировании систем водоподготовки для производства МИБП и готовых лекарственных средств.

Из отводящих сред наибольшее значение имеет система управления отходами иммунобиологического производства. Для этого были разработаны и сформулированы правила обращения с опасными отходами для подразделений предприятий, созданы четкие алгоритмы утилизации отходов исходя из принципа экологической безопасности, без сжигания и прямого слива в канализацию. Благодаря построенной системе утилизации особо опасные отходы классов Б и В не оказывают вредоносного влияния на атмосферу, так как весь процесс обеззараживания и утилизации происходит в закрытых системах - автоклавах и монжусах. Только после обеззараживания эти отходы подлежат сливу в канализацию или отправке на полигон твердых отходов.

Таким образом, проведенная модернизация вышеуказанных ТС, с использованием различных принципов очистки, позволила добиться соответствия сред требованиям стандартов (рисунок 10).



Рисунок 10. Модель формирования системы технологических сред

Глава 5. ФОРМИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ АТТЕСТАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА МИБП

Целью создания системы аттестации явилось документальное подтверждение соответствия проектов, производственных процессов, технологического оборудования, ''чистых'' помещений и других объектов, установленным требованиям нормативной документации, а также обеспечение стабильного выпуска готовой продукции требуемого качества, произведенной в соответствии с правилами GMP и Санитарными правилами.

Методологию формирования системы аттестации помещений, оборудования, систем и сред основывали на разработке комплекта документов: методик выполнения измерений, инструкций по проведению аттестации, форм протоколов аттестации аналитических методик, проектов, производственных процессов, технологического оборудования, систем водоподготовки и вентиляции, ''чистых'' помещений и др.

На основе этих документов провели аттестацию 145 аналитических методик и процессов, 254 единиц оборудования (автоклавы, холодильные камеры, автоматические линии розлива, сухожаровые шкафы, центрифуги, термостаты и др.), 26 ''чистых'' помещений.

Следующим этапом исследования явилась комплексная аттестация проектов. При планировании ''чистых'' помещений и последующей установкой в них коммуникаций с технологическими средами (вода, вентиляция, сжатый воздух и др.), для аттестации проектов привлекли специалистов различных уровней - ведущих технологов по вопросам, связанным с изменением технологии и оборудования, специалистов отдела обеспечения качества для согласования планировок, главного эколога по вопросам чистоты выбросов и др. Аттестации подвергли 5 проектов на реконструкцию имеющихся ''чистых'' помещений: новый участок производства химико-фармацевтических препаратов, линия наполнения и укупорки для бактериофагов, участок коклюшной суспензии, участок питательной среды и линии ультрафильтрации для бактериофагов.

Аттестацию оборудования проводили по типовым стадиям IQ, OQ, PQ.

Для термостатируемого технологического оборудования разработали принципиально новую программу аттестации методом измерения плюсового и минусового температурного поля, с учетом требований нормативных документов: ГОСТ Р ИСО 11140-1 «Стерилизация медицинской продукции. Химические индикаторы. Часть 1. Общие требования»; ГОСТа Р ИСО 11134 «Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Промышленная стерилизация влажным теплом»; ГОСТа Р 51935-2002 ''Стерилизаторы паровые большие''. Объектами аттестации явились автоклавы, сухожаровые шкафы, термостаты, стерилизационные туннели - плюсовое температурное поле, камеры Фриго, низкотемпературные лари, холодильные установки - минусовое температурное поле. В результате проведенной аттестации выявили недостатки в работе систем подвода пара, конденсатоотвода у автоклавов, нарушения в работе системы воздухообмена у сухожаровых шкафов.

Важным этапом в аттестации технологического оборудования явилось моделирование аварийных ситуаций при нарушении электроснабжения. Наличие аварийного электроснабжения для обеспечения бесперебойной работы оборудования в помещениях производства МИБП регламентировано СП 3.3.2. 015-94, СП 3.3.2.1288-03. Нами была смоделирована аварийная ситуация по отключению электропитания на примере холодильных камер Фриго, аттестованных по стадиям IQ, OQ, PQ. Исследование температурного поля внутри камер проводили при плановом отключении электропитания на 6 часов в 2 периода с различной степенью загрузки материалом (полуфабрикатами препаратов, субстанциями). Согласно полученным данным, температура начинает превышать нормативные значения (5±30С) через 2 -2,5 часа после отключения электропитания. После 6-часового отключения электропитания восстановление показаний температуры до нормативных значений происходит через 2-2,5 часа. В результате эксперимента было установлено, что минимальная (20%) и средняя загрузка (50%) обеспечивают наименьшие колебания температурного поля внутри камеры. При загрузке на 80% размах колебаний составляет более 20С. Допустимые отклонения температурного поля (±20С) находятся в диапазоне загрузки материалом от 50 до 79%. Данные исследования послужили основой для формирования системы мониторинга камер Фриго в системе ''Холодовой цепи''.

