Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство науки и высшего образования РФ

ФГБОУ ВО "Бурятский государственный университет им. Доржи Банзарова"

Медицинский институт

Кафедра фармации

Кофеин-бензоат натрия

Выполнил: Зеновьева Ольга

Научный руководитель:

д.фарм.н., доц. Николаева И.Г.

Улан-Удэ, 2020 г

Оглавление

Введение

1. Основные сведения

1.1 История открытия кофеина

1.2 Химический синтез

1.3 Фармакологические свойства кофеин-бензоат натрия

2. Материалы и методы исследования

Выводы

Список литературы

Список сокращений

ОФС - общая фармакопейная статья

ФС - фармакопейная статья

НД - нормативная документация

УФ спектрофотометрия - ультрафиолетовая спектроскопия

ГЖХ - газожидкостная хроматография

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

Введение

В природе производные пурина имеют большое биологическое значение. Соединения группы пурина содержатся в растениях и в тканях животных в свободном виде, а также входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

Кофеин содержится в листьях чая (до 5%) и зернах кофе (до 1,5%).

Нуклеиновые кислоты присутствуют в клетках всех живых организмов и выполняют важнейшие функции по хранению и передаче генетической информации.

К производным пурина относится большая группа лекарственных веществ, обладающих различной фармакологической активностью, например, бронхолитической, диуретической, кардиотонической, противоопухолевой, действием на центральную нервную систему.

В основе химической структуры указанных лекарств лежит бициклическая система пурина, существующая в виде двух изомеров:

Лекарственные средства производные пурина по химическому строению разделяются на следующие группы:

1.Производные ксантина (кофеин, кофеин-бензоат натрия, теобромин, теофиллин, эуфиллин, дипрофиллин, ксантинола никотинат)

2.Нуклеозиды и нуклеотиды пурина (рибоксин, АТФ, динатриевая соль аденозинтрифосфорной кислоты)

3.Синтетические производные пурина и близкие по строению

(меркаптопурин, азатиоприн, аллопуринол, этимизол).

1. Основные сведения

1.1 История открытия кофеина

C8H10N4O2	М.м. 194,19	C7H5NaO2	М.м.144,10

По одной легенде, открытие эффектов кофе случайно. В IX веке эфиопский пастух заметил, что его козы, после того, как они ели листья и плоды дикорастущего дерева, начинали неистово скакать. Пастух рассказал об этом настоятелю местного монастыря, который рискнул сам попробовать это загадочное растение. Позже употребление отвара листьев и плодов кофейного дерева стало традицией этого монастыря, ведь благодаря этому напитку монахи чувствовали себя бодрее во время ночных служб. Кстати, название "кофе" произошло от названия эфиопской провинции Кафа.

Официальными данными являются сведения о том, что Фридлиб Фердинанд Рунге в 1819 году впервые изолировал относительно чистый кофеин и назвал его "Kaffebase" (то есть, база, существующая в кофе). Рунге был немецким химиком. Он выделил кофеин по наставлению Иоганна Вольфганга фон Гете.

Согласно заметкам шведского химика Йонса Иакова Берцелиуса, в 1821 году кофеин был изолирован одновременно тремя французскими химиками Пьером Жаном Робике и парой химиков Пьером-Жозефом Пеллетье и Жозефом Бьенэмэ Кавенту. Берцелиус также заявил, что французские химики сделали свои открытия независимо от Рунге и друг от друга. Однако, позднее признал приоритетность Рунге в вопросе экстракции кофеина, заявив: "Тем не менее, на данный момент, Рунге описал тот же метод и назвал кофеин Caffeebase на год раньше, чем Робике, которому обычно приписывается открытие этого вещества, поскольку тот сделал первое общественное заявление об этом открытии на заседании Медицинского Общества в Париже". Впервые в печати термин "кофеин" был использован в статье, написанной Пеллетье.

Немало важным, однако остается тот факт, что Робике был одним из первых ученых, которому удалось изолировать и описать свойства чистого кофеина, а Пеллетье был первым, кому удалось выполнить элементный анализ кофе. Кофеин из чая был изолирован в 1827 году М. Одри. Он назвал вещество "теином", однако Геррит Ян Малдер и Карл Джобст позже доказали, что в действительности это был кофеин.

Первым человеком, которому удалось получить кофеин искусственным путем был Герман Эмиль Фишер. Немецкий химик в 1895 году впервые синтезировал кофеин из сырья (то есть, осуществил "полный синтез"), а через два года он также вывел структурную формулу соединения. Фишер был удостоен нобелевской премии в 1902 году, частично и за эти заслуги.

