Удосконалення технології виробництва дражированих таблеток аміналона

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ

УДК 615.014.21: 615.453.6:615.07

УДОСКОНАЛЕННЯ ТЕХНОЛОГІЇ ВИРОБНИЦТВА ДРАЖИРОВАНИХ ТАБЛЕТОК АМІНАЛОНУ

15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

фармацевтичних наук

АБДАЛА ХАЛЕД МУСА

Харків 2001



Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України Міністерства охорони здоров`я України

Науковий керівник

доктор фармацевтичних наук, професор ПАШНЄВ ПЕТРО ДМИТРОВИЧ, Національна фармацевтична академія України, професор кафедри заводської технології ліків.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор СПИРИДОНОВ ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ Державний науковий центр лікарських засобів, науковий редактор журналу ”Фармаком”;

доктор фармацевтичних наук, професор ПЕЧЕРСЬКИЙ ПЕТРО ПАВЛОВИЧ Запорізький державний медичний університет, професор кафедри технологіі ліків.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра технології ліків та клінічної фармації.

Захист відбудеться “ 27 ” квітня 2001 року о 12⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4)

Автореферат розісланий “ 24 ” березня 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Гриценко І.С.

аміналон таблетка технологія



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Аміналон ( -аміномасляна кислота) знаходить широке застосування для лікування судинних захворювань головного мозку, після інсульту та пошкоджень мозку.

В медичній практиці застосовують таблетки аміналону по 0,25 г, що вкриті оболонкою. Недоліком технології, що використовується на фармацевтичних підприємствах України, є застосування цукрово-борошнового покриття, що призводить до нестабільності (пожовтіння) таблеток в процесі зберігання та погіршення їх зовнішнього вигляду. Для заміни такого покриття на суспензійне необхідні нові технологічні підходи до технології нанесення покриття та кардинальні зміни у складі таблеток-ядер.

Тому створення стабільного препарату на основі удосконаленого складу і технології таблеток-ядер та застосування суспензійного дражирування є актуальним.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України (№ держреєстрації 0198U0077011).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було удосконалення складу та розробка науково обґрунтованої технології виробництва дражированих таблеток аміналону.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

провести аналіз сучасного стану технології виробництва таблеток аміналону;

провести дослідження кристалографічних, фізико-хімічних та технологічних властивостей субстанції аміналону;

розробити та обґрунтувати оптимальний склад та технологію виробництва таблеток-ядер аміналону;

розробити та обґрунтувати технологію нанесення захисного покриття на таблетки-ядра;

вивчити фізико-механічні властивості таблеток-ядер та показники якості лікарської форми, її стабільність у процесі зберігання;

опрацювати методики якісного та кількісного визначення діючої речовини у препараті;

провести дослідження гострої токсичності таблеток аміналону, одержаних по удосконаленій технології виробництва;

вивчити специфічну дію таблеток, одержаних по удосконаленій технології виробництва;

розробити нормативно-технічну документацію на таблетки аміналон, одержані по удосконаленій технології;

опробувати удосконалену технологію в промислових умовах виробництва.

Об`єкт дослідження. Об`єктом дослідженя є таблетована лікарська форма (ТЛФ), вкрита захисним покриттям.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є удосконалення складу та технології виробництва таблеток-ядер аміналону та захисного дражированого покриття з використанням підложки.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач використовували наступні технологічні та фізико-механічні методи:

оптичну кристалографію, мікрозйомку для дослідження кристалографічних властивостей субстанції аміналону;

методи визначення об`ємної густини, сипкості, кута природнього відкосу, пресованості субстанції та таблеткової маси, сили виштовхування запресованої таблетки для оцінки технологічних властивостей субстанції та фізико-механічних властивостей таблеток-ядер;

методи визначення механічної міцності (на роздавлення) таблеток-ядер, міцності на стирання, середньої маси таблеток, розпадання для контролю їх якості;

метод вимірювання в`язкості суспензії на віскозиметрі РВ-8;

методи визначення міцності поверхні та оцінки ступеня адгезії покриття таблеток ;

Якісний та кількісний аналіз діючої речовини - аміналону проводили сучасними хімічними та фізико-хімічними методами: тотожність - реакцією з нінгідрином та тонкошаровою хроматографією, розчинність та кількісне визначення - реакцією з 0,01 М розчином натрія гідроксиду.

Для вивчення мікробіологічної чистоти застосовували метод серійних розведень препарату у поживних середовищах.