Сложным видом оборудования, подвергнутого аттестации, явились комплексные линии, состоящие из моечных машин, стерилизационных туннелей, разливо - запаячных (обкаточных) комплексов. Моечные машины аттестовывали по стадиям IQ, OQ, PQ, разливо-запаечные комплексы - по стадиям IQ, OQ и PV, стерилизационные туннели аттестовывали методом измерения температурного поля.

Нормативными документами - ГОСТом Р 52249 и СП 3.3.2. 1288-03 предусмотрен контроль основных технологических процессов. С учетом их требований, в рамках реализации программы аттестации оборудования, была разработана методология систем мониторинга, позволяющих контролировать и отображать критические параметры технологических процессов в течение всего времени его протекания. Методология формирования системы мониторинга представлена на рисунке 11.

В качестве технической основы мониторинга выбрали приборы - регистраторы - Альфалог и Технограф, а также компьютерное сопровождение процесса на основе программ Scada. Все контролируемые параметры от датчиков приборов - регистраторов записываются в памяти компьютера, ежедневно система формирует отчет, архивирует полученные данные и хранит их, помимо этого контролируемые параметры постоянно отображаются на мониторе у оператора в режиме реального времени.

В результате многие процессы и технологические среды оказались под постоянным контролем, что позволило своевременно обнаруживать ошибки, выявлять недостатки и в последующем улучшать качество технологических процессов.

Рисунок 11. Уровни и процессы мониторинга

По результатам исследований были созданы системы мониторинга для таких критических процессов, как: карантинизация плазмы доноров, контроль параметров термостатов, реакторов, камер Фриго, а также для таких технологических сред, как: вода очищенная и вода для инъекций.

Таким образом, в результате проведенных исследований нами определены основные элементы системы аттестации производства МИБП (рисунок 12).

Рисунок 12. Основные элементы системы аттестации

На базе сформированных основных элементов была предложена модель системы аттестации, которая представлена на рисунке 13.



Рис. 13. Модель формирования системы аттестации

Глава 6. ФОРМИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ ОБУЧЕНИЯ КАДРОВ

В соответствии с действующими нормативно-правовыми актами предприятие-производитель ЛС должно иметь ''достаточное количество компетентного персонала, обладающего соответствующей квалификацией и способного выполнять производственные операции или операции по контролю качества, обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества, а также других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции'' (ГОСТ Р 52249). Каждый сотрудник должен быть ознакомлен с основными положениями Правил GMP, непосредственно относящимися к его производственной деятельности (ГОСТ Р 52249, ОСТ 42-510-98).

В связи с этим, важной проблемой явилось создание системы обучения кадров, для решения которой поставлены задачи, касающиеся разработки и утверждения положения о системе обучения кадров; разработки единой вводной обучающей программы для сотрудников всех производственных подразделений, инженерно-технической и вспомогательных служб; разработки обучающих программ по разделам GMP; разработки специальных рабочих программ по отдельным производственным участкам; выбора форм обучения; разработки положения об аттестации инженерно-технического персонала; разработки положения о тарифно-квалификационной комиссии. Основные элементы системы обучения персонала представлены на рисунке 14.

Рис. 14. Составляющие элементы системы обучения и повышения квалификации персонала

В рамках формирования первого этапа разработали положение о системе подготовки кадров на предприятии, как системы взаимосвязанного внешнего и внутреннего обучения. В положении указана цель подготовки кадров, порядок и формы обучения, взаимосвязи персонала в процессе ее функционирования, порядок разработки и утверждения рабочих программ.

На следующем этапе разработали единую вводную обучающую программу на основе внешней нормативной документации ОСТ 42-510-98 и СП 3.3.2.1288-03 «Правила организации производства и контроля качества GMP» для сотрудников всех производственных подразделений, инженерно-технической и вспомогательных служб. Программа содержит информацию об организационной структуре предприятия, общие требования к поведению персонала, независимо от должности, вида выполняемых работ и рабочего места, основные понятия надлежащего производства и контроля качества.

Далее разработали специальные рабочие программы для отдельных производственных участков, в которых подробно рассматриваются вопросы организации производства и контроля качества, подготовка персонала к работе, требования к личной гигиене, правила поведения в производственной зоне, правила санитарии, организация асептического производства, изучение технологического процесса и сопроводительной документации в производстве.

Одновременно разработали положение об аттестации инженерно-технического персонала и положение о тарифно-квалификационной комиссии. Основной целью создания этого этапа явилось формирование системы мотивации персонала на изучение, и что еще важнее, на соблюдение правил и требований GMP при осуществлении ими своих функциональных обязанностей.