1.2 Химический синтез

В настоящее время препараты пуриновых алкалоидов получают синтетически из веществ, представляющих уже готовый пуриновый цикл, например мочевая кислота, или из веществ, не являющихся пуринами, но путем ряда преобразований приходящих к пуриновому циклу. В первом случае метод называется полусинтетическим; во втором случае имеет место полный синтез.

Из полусинтетических методов широко применялся метод получения пуриновых алкалоидов из мочевой кислоты, разработанный во ВНИХФИ под руководством профессора О.Ю. Магидсона.

Классическим методом полного синтеза пуриновых алкалоидов является синтез Траубе, который в модифицированном виде применяется в настоящее время в промышленном производстве.

Синтез Траубе удобен тем, что, используя различные алкилпроизводные мочевины, можно получить любое производное ксантина.

Исходными веществами для синтеза Траубе являются алкильные (моно- или ди-) производные мочевины и циануксусная кислота:

В последние годы разработаны методы получения пуриновых алкалоидов путем непосредственного метилирования ксантина. Установлено, что выход кофеина при метилировании ксантина диметилсульфатом в значительной мере зависит от рН среды. В щелочной среде (рН 8-9) происходит полное метилирование ксантина, т. е. образуется кофеин. При рН 4-7 замещение происходит в положениях 3 и 7, что приводит к образованию теобромина. кофеин алкалоид пуриновый

Кофеин, теобромин и теофиллин представляют собой очень слабые основания. Основные свойства их обусловлены азотом в положении 9 имидазолового цикла. Соли их с минеральными кислотами практически не существуют, так как легко гидролизуются.

У кофеина водороды имидных групп замещены на метильные радикалы, поэтому у него отсутствуют кислые свойства, а основные настолько слабы, что его можно считать практически нейтральным веществом.

Растворимость кофеина значительно увеличивается в присутствии органических кислот (бензойной, салициловой) и их солей, при этом установлено, что состав образующихся комплексов 1:1.

Примером такого комплекса является кофеин-бензоат натрия, являющийся фармакопейным препаратом. Получают его смешиванием водных растворов содержащих 40% кофеина и 60% натрия бензоата. Затем раствор выпаривают досуха.

1.3 Фармакологические свойства кофеин-бензоат натрия

(Coffeinum-natrii benzoas)

1,3,7-Триметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион - бензоат натрия

Фармакологическое действие лекарственного препарата аналептическое, кардиотоническое, психостимулирующее.

Оказывает прямое возбуждающее влияние на центральную нервную систему: регулирует и усиливает процессы возбуждения в коре головного мозга, дыхательном и сосудодвигательном центре, активирует положительные условные рефлексы и двигательную активность. Стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, укорачивает время реакций. После приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление и сонливость. Вызывает учащение и углубление дыхания, особенно на фоне угнетения дыхательного центра. Влияет на сердечнососудистую систему: увеличивает силу и ЧСС (особенно в больших дозах), повышает АД при гипотензии (не изменяет нормальное). Расширяет бронхи, желчные пути, кровеносные сосуды скелетных мышц, сердца, почек, суживает - органов брюшной полости (особенно при их дилатации). Понижает агрегацию тромбоцитов. Обладает умеренным диуретическим эффектом, главным образом, в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах. Стимулирует секрецию желез желудка. Повышает основной обмен, усиливает гликогенолиз, вызывая гипергликемию.

Показаниями к назначению лекарственного препарата являются: заболевания сопровождающиеся угнетением ЦНС, функций сердечнососудистой и дыхательной систем (в т.ч. отравление наркотическими средствами, инфекционные заболевания), спазмы сосудов головного мозга (в т.ч. мигрень), снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, энурез у детей, нарушения дыхания (периодическое дыхание, идиопатическое апноэ) у новорожденных (в т.ч. недоношенных).

Препарат противопоказан при выраженной артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. атеросклероз), повышенной возбудимости, глаукоме, нарушениях сна, старческом возрасте.

Побочными действиями кофеин-бензоат натрия являются: беспокойство, возбуждение, бессонница, тахикардия, аритмии, повышение АД, тошнота, рвота. При длительном применении возможно слабое привыкание (снижение действия кофеина связано с образованием в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов). Внезапное прекращение введения кофеина может приводить к усилению торможения ЦНС с явлениями утомления, сонливости и депрессии.

2. Материалы и методы исследования

Описание объектов исследования

· Порошок

Белый порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде, трудно в спирте.

· Раствор 10% или 20% для подкожного и субконъюктивального введения

Прозрачная, бесцветная жидкость без запаха.

· Таблетки

Таблетки белого цвета, без запаха слабогорького вкуса.