Дослідження токсичності таблеток, одержаних за удосконаленою тех-нологією, проводили в гострих дослідах з постановкою орієнтовного експе-рименту визначення середньолетальних доз за методом Т.В. Пастушенка зі співавторами. ЛД₅₀ препарату розраховували за методикою В.Б. Прозоровського.

Вивчення специфічної фармакологічної активності таблеток, одержа-них за удосконаленою технологією, визначали методом “відкритого поля” та тестом екстраполяційного позбавлення.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі вивчення крис-талографічних, фізико-хімічних та технологічних властивостей субстанції аміналону науково-обгрунтований та експериментально підтверджений раціональний склад та технологія виробництва таблеток аміналону, вкритих оболонкою.

Новизна досліджень препарату аміналон полягає в оригінальній комбінації підложки та суспензійного покриття , що потребує застосування різних технологічних прийомів при одержанні таблеток, вкритих захисним покриттям.

Запропоновано науково-методичний підхід до пошуку оптимальної технології одержання таблеток-ядер на основі легко розчинної субстанції та методів нанесення на них cуспензійного покриття, що не застосовувались раніше на фармацевтичних підприємствах України.

Визначена специфічна фармакологічна активність препарату, одержаного за удосконаленою технологією, та доведена його відносна нешкідливість.

Вивчено стабільність препарату у двох видах упаковки протягом двох років зберігання (термін спостереження).

Практичне значення одержаних результатів. Удосконалена і запропонована до виробництва нова технологія одержання таблеток аміналону, вкритих захисною оболонкою, що забезпечує стабільність лікарської форми у процесі зберігання.

Розроблена та затверджена нормативно-технічна документація на таблетки аміналону, вкриті оболонкою: тимчасовий технологічний регламент та тимчасова фармакопейна стаття на лікарський засіб.

Удосконалена технологія отримання препарату опробувана в умовах промислового виробництва ВАТ “Фармацевтична фірма “Здоров`я” (акт опробування технології одержання таблеток-ядер від 20.09.2000 р., акт опробування технології нанесення покриття на таблетки-ядра від 15.10.2000 р). Виробництво препарату включено до плану цього підприємства на 2001-2002 рр. (довідка від 17.11.2000 р.).

Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри тех-нології ліків з курсом промислової фармації Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 27.01.2000 р.) і кафедри заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України (акт впровадження від 11.02.2000 р.). за темою “Тверді лікарські форми”.

Особистий внесок здобувача. Здійснено пошук і аналіз даних щодо сучасного стану проблеми створення таблетованих лікарських препаратів ноотропної дії та технології їх виробництва.

Проведені дослідження кристалографічних, фізико-хімічних та технологічних властивостей субстанції - аміналона.

Теоретично обгрунтовано та експериментально підтверджено удосконалений склад та технологію виробництва таблеток-ядер аміналону і технологію нанесення водного покриття на таблетки-ядра із застосуванням вологозахисної підложки.

Визначено стабільність таблеток у двох видах упаковки.

За участю автора розроблено методики якісного та кількісного визначення діючої речовини у препараті та проведені дослідження специфічної фармакологічної активності та гострої токсичності.

Розроблено тимчасовий технологічний регламент та тимчасову фармакопейну статтю на таблетки аміналону, вкриті оболонкою.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на V-му національному з`їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999) та науковій конференції молодих вчених та студентів Національної фармацевтичної академії України (Харків, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 5 наукових праць, в тому числі 3 статті та 2 тези доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), розділу, присвяченого об`єктам та методам досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-6), загальних висновків, списку використаних джерел та додатків. Робота викладена на 132 сторінках машинопису, містить 12 рисунків, 15 таблиць і 7 додатків. Список використаної літератури містить 159 джерел, у тому числі 77 іноземних.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Теоретичне та експериментальне обгрунтування складу та технології виробництва таблеток аміналона, вкритих оболонкою

Розробка складу та технології таблеток-ядер аміналону

Вміст діючої речовини в таблетках-ядрах аміналона складає 0,25 г. Для вибору допоміжних речовин при розробці складу та технології лікарської форми - таблеток аміналону, що вкриті оболонкою, були вивчені кристалографічні, фізико-хімічні та технологічні властивості діючої речовини. Результати досліджень наведені в табл. 1.

Таблиця 1 Фізико-хімічні та технологічні властивості субстанції аміналона

Найменування показників	Одиниці вимірювання	Серії
		10597	20398	30898
1. Об`ємна густина	г/см3	0,830,03	0,820,03	0,830,03
2. Сипкість	г/с	1,000,06	1,100,04	1,040,06
3. Кут природнього відкосу	град.	431	441	43,51
4. Пресуємість	Н	18,01,0	17,51,0	17,01,0
5.Вологовміст	%	0,500,05	0,480,05	0,550,05
6.Вологопоглинання (при 100% відносній вологості)	%	8,750,14	8,50,15	8,580,10
7.Зміни агрегатного стану (при 100% відносній вологості)		Опливання	Опливання	Опливання

Примітка: n=5, Р=95%.

За результатами кристалографії субстанція аміналону являє собою полідисперсний кристалічний порошок у вигляді подовжених призм та їх безформних уламків. Середній розмір часток домінуючої фракції складає 60-640 мкм, при формфакторі 0,18 це вказує на їх анізодіаметричність.

З аналізу даних кристалографії та табл. 1 можна зробити висновок, що частки субстанції аміналону за рахунок високого ступеня дисперсності

та анізодіаметричності мають незадовільну сипкість, що й зумовило вибір технології вологого гранулювання. Низькі значення пресованості субстанції пояснюються слабкими когезійними силами між частками. Крім того, субстанція аміналону здатна до значного вологопоглинання, що призводить до опливання часток. Тому ці властивості діючої речовини потребували застосування таких допоміжних речовин, котрі забезпечили б високу ступінь пресованості, вологорегуляційної здатності та оптимальний час розпаду таблеток.

З метою зменшення вологопоглинання в якості гідрофобізаторів були досліджені такі речовини: магнія оксид та магнія карбонат основний. Виявилось, що гідрофобізуючі властивості цих речовин однакові, що дозволило ввести до складу таблеток магнія карбонат основний, як речовину з меншою антацидною дією. Результати залежності вологопоглинання таблеткової маси від вмісту в ній магнію карбоната основного наведені на рис. 1.

Рис. 1 Залежність вологопоглинання таблеткової маси від вмісту магнія карбоната основного (при 100% відносній вологості протягом 24 годин)

З рис. 1 видно, що магнія карбонат основний значно зменшує воло-гопоглинання в умовах 100% відносної вологості. Оптимальною кількістю його в таблетці є 5,6%. Гідрофобізуючий вплив магнія карбоната основного пояснюється, певно, тим, що його частки аморфної структури, маючи велику питому поверхню за рахунок дрібної дисперсності, адсорбуються на поверхні часток аміналону, придаючи їм гідрофобний характер.

Беручи до уваги низкі значення пресованості субстанції аміналону, а також той факт, що введення до складу таблеток магнія карбоната основного також погіршує пресованість, для підвищення механічної міцності таблеток було введено мікрокристалічну целюлозу (МКЦ). При вивченні залежності міцності таблеток від кількісного вмісту МКЦ встановлено, що оптимальна кількість її в таблетковій суміші повинна бути в межах 7-8 %, що забезпечує необхідну механічну міцність таблеток для покриття їх оболонкою - 40-50 Н.

Для вивчення впливу зв`язуючих речовин на фізико-механічні властивості таблеток та показники їх якості як зволожуючі агенти були досліджені наступні розчини: 64% цукровий сироп, 5% крохмальний клейстер, 10%,15% та 20% водяні розчини полівінілпіролідону (ПВП) та 2-4% розчини желатину медичного.

Встановлено, що найкращі показники якості мають таблетки, одержані на основі 3% р озчину желатину. Час розпадання таблеток при механічній міцності 50-60 Н складає 8-10 хвилин.

Таким чином з`ясовано, що основними компонентами лікарської форми повинні бути: аміналон, МКЦ, магнія карбонат основний, що зволожуються розчином желатину медичного та ковзька речовина - кальція стеарат. Однак, в результаті напрацювання таблеток такого складу спостерігалось “затирання” маси, що зовсім неприпустимо при постійній роботі таблеткового пресу в умовах промислового виробництва. Тому для зменшення сили виштовхування таблеток із матриці виникла необхідність введення до складу таблеток компонента, що виконував би функції ковзької та змащуючої речовини, а саме - тальку медичного високодисперсної фракції у кількості 3%.