Испытания на подлинность

Кофеин

1) Мурексидная проба.

0,01 грамм растертых таблеток помещают в фарфоровую чашку, обрабатывают раствором пероксида водорода концентрированным (10 капель), разведенной хлороводородной кислоты (10 капель) и выпаривают на водяной бане до получения сухого желтовато-красного окрашивания. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака появляется пурпурно-красное окрашивание:

Основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образуют метилированные производные аллоксана, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена появлением аммонийной соли тетраметилпурпуровой кислоты.

2) 0,05 грамм растертых таблеток растворяют в 5 мл горячей воды, охлаждают и добавляют 10 капель 0,1 М раствора йода (не должно быть осадка и помутнения). При прибавлении нескольких капель хлороводородной кислоты разведенной образуется бурый осадок растворимый в избытке раствора гидроксида натрия:

3) Электрофильное замещение после щелочного гидролиза. При значении pH свыше 9 происходит разложение кофеина до кофеиндикарбоновой кислоты, которая разлагается до кофеидина и соответствующего карбоната:

4) Реакция с хлоридом ртути (II), образуется белый кристаллический осадок:



Бензоат ион

1) 0,01 грамм препарата помещают на часовое стекло и добавляют несколько капель раствора аммиака. Выпаривают на водяной бане досуха. Остаток растворяют в воде и прибавляют 1 каплю разведенного раствора хлорного железа. Выпадает буровато-желтый осадок:

2) Осторожно нагревают пробу препарата со спиртом и концентрированной серной кислотой. Обнаруживается характерный запах бензойноэтилового эфира:

· Препарат дает характерную реакцию на натрий:

Соль натрия внесенная в бесцветное пламя окрашивает его в желтый цвет.

· УФ-спектрофотометрия: УФ-спектр раствора кофеина-бензоата натрия в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты имеет максимум светопоглощения в области 270-273 нм.

Испытания на соответствие стандартам качества

· Описание

Оценку внешнего вида таблеток осуществляют при осмотре невооруженным глазом 20 таблеток.

Приводят описание формы и цвета таблеток. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, если не обосновано иное. На поверхности таблетки могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Для таблеток диаметром 9 мм и более рекомендуется наличие риски.

· Однородность массы

Определяют среднюю массу взвешиванием 20 единиц дозированной лекарственной формы или содержимого 20 индивидуальных упаковок однодозовых лекарственных форм: взвешивают каждую единицу в отдельности c точностью до 0,001 г, если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, и рассчитывают среднюю массу (ОФС.1.4.2.0009.15 Однородность массы дозированных лекарственных форм).

· Прочность на истирание

Методика 1.

Прибор состоит из барабана со съемной крышкой, диаметром около 200 мм и глубиной около 38 мм, изготовленного из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. По внутреннему периметру стенки барабана расположены 12 лопастей (35Ч35 мм) под углом 20° к касательной барабана, которые при его вращении приводят в движение таблетки (рис. 1). Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин.



Рисунок 1. Прибор для определения истираемости таблеток (а - барабан, б - лопасть)

10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки извлекают из барабана, обеспыливают и снова взвешивают с точностью до 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 3 %.

Методика 2.

Используют барабан (рис. 2) с внутренним диаметром

287,0 ± 4,0 мм и глубиной 38,0 ± 2,0 мм, изготовленный из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. Одна сторона барабана является съемной. При каждом обороте барабана таблетки приводятся в движение посредством изогнутой лопасти с внутренним радиусом 80,5 ± 5,0 мм, расположенной между центром барабана и его наружной стенкой. Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего скорость вращения барабана 25 ± 1 об/мин. Таким образом, при каждом обороте барабана таблетки падают, переворачиваясь или скользя, на стенку барабана или друг на друга.



Рисунок 2. Прибор для определения истираемости таблеток

При массе одной таблетки 0,65 г и менее для испытания берут количество таблеток общей массой около 6,5 г, при массе одной таблетки более 0,65 г для испытания берут 10 таблеток. Перед испытанием таблетки тщательно обеспыливают, взвешивают с точностью 0,001 г и помещают в барабан. После 100 оборотов барабана таблетки извлекают, снова обеспыливают и взвешивают с точностью 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 1 %.

Если после испытания обнаруживают треснутые, расколотые или разбитые таблетки, результат испытания на истираемость признают неудовлетворительным.

Если результаты испытания вызывают сомнение (имеются лишь единичные незначительные трещины или сколы, или потеря в массе незначительно превышает нормированное значение), испытание повторяют еще дважды. Потеря в массе в каждом из дополнительных испытаний или средняя потеря в массе, вычисленная по результатам 3 испытаний, не должна превышать нормированное значение. (ОФС.1.4.2.0004.15 Истираемость таблеток).