Виходячи з викладеного вище, було розроблено наступний склад таблеток-ядер аміналону у розрахунку на одну таблетку:

г %

Аміналон (ФС 24У-1903-96) 0,250 83,33

Магнію карбонат основний (ГФ Х, ст. 382) 0,017 5,66

Целюлоза мікрокристалічна ВФС 42-2185-93 0,020 6,67

Желатин медичний (ГФ Х, ст.309) 0,001 0,34

Тальк медичний (ТУ 21-5810-793-91) 0,009 3,00

Кальцій стеариновокислий (ТУ 6-09-17-317-96) 0,003 0,60

Маса таблетки-ядра: 0,300 г 100,00 %

Вивчення кінетики сушіння дозволило встановити оптимальні технологічні параметри процесу сушіння таблеткового грануляту в

сушарці поличкового типу до залишкової вологості 0,5-2,0%. Температура сушіння 45-50⁰ С, час - 1,5 години при товщині шару 1 см. .

Таким чином, розроблено склад таблетки-ядра. Але беручи до уваги високу вологопоглинаючу здатність субстанції аміналону виникла необхідність захисту таблетки-ядра від факторів зовнішнього середовища.

Розробка складу та технології нанесення покриття на таблетки-ядра аміналону

При розробці оптимального складу захисного покриття таблеток виходили з того, що в якості розчинника та носія системи повинна бути тільки вода та водяні розчини допоміжних речовин, що важливо як з точки зору наявності обладнання для нанесення покриття з водних систем на більшості фармацевтичних підприємств України, так і з питань захисту навколишнього середовища.

Експериментально встановлено, що в якості носія суспензії повинен бути 70% цукровий сироп. Але маючи кристалічну структуру, покриття на такій основі досить крихке, бо із-за слабкої адгезійної та когезійної здатності має малу механічну міцність.

З метою зменшення вказаних недоліків в якості структурних елементів покриття вивчались такі речовини як: магнія оксид, магнія карбонат основний та кальція карбонат. Встановлено, що тільки введення магнія карбоната основного дозволяє одержати покриття, яке б задоволь-ляло основним вимогам: незначне вологопоглинання, міцність, розпадан-ня, стабільність у процесі зберігання.

Дослідження по вологопоглинанню покриття проводили після витримки таблеток, вкритих оболонкою, протягом 24 годин у ексикаторі при 100% відносній вологості повітря та температурі (202)⁰ С.

Міцність поверхні вкритих оболонкою таблеток (мікротвердість, Н, Н*Па) визначали за допомогою мікроміцномера ПМТ-3 за формулою (1):

1,02*10⁵

де 1854 - постійна величина;

Р - навантаження, кг;

С - діагональ відпечатку (мікрон) - середнє арифметичне обох

діагоналей відпечатку, мм

На підставі проведених досліджень встановлено оптимальну кіль-кість магнія карбоната в суспензії, що складає 13-14%. Однак міцність поверхні покриття на різних ділянках коливалась, що свідчило про нерів-номірність розподілу структурних елементів у масі покриття. Це викликало необхідність введення до складу суспензіі допоміжної речовини ковзької дії - тальку медичного, який теж сприяє підвищенню міцності покриття.

Механізм впливу тальку на розподіл щільностей поверхні та міцності покриття пояснюється наступним чином. Тальк - один із представників типу пластинчатих силікатів, у основі яких лежать шари щільної гексагональної упаковки з гідрооксидів магнія, алюмінія, кальція. Шари пов`язані між собою ван-дер-ваальсовими силами, найслабкішими з усих видів хімічних зв`язків. Завдяки цій властивості та дрібній дисперс-ності часток тальку вони здатні до деформації та рівномірному розподілу по усій масі покриття, щільно заповнюючи мікрощілини між частками структурних елементів. При цьому спостерігається кращий розподіл щільностей і покриття набуває властивості пружньої пластичності. В результаті чого зростає його механічна міцність.

З метою придання покриттю більшої пластичності та адгезійної здатності досліджувались високомолекулярні сполуки: ПВП, поліетиленгліколь (ПЕГ) та натрий карбоксиметилцелюлоза (Na КМЦ). Результати визначення впливу пластифікаторів на якість дражированих таблеток представлені в табл. 2.

Таблиця 2 Вплив пластифікаторів на механічну міцність покриття таблеток аміналона

Пластифікатор	Кількість пластифікатора у суспензії	Міцність покриття, Па
ПВП	0,10	5,88
	0,25	6,37
	0,50	7,06
	0,75	7,65
	1,00	7,84
	1,25	7,94
	1,50	8,14
ПЕГ	0,5	5,69
	1,0	5,88
	1,5	5,98
Na КМЦ	0,1	5,78
	0,5	5,98
	1,0	6,27

З даних табл.2 видно, що найкращу пластифікуючу здатність має ПВП. ПЕГ проявляє незначні пластифікуючі властивості. NaКМЦ хоча й пластифікує покриття, однак із підвищенням її концентрації зростає в`язкість суспензії.

За оптимальну концентрацію ПВП було вибрано 0,75%, при цьому міцність покриття таблеток на його основі була 7,65 Па, що достатньо для різного способа фасування та транспортування таблеток. Подальше зростання концентрації ПВП в суспензії призводить до незначного підвищення міцності покриття.

Механізм пластифікації покриття є у наступному. ПВП - являється високомолекулярною сполукою (полімером) вінілпіролідона, що складається із нерозгалужених молекул з функціональними групами. В розчині молекули ПВП поєднуючись між собою утворюють просторову сітку, а молекули цукру, що розчинені у воді, виявляються замкненими у осередки сітки. У процесі сушіння покриття вода, яка знаходиться у окремих осередках сітки, виводиться, а цукор, що там залишився, кристалізуючись має можливість з`єднуватись у зростки, як це має місце при кристалізації цукру у звичайних умовах. При цьому утворюються дрібнодисперсні кристали, як видно з рис. 2. (знімок зроблено на мікроскопі “Mikrohot-D16B” при поляризованому світлі та збільшенні у 200 разів).

Таким чином, додавання ПВП до складу цукрового покриття в якості пластифікатора зменшує крихкість, підвищуючи механічну міцність покриття таблеток.

У процесі проведених досліджень було встановлено, що через деякий час в залежності від температури суспензії відбувається її розшарування, бо частки починають седиментувати. У зв`язку з цим виникла необхідність стабілізації суспензії.

В якості стабілізатора був досліджений гідрофільний аеросил, що широко застосовується з такою метою за кордоном. Результати досліджень наведені в табл.3.

Як видно з даних табл. 3 найкращу стабільність має суспензія із вмістом аеросилу 1,25%. Однак з підвищенням концентрації аеросилу підвищується в`язкість суспензії. Тому обираємо до складу суспензії 1% аеросилу, в`язкість при цьому складає 4,0 Па*с, що не перевищує значення оптимальної в`язкості суспензії.

У якості пігмента до складу суспензії введено титана діоксид у кіль-кості 1%.

Таблиця 3 Залежність стабільності суспензії від вмісту аеросила

Вміст аеросилу в суспензії, %	В`язкість суспензії при 200С, Па*с	Стабільність суспензії, год.
		При 200 С	При 600 С
0	1,520,01	3,00,1	1,50,1
0,25	1,960,015	7,00,15	2,50,1
0,50	2,400,015	36,00,2	3,50,15
0,75	3,130,02	144,00,3	11,00,15
1,00	4,000,02	336,00,25	26,00,15
1,25	5,320,02	350,00,25	30,00,2

На підставі проведених досліджень нами розроблений оптимальний склад суспензії для покриття таблеток аміналону, г:

Цукор-пісок (ДСТУ 2213-93) 53,00

Вода очищена (ФС 42-2619-89) 24,85

Полівінілпіролідон (ФС 42-1194-87) 0,75

Магнія карбонат основний (ГФ Х, ст. 382) 13,40

Тальк медичний (ТУ 21-5810-793-91) 1,00

Титана діоксид (ГОСТ 9808-84) 1,00

Аеросил (ГОСТ 14922-77) 1,00

Всього: 100,00 г

Складність нанесення такого покриття на основі водної системи була у тому, що надзвичайно чутливі до дії вологи таблетки-ядра починали відразу розчинятись при нанесенні суспензії, особливо в умовах підвищеної температури у процесі сушіння покриття. Тому виникла необхідність нанесення підложки на таблетку-ядро в якості захисного бар`єру для запобігання проникнення вологи в поверхневі шари таблетки.

Були досліджені підложки двох складів. Для створення підложки №1 таблетки-ядра завантажували в дражирувальний котел і після зволоження

70% цукровим сиропом обсипали магнія карбонатом основним. Потім під-сушували теплим повітрям 45-50⁰ С. Операції зволоження, обсипання та сушіння повторювали декілька разів до одержання підложки масою 3% від маси таблетки-ядра. Підложку № 2 створювали аналогічно, але в якості зволожувача використовували 3% розчин желатина медичного, а в якості структурного елемента - тальк медичний. Потім на підложки наносили сус-пензійне покриття.

Якість одержаного покриття оцінювали по показникам його механіч-ної міцності (мікротвердості), що визначали по вищенаведеній формулі (1) та адгезійній здатності (ступені адгезії).