· Распадаемость

Прибор для определения распадаемости состоит из сборной корзинки, стеклянного сосуда для жидкости вместимостью 1 л, термостатического устройства, поддерживающего температуру жидкости в пределах (37 ± 2) °С, и электромеханического устройства, сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин (рис. 3).

Основную часть прибора составляет сборная корзинка с 6 цилиндрическими стеклянными трубками длиной 77,5 ± 2,5 мм с внутренним диаметром 21,85 ± 1,15 мм и толщиной стенки 1,9 ± 0,9 мм. Трубки поддерживаются в вертикальном положении сверху и снизу двумя накладными пластмассовыми пластинами диаметром 90 ± 2 мм, толщиной 6,75 ± 1,75 мм с 6 отверстиями, каждое диаметром 24 ± 2 мм. Отверстия равноудалены от центра пластины и находятся на равном расстоянии друг от друга. К нижней поверхности нижней пластины прикреплена сетка с отверстиями размером 2,0 ± 0,2 мм из нержавеющей стальной проволоки диаметром 0,615 ± 0,045 мм. Пластины удерживаются жестко относительно друг друга вертикальными металлическими стержнями по окружности. Еще один металлический стержень прикреплен к центру верхней пластины, что позволяет прикрепить корзинку к механическому устройству, которое может поднимать и опускать ее. Время, требующееся для движения вверх, равно времени движения вниз; изменение направления движения происходит плавно.

Корзинка движется вертикально вдоль оси. Не должно быть заметного смещения оси в горизонтальной плоскости.

Рисунок 3. Устройство и размеры составных частей прибора для определения распадаемости таблеток и капсул: а - корзинка; б - сетчатое дно-подставка корзинки; в - диск

В конструкции прибора предусмотрено использование дисков. При этом каждая стеклянная трубка снабжается диском цилиндрической формы диаметром 20,7 ± 0,15 мм и высотой 9,5 ± 0,15 мм (рис. 3, в), изготовленным из прозрачной пластмассы с плотностью от 1,18 до 1,20 г/см 3. В диске просверлены 5 параллельных отверстий диаметром 2,0 ± 0,1 мм; одно из них расположено в центре диска, остальные 4 - равномерно по кругу радиусом 6,0 ± 0,2 мм от центра диска. На боковой поверхности диска вырезаны 4 выемки трапециевидной симметричной формы, практически перпендикулярные верхней и нижней поверхностям диска. Параллельные стороны выемки совпадают с краями диска и параллельны воображаемой линии, соединяющей два соседних отверстия, расположенных по кругу.

Длина параллельной стороны трапеции на нижней поверхности диска составляет 1,6 ± 0,1 мм, выемка имеет форму квадрата. Длина параллельной стороны трапеции на верхней поверхности диска составляет 9,4 ± 0,2 мм и ее середина находится на расстоянии 2,6 ± 0,1 мм от окружности диска. Все поверхности диска гладкие.

Применение дисков оговаривается в фармакопейной статье или нормативной документации.

Корзинку помещают в стакан, высота которого составляет 149 ± 11 мм, внутренний диаметр - 106 ± 9 мм. Объем жидкости должен быть таким, чтобы при подъеме корзинки в крайнее верхнее положение сетка находилась ниже поверхности жидкости не менее чем на 15 мм, а при опускании корзинки в крайнее нижнее положение - на 25 мм выше дна сосуда, и верхние открытые концы стеклянных трубок - над поверхностью жидкости.

Конструкция корзинки может изменяться при условии соблюдения указанных выше требований для стеклянных трубок и проволочной сетки.

Методика.

Для проведения испытания отбирают 18 образцов таблеток (или капсул), если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. В каждую из 6 трубок помещают по одному образцу и, если предписано, диск. Опускают корзинку в сосуд с жидкостью, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации, и включают прибор. По истечении установленного времени корзинку вынимают и исследуют состояние таблеток и капсул. Все образцы должны полностью распасться. Если 1 или 2 образца не распались, повторяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее 16 из 18 образцов должны полностью распасться.

Образец считается полностью распавшимся, когда кроме фрагментов нерастворимой оболочки таблетки (капсулы), находящихся на сетке или прилипших к нижней поверхности диска, если использовались диски, нет никакого остатка или остаток представляет собой мягкую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки. Наличие такого остатка должно быть оговорено в фармакопейной статье или нормативной документации (ОФС. 1.4.2.0013.15 Распадаемость таблеток и капсул).

· Растворение

Аппарат I "Вращающаяся корзинка"

Аппарат I (рис. 4) состоит из:

- сосуда для растворения (В) с полусферическим дном, изготовленного из боросиликатного стекла или другого подходящего прозрачного инертного материала. Номинальная вместимость сосуда для растворения составляет 1000 мл; высота - 185 ± 25 мм; внутренний диаметр - 102 ± 4 мм;

- двигателя с регулятором скорости, поддерживающим скорость вращения корзинки в пределах ±4 % от скорости вращения корзинки, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации;

- перемешивающего элемента, который состоит из вертикального вала (А), к нижней части которого прикреплена цилиндрическая корзинка (Б). Ось вращения вала не должна отклоняться от вертикальной оси сосуда более чем на 2 мм. Вращение вала должно быть плавным, без существенных колебаний.

Корзинка состоит из двух частей: верхняя часть, имеющая отверстие диаметром 2,0 ± 0,5 мм, должна быть приварена к валу и снабжена 3 упругими зажимами или другим подходящим приспособлением, позволяющим удалять нижнюю часть корзинки для введения испытуемого лекарственного средства. Съемная часть корзинки сделана из сваренной прямым швом металлической проволочной сетки, в которой проволока диаметром 0,21-0,31 мм образует отверстия размером 0,36-0,44 мм. Сетка имеет форму цилиндра и сверху и снизу ограничена металлической оправой.

При использовании агрессивных кислых растворов может использоваться корзинка, покрытая слоем золота толщиной 2,5 мкм.

Расстояние между дном сосуда для растворения и корзинкой должно составлять от 23 до 27 мм. Для предотвращения испарения среды растворения сосуды для растворения должны закрываться крышками с центральным отверстием для прохождения оси корзинки, а также с отверстиями для термометра и отбора проб. Для поддержания температуры среды растворения (37 ± 0,5) °С аппарат должен быть оснащен водяной баней с постоянным объемом термостатируемой жидкости.

Рисунок 4. Аппарат "Вращающаяся корзинка"

Аппарат II "Лопастная мешалка"

Аппарат II состоит из тех же частей, что и аппарат I.

Отличие аппарата II заключается в использовании в качестве перемешивающего элемента лопастной мешалки (рис. 5) вместо вращающейся корзинки.

Металлическая мешалка и металлический стержень представляют собой единый элемент.

Нижний край лопасти мешалки должен находиться на расстоянии от 23 до 27 мм от дна сосуда для растворения.

Рисунок 5. Аппарат II "Лопастная мешалка"

Аппарат III "Проточная ячейка"

Аппарат III (рис. 6) состоит из:

- резервуара для среды растворения;

- насоса с синусоидальным профилем скорости 120 ± 10 импульсов/мин, перекачивающего среду растворения через проточную ячейку; скорость потока среды растворения не должна превышать ±5 %;

- проточной ячейки (рис. 7, 8) из прозрачного инертного материала, установленной вертикально над фильтрующей системой, предотвращающей продвижение нерастворенных частиц к верхней части ячейки. Стандартные диаметры ячеек составляют 12,0 и 22,6 мм. Размер ячейки, характеристики фильтрующей системы, скорость потока среды растворения должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации;

- водяной бани, поддерживающей температуру среды растворения в диапазоне значений (37 ± 0,5) °С

Рисунок 6.Схема аппарата III "Проточная ячейка"

Рисунок 7. Проточная ячейка размером 12,0 мм (А) и держатель таблеток для проточной ячейки размером 12,0 мм (Б)



Рисунок 8. Проточная ячейка размером 22,6 мм (А) и держатель таблеток для проточной ячейки размером 22,6 мм (Б)

Среда растворения.

В качестве среды растворения могут применяться: вода очищенная, хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М, буферные растворы с рН 6,8-7,8 (допустимое отклонение значений рН ±0,05), а также другие растворы, указанные в фармакопейной статье или нормативной документации.

Объем среды растворения для аппаратов "Вращающаяся корзинка" и "Лопастная мешалка", если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, обычно составляет 900 мл, но не должен быть менее 500 мл.

Температура среды растворения должна контролироваться на протяжении всего исследования и составлять (37 ± 0,5) °С.

Перед использованием среда растворения должна быть деаэрирована. Для этого среду растворения нагревают до температуры около 41 °С, осторожно перемешивая, сразу же фильтруют под вакуумом через фильтр с размером пор не более 0,45 мкм, энергично перемешивая. После фильтрования продолжают воздействие вакуумом в течение 5 мин.

Скорость вращения мешалки

Если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, то скорость вращения мешалки должна составлять 100 об/мин (для аппарата "Вращающаяся корзинка") или 50 об/мин (для аппарата "Лопастная мешалка").