Для оцінки ступеня адгезії покриття було взято центробіжний спосіб визначення, що полягав у нанесенні компонентів обох підложок окремо на поверхні скляних пластинок розміром 25*45*2 мм. Обидві пластинки зважували, поміщали у пластмасові ємкості та центрифугували при 3000 об/хв протягом 5 хвилин, після чого їх знову зважували. Визначення повторювали 5 разів.

Число адгезії (Vf, % ) розраховували за формулою (2):

де: N- маса відповідного зволожувача та структурного елемента

на скляній пластинці після центрифугування, г;

No-маса відповідних складових на скляній пластинці до

центрифугування, г.

При вивченні адгезивної здатності встановлено, що для підложки №1 вона складає 46,2%, а для підложки №2 - 84,6% , тобто підложка № 2 значно (на 38,4%) збільшує адгезивність покриття до таблетки-ядра.

Дослідження міцності покриття показали також перевагу підложки № 2. Показник мікротвердості для підложки № 1 коливався в межах від 3,9 * 10⁵ Па до 4,85*10⁵ Па, а для підложки № 2 від 5,88*10⁵ Па до 6,44 * 10⁵Па.

На підставі комплексу проведених досліджень відпрацьований технологічний процес отримання таблеток аміналона, вкритих захисним покриттям, представлений на рис.3, та розроблений тимчасовий технологічний регламент.

Стабільність таблеток, одержаних по удосконаленій технології, ви-значали при зберіганні в кімнатних умовах та умовах “прискореного ста-ріння” при температурі 40⁰ С. Було досліджено стабільність препарату у двох видах упаковки: контурній чарунковій упаковці та поліетиленових контейнерах для упаковки лікарських засобів. Результати проведених досліджень, наведених в табл. 4, свідчать про те, що таблетки аміналону, одержані по удосконаленій технології, стабільні протягом 2 років зберігання (час спостереження) при кімнатній температурі.

Розробка методів якісного та кількісного визначення аміналона в розроблених таблетках

Розробка методик аналіза таблеток аміналона проводилась на базі кафедри аналітичної хімії НФАУ під керівництвом проф.В.В. Болотова.

При дослідженні якісного складу таблеток, одержаних по удосконаленій технології, для виявлення аміналону використано реакцію тотожності з розчином нінгидрину та метод тонкошарової хроматографи на платівках “Силуфол УФ 254”в системі розчинників: 96% спирт - спирт бутиловий нормальний - вода (2:1:1).

Визначення кількісного вмісту здійснювали титрометричним мето-дом реакцією нейтралізації 0,1 М розчином кислоти хлористоводневої та розчином формальдегіда і титрування 0,1 М розчином натрія гідроксиду.

Враховуючи усі досліджені фактори, нами розроблений проект тимчасової фармакопейної статті.

Вивчення специфічної фармакологічної активності та гострої токсичності таблеток аміналона

Дослідження фармакологічної специфічної дії проводились на кафедрі фармакотерапії НФАУ під керівництвом завідувача кафедри проф. Самури Б.А. Проводили вивчення впливу препарату на поведінкові реакції щурів в умовах “відкритого поля” та в тесті екстраполяційного позбавлення. Показано, що препарат вивчення та препарат порівняння мали практично ідентичну дію на пізнавальну активність щурів, підвищуючи рівень їх емоційності і не впливали на рушійний компонент поведінки. Вони в однаковій мірі покращували когнитивні функції тварин, що пов`язані із пошуком виходу із стресової ситуації.

На базі кафедри аптечної технології ліків під керівництвом проф. Тихонова О.І. спільно з доц. Богуцькою О.Є вивчено гостру токсичність таблеток, одержаних по удосконаленій технології. Доведено, що препарат належить до класу відносно нешкідливих речовин.



ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Комплексом досліджень фізико-хімічних, кристалографічних та технологічних властивостей субстанції аміналону теоретично обґрунтований та експериментально підтверджений оптимальний склад та технологію виробництва таблеток-ядер аміналону.

З метою захисту таблеток від факторів зовнішнього середовища розроблено склад та технологію нанесення покриття із застосуванням суспензійного дражирування. Доведена можливість використання водної суспензії для таблеток-ядер на основі легко розчинної субстанції із застосуванням підложки.

Експериментально доведена стабільність таблеток аміналона, одержаних по удосконаленій технології, у контурній чарунковій упаковці та пластмасових контейнерах для пакування лікарських засобів протягом двох років при температурі (202)^о С.