Допустимое отклонение скорости вращения перемешивающего устройства не должно превышать ±4 % от скорости вращения, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации

Отбор проб

Отбор проб осуществляется из зоны сосуда для растворения, находящейся на Ѕ расстояния между поверхностью среды растворения и верхней частью съемного элемента корзинки или лопасти мешалки и на расстоянии не менее 1 см от стенок сосуда для растворения.

Время отбора проб должно быть указано в фармакопейной статье или нормативной документации и должно соблюдаться с точностью ±2 %. (45 минут после начала испытания).

После каждого отбора пробы объем среды растворения должен быть возмещен тем же растворителем в объеме, равном объему отобранной аликвоты. Если предварительными исследованиями показано, что пополнение среды растворения не является обязательным, убыль среды растворения должна учитываться при расчете количества лекарственного средства, высвободившегося в среду растворения.

Аликвота раствора, отобранная из среды растворения, сразу же фильтруется через инертный фильтр, который не должен абсорбировать действующее вещество из раствора и содержать вещества, способные экстрагироваться средой растворения. Размер пор фильтра должен составлять не более 0,45 мкм, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.

Не допускается центрифугирование аликвоты

Аналитический метод количественного определения действующего вещества в растворе должен быть описан в фармакопейной статье или нормативной документации и валидирован в соответствии с установленными требованиями.

Методика испытания

В сосуд аппарата для растворения помещают определенный объем среды растворения. Доводят температуру среды растворения до (37 ± 0,5) °С.

При использовании аппарата "Вращающаяся корзинка", если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, помещают по одной единице лекарственной формы в каждую из 6 сухих корзинок аппарата. Опускают корзинки в среду растворения и включают мотор, вращающий перемешивающее устройство.

При использовании аппарата "Лопастная мешалка", если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, по одной единице лекарственной формы помещают непосредственно в каждый из 6 сосудов со средой растворения до начала вращения мешалки. Для предотвращения всплывания таблеток и капсул на поверхность среды растворения комплектность аппарата должна предусматривать соответствующее грузило в виде проволоки из инертного материала или стеклянной спирали, удерживающее таблетки или капсулы на дне сосуда. Допускается использование других альтернативных грузил. Необходимо соблюдать осторожность для того, чтобы избежать оседания пузырьков воздуха на поверхности таблетки или капсулы.

При использовании аппарата "Проточная ячейка" помещают 1 шарик диаметром 5,0 ± 0,5 мм и затем стеклянные шарики подходящего размера, обычно 1,0 ± 0,1 мм (входят в комплект аппарата), на дно конической части проточной ячейки для предотвращения прохождения жидкости в трубку. Единицу лекарственной формы, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, помещают в ячейку или непосредственно в слой стеклянных шариков. Закрывают аппарат фильтрующей системой.

Методика 1

Испытание проводят в две стадии.

1-я стадия (кислотная). По 750 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, помещают в каждый из 6 сосудов для растворения. Доводят температуру среды растворения до (37 ± 0,5) °С. Помещают по 1 таблетке или по 1 капсуле, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, в каждый из 6 сосудов для растворения, включают мотор перемешивающего устройства. Через 2 ч, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, отбирают аликвоту и сразу же продолжают процесс растворения в щелочной среде, как описано ниже.

Отобранную аликвотную часть раствора анализируют по методике, описанной в фармакопейной статье или нормативной документации. Результаты испытаний на 1-й стадии считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела "Интерпретация результатов" (табл. 1 ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).

2-я стадия (щелочная). В каждый из 6 сосудов для растворения прибавляют по 250 мл натрия фосфата раствора 0,2 М (Na3PO4 Ч 12H2O), температура которого составляет (37 ± 0,5) °С (перемешивающее устройство аппарата продолжает работать). Доводят рН среды растворения до 6,80 ± 0,05 с помощью хлористоводородной кислоты раствора 2 М или натрия гидроксида раствора 2 М.

Продолжают процесс растворения в течение 45 мин, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. После отбора пробы раствора проводят определение содержания действующего вещества в растворе по методике, описанной в фармакопейной статье или нормативной документации. Результаты испытаний на 2-й стадии считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела "Интерпретация результатов" (табл. 1. ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).

Процедура добавления натрия фосфата раствора 0,2 М и доведения рН среды растворения до заданного значения должна проводиться в течение не более 5 мин.

Методика 2

Испытание проводят в две стадии.

1-я стадия (кислотная). По 1000 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, помещают в каждый из 6 сосудов для растворения. Доводят температуру среды растворения до (37 ± 0,5) °С. Помещают по 1 таблетке или по 1 капсуле, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, в каждый из 6 сосудов для растворения, включают мотор перемешивающего устройства. Через 2 ч, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, отбирают аликвоту и сразу же продолжают процесс растворения в щелочной среде, как описано ниже.