Розроблено методики якісного та кількісного аналізу препарату. Для визначення тотожності аміналона у таблетках використовували метод

тонкошарової хроматографії. Для проявлення плям аміналона на хроматограмах використовували 2% розчин нінгідрину в 96% спирті.

Для кількісного визначення препарата використовували методику формольного титрування.

Комплексом фармакологічних досліджень доведена ідентичність специфічної активності таблеток аміналону, одержаних по удосконаленій технології, у порівнянні з існуючими.

При вивченні гострої токсичності встановлено, що таблетки аміналона, отримані за удосконаленою технологією, слід віднести до відносно нешкідливих лікарських засобів.

За результатами проведених досліджень розроблено нормативно-технічну документацію на таблетки аміналон, що вкриті захисною оболонкою. Затверджено тимчасовий технологічний регламент та тимчасову фармакопейну статтю.

Удосконалена технологія одержання таблеток аміналону апробована в умовах промислового виробництва ВАТ “Фармацевтична фірма “Здоров`я” і включена до плану підприємства на 2001-2002 рр. Фрагменти роботи включені до робочих програм ряду вищих навчальних закладів України.



ПУБЛІКАЦІЇ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Удосконалення складу і технології таблеток-ядер аміналону //Абдала Халед Муса, П.Д. Пашнєв, В.І. Чуєшов, Р.О. Пашнєва, А.А. Січкар, В.М. Ковальов //Вісник фармації.- 2000.- № 2 (22). - С. 19-21.

Розробка складу та технології покриття таблеток-ядер аміналону //Абдала Халед Муса, Пашнєв П.Д., Гринько Г.Д., Пашнєв П.П. //Фармаком.- 1999.- № 6.- С.30-32.

Розробка нормативної аналітичної документації на покриті оболонкою таблетки аміналону та вивчення їх гострої токсичності /Абдала Халед Муса, П. Д. Пашнєв, В. В. Болотов, О. Є. Богуцька, А. А. Січкар,

П.П. Пашнєв // Вісник фармації.- 2000.- № 3 (23).- С. 26-28.

Удосконалення технології виробництва дражированих таблеток аміналона // Абдала Халед Муса, П.Д.Пашнєв, В.І. Чуєшов, Р.О.Паш-нєва, А.А. Січкар // Матеріали V Національного з їзду фармацевтів

України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у

новому тисячолітті”. - Харків: Вид-во УкрФА. - 1999.- С. 128.

Розробка методів аналізу таблеток аміналону та вивчення їх гострої токсичності// Абдала Халед Муса, П.Д. Пашнєв, В.В. Болотов, О.Є. Богуцька, А.А. Січкар, П.П. Пашнєв //Тези доповідей наукової конференції молодих вчених та студентів Національної фармацевтичної академії України.- Харків: Вид-во НФАУ.- 2000.- С.16.



АНОТАЦІЇ

Абдала Халед Муса. Удосконалення технології виробництва дражированих таблеток аміналона. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація. - Національна фармацевтична академія України, Харків, 2001.

В дисертації дано наукове обгрунтування удосконаленої технології виробництва таблеток аміналону, вкритих суспензійним покриттям, що не застосовувалась раніше на фармацевтичних підприємствах України.

Доведена стабільність препарату у процесі зберігання. Розроблено методики якісного та кількісного визначення аміналону в таблетках запропонованого складу.

Фармакологічними дослідженнями підтверджена ідентичність препарату, одержаного по удосконаленій технології, у порівнянні з існуючим.

Розроблено нормативно-технічну документацію на запропоновану технологію, яку опробовано в умовах промислового виробництва

Ключові слова: аміналон, дражироване покриття, таблетка-ядро, підложка, технологія, аналіз.

Абдала Халед Муса. Совершенствование технологии производства дражированных таблеток аминалона. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевти-ческих наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и промыш-ленная фармация. - Национальная фармацевтическая академия Украины, Харьков, 2001.

В диссертации дано научное обоснование усовершенствованной технологии производства таблеток аминалона, покрытых суспензионной оболочкой, не применяемой ранее на фармацевтических предприятиях Украины.

Проведены исследования кристаллографических, физико-химичес-ких и технологических свойств субстанции аминалона. Установлено, что лекарственная форма - таблетки не могут быть получены прямым прессованием в силу недостаточной сыпучести субстанции, которой в препарате должно быть 83,3%. Это и предопределило применение метода влажного гранулирования. С целью уменьшения влагопоглощения субстанции в состав таблеток был введен магния карбонат основной, для повышения прессуемости - микрокристаллическая целлюлоза.