Отобранную аликвотную часть раствора анализируют по методике, описанной в фармакопейной статье или нормативной документации.

Результаты испытаний на 1-й стадии считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела "Интерпретация результатов" (табл. 2. ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).

2-я стадия (щелочная). Из каждого сосуда для растворения удаляют хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М, и помещают по 1000 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8 (2) с температурой (37 ± 0,5) °С. Допустимо переносить испытуемые единицы твердой дозированной лекарственной формы из сосудов для растворения, содержащих хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М, в сосуды для растворения, содержащие по 1000 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8 (2) с температурой (37 ± 0,5) °С.

Процесс растворения продолжают в течение 45 мин, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. Затем отбирают аликвоту и сразу же анализируют по методике, описанной в фармакопейной статье или нормативной документации. Результаты испытания на 2-й стадии считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствует критериям раздела "Интерпретация результатов" (табл. 2. ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).

Приготовление фосфатного буферного раствора рН 6,8 (2). Хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М и натрия фосфата раствор 0,2 М (Na3PO4 Ч 12H2O) смешивают в соотношении 3:1 и при необходимости доводят рН полученного раствора до 6,80 ± 0,05 с помощью хлористоводородной кислоты раствора 2 М или натрия гидроксида раствора 2 М.

Интерпретация результатов

Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения, имеющую температуру (37 ± 0,5) °С, в течение 45 мин при скорости вращения корзинки 100 об/мин или скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин должно составлять не менее 75 % (Q) от заявленного содержания.

Испытание проводят на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Результаты испытания считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствует критериям, приведенным в табл. 1, стадия S1. (ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).

Если при этом хотя бы один результат не соответствует норме, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации, то испытание "Растворение" повторяют еще на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно табл. 1, стадия S2. (ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).

Если при повторном испытании результаты не соответствуют установленным критериям, испытание повторяют на 12 дополнительных единицах или 12 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно табл. 1, стадия S3. (ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).

При отсутствии других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации серия бракуется, если ни на одной из стадий исследования результаты испытания не удовлетворяют установленным критериям. (ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).

· Однородность дозирования

Испытание на однородность дозирования может быть выполнено двумя способами:

- количественным определением содержания действующего вещества по отдельности в каждой отобранной для испытания единице препарата (способ 1);

- точным определением массы нетто каждой отобранной для испытания единицы препарата (способ 2).

Способ 1 применим для любых дозированных лекарственных форм.

Способ 2, при отсутствии специальных обоснований, применим для оценки однородности дозирования действующего вещества при его содержании в препарате ?25 мг и массовой доле ?25 %. Условиями, определяющими возможность применения способа 2, являются также равномерное распределение действующего вещества по массе испытуемого препарата и предусмотренное в фармакопейной статье или нормативной документации использование навесок усредненной пробы при количественном определении действующего вещества.

От испытуемой серии препарата отбирают случайным образом пробу в количестве 30 единиц, из них в произвольном порядке отбирают 10 единиц для проведения первого этапа испытания. В каждой из отобранных единиц определяют содержание действующего вещества по способу 1 или 2. Оставшиеся 20 единиц лекарственной формы сохраняют для проведения второго этапа испытания.

В каждой из 10 отобранных единиц испытуемого препарата (n = 10) определяют содержание действующего вещества по методике, приведенной в соответствующем разделе фармакопейной статьи или нормативной документации. Каждый из полученных результатов выражают в процентах (хi) от номинального содержания действующего вещества в одной дозе (i - номер единицы препарата по порядку проведения анализа).

Для каждой из 10 отобранных единиц испытуемого препарата (n = 10) определяют массу (wi) непосредственно или по разности масс заполненной и полностью опорожненной упаковки (массу нетто) c точностью взвешивания ±0,0002 г. В фармакопейной статье или нормативной документации предусматривают меры, обеспечивающие полноту удаления препарата из опорожненных упаковок, но не приводящие к изменению их масс.

С использованием полученных результатов в каждой из 10 единиц препарата вычисляют содержание действующего вещества в процентах (хi) от номинального значения:

где i - номер единицы препарата по порядку взвешивания;

wi - масса нетто единицы испытуемого препарата;

- средняя масса нетто, определенная на единицах препарата, использованных в тесте "Количественное определение";

А - содержание действующего вещества в единице испытуемого препарата, полученное, как указано в разделе "Количественное определение", и выраженное в процентах от номинального значения.