Для обеспечения оптимального времени распадаемости таблеток-ядер в их состав в качестве увлажняющего агента был введен желатин медицинский в виде 3% водного раствора. Время распадаемости таблеток составило при этом 8-10 минут при прочности таблеток 50-60 Н.

С целью уменьшения силы выталкивания таблеток из матрицы использованы скользящие вещества: тальк медицинский и кальция стеарат.

Установлено, что количество талька медицинского в таблеточной массе должно быть не менее 3% от массы таблетки.

Изучено влияние остаточной влажности таблеточной массы на показатели качества таблеток-ядер. Доказано, что рационально оптимизировать остаточную влажность таблетмассы в пределах 0,5-2,0%.

Изучена кинетика сушки таблеточной массы в сушилке полочного типа при толщине слоя 1 см и температуре 45-50⁰ С. Установлено, что время сушки влажных гранул при этом составляет 1,5 часа.

На основании проведенных исследований предложен состав и технология производства таблеток-ядер аминалона.

С целью предохранения таблеток от воздействий факторов внешней среды возникла необходимость покрытия их защитной оболочкой на основе водной суспензии.

В качестве носителя суспензии выбран 70% сахарный сироп. С целью повышения адгезионной и когезионной способности сахарного покрытия и его механической прочности в состав суспензии в качестве структурных элементов были введены магния карбонат основной в количестве 13,4% и тальк медицинский в количестве 0,75%.

Для устранения расслоения суспензии использовали аэросил. Установлено, что стабилизирующий эффект аэросила наблюдается при наличии его в суспензии в количестве 1%.

Для обеспечения хорошей укрывистости таблеток-ядер и хорошего внешнего вида полученных таблеток экспериментальным путем подобрано количество пигмента - титана диоксида. Показано, что введение в состав суспензии 1% титана диоксида обеспечивает вышеуказанные требования.

На основании проведенных исследований предложен состав суспен-зионного покрытия для таблеток-ядер аминалона.

С целью предохранения таблеток-ядер от растворения при нанесении на них водного покрытия предварительно наносили защитные подложки различного состава. Установлено, что оптимальным вариантом является подложка на основе 3% водного раствора желатина, наносимая на таблетки-ядра во вращающемся дражировочном котле и обсыпка таблеток тальком медицинским с последующей их сушкой. Показатели микротвердости поверхности оболочки, полученной на основе такой подложки, находятся в пределах от 5,88*10⁵Па до 6,44*10⁵Па. Степень адгезии такой подложки составила 84,6%.

Изучена стабильность препарата при хранении. Установлено, что таблетки, полученные по усовершенствованной технологии, стабильны в течение двух лет (наблюдаемый срок) хранения в контурной ячейковой упаковке и пластмассовых контейнерах для упаковки лекарственных средств при комнатной температуре.

Для проведения качественного анализа препарата применен метод тонкослойной хроматографии с использованием 2% раствора нингидрина в 96% спирте. Для количественного определения аминалона использована методика формольного титрования.

Изучение фармакологической специфической активности и острой токсичности подтвердило идентичность таблеток, полученных по усовершенствованной технологии, в сравнении с существующими.

Разработана нормативно-техническая документация на препарат усовершенствованного состава. Предложенная технология апробирована в условиях промышленного производства на ОАО “Фармацевтическая фирма “Здоровье” и включена в план производства на 2001-2002 гг.

Ключевые слова: аминалон, дражированное покрытие, таблетка-ядро, подложка, технология, анализ.

Abdala Khaled Musa. Advanced technology of manufacture of pelleted coating of aminalon tablets. - Manuscript. The thesis for Master`s Degree in Pharmacy in Speciality 15.00.01 - Technology of Drugs and industrial Pharmacy; Ukrainian National Academy of Pharmacy, Kharkov, 2001.

In the thesis the scientific substantiation of advanced technology of manufacture of aminalon tablets coated with the suspension coating which have not been used earlier at the pharmaceutical plants of Ukraine is given.

The stability of drug during the storage is demonstrated. The procedures of quality analysis and assay of aminalon in tablets of the proposed composition are worked out.

The identity of drug manufactured using the advanced technology in comparison with the existent one was proven by the pharmacological investigations.

The normative and technical documentation for the proposed technology tested in the industrial production conditions was worked out.

Key words: aminalon, pelleted coating, tablet-core, substrate, technology, analysis.

Размещено на Allbest.ru