Величину А рассчитывают по формуле:

где B - содержание действующего вещества в единице испытуемого препарата (таблетке, капсуле, ампуле, флаконе и др.), полученное как указано в разделе "Количественное определение";

L - номинальное содержание действующего вещества в единице испытуемого препарата.

Вычисление показателей приемлемости

Для полученной любым из описанных способов совокупности значений хi рассчитывают величины среднего арифметического () и стандартного отклонения (s).

Соответственно найденной величине выбирают эталонное значение дозы (М) и рассчитывают значения первого (АV) и при необходимости второго (|M--xi|max) показателей приемлемости результатов испытания на "однородность дозирования".

Cведения, необходимые для проведения расчетов, выбора эталонного значения дозы и нормирования первого и второго показателей приемлемости, приведены в табл. 2. ОФС.1.4.2.0008.15 Однородность дозирования.

Количественное определение

· кофеин

1) Около 0,2 грамм (точная навеска) порошка растертых таблеток обрабатывают хлороформом 4 раза по 5мл и фильтруют через фильтр, смоченный хлороформом, в мерную колбу емкостью 50 мл. Хлороформ отгоняют, следы его испаряют продуванием воздуха грушей. Остаток растворяют в 10 мл воды, прибавляют 5мл разведенной серной кислоты, 20 мл 0,1Н раствора йода, доводят объем раствора до метки и тщательно перемешивают. После отстаивания осадка в течение 15 минут раствор процеживают через вату (около 0,2 г) в сухую колбу, прикрыв воронку часовым стеклом. Первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают. В 20мл фильтрата избыток йода оттитрвывают 0,1 Н раствором тиосульфата натрия (индикатор-крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт. Йод титруют после фильтрования в тех же условиях.

1 мл 0,1 Н раствора йода соответствует 0,004855 г кофеина, которого соответственно должно быть 0,036-0,038г или 0,072-0,076 г, считая на средний вес одной таблетки.

2) Титрование в неводной среде (смесь хлороформа и уксусного ангидрида). Титрант ? 0,1М раствор хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый.

Точную навеску порошка растворяют в смеси уксусного ангидрида и хлороформа и титруют стандартным раствором хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте. Конечную точку титрования определяют с помощью кристаллического фиолетового.



3) Весовой метод (гравиметрия). Метод иногда используют для определения кофеина в лекарственных формах заводского производства (кофеин извлекают из смеси в щелочной среде хлороформом; далее хлороформ отгоняют, остаток высушивают и взвешивают).

4) Цериметрический метод. Избыток сульфатат церия используемого в качестве титранта при нагревании окисляет кофеин в кислой среде до образования аллоксана (1, 3-диметилаллоксан). Избыток сульфата церия определяется йодометрическим методом после добавления 10% раствора йодида калия и хлороформа. Титрант тиосульфат натрия 0,1 Н, индикатор крахмал.

· бензоат натрия

1) Метод нейтрализации. Титрантом служит 0,5 М раствор хлороводородной кислоты в присутствии смешанного индикатора (раствор метилового оранжевого и метиленового синего 1:1). Для извлечения выделяющейся бензойной кислоты определение проводят в присутствии эфира.

Кофеин-бензоат натрия должен содержать 38-40% кофеина и 58-62% бензоата натрия.

2) Около 0,3 г (точная навеска) субстанции, предварительно высушенной до постоянной массы, растворяют в 2 мл хлороформа, прибавляют 40 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в метаноле до первой точки эквивалентности, определяемой потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование").

Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты в метаноле соответствует 14,41 мг натрия бензоата С 8Н 10N4O2.

· Физико-химические методы.

- УФ-спектрофотометрия, ГЖХ и ВЭЖХ, применяют для количественного определения препаратов группы пурина в лекарственных формах заводского производства. Наличие двойных связей в молекулах пуриновых алкалоидов создает значительную возможность резонанса, в связи с чем эти вещества поглощают УФ-излучение. Пурины дают одну интенсивную полосу ниже 220 нм и другую при 272 нм. Все они имеют одинаковые максимум и интенсивность поглощения, поэтому метод спектрофотометрии в УФ-области является общим, т. е. групповым методом.

- метод рефрактометрии применяют для анализа растворов кофеина-бензоата натрия в условиях аптеки.

Выводы

Фармацевтический анализ лекарственных форм кофеин-бензоат натрия должен проводиться в соответствии с требованиями ОФС и ФС государственной фармакопеи. Данные полученные в ходе анализа должны соответствовать требованиям, указанным в НД.

Кофеин-бензоат натрия относится к фармакологической группе психостимуляторов. Препарат оказывает ноотропное воздействие на ткани головного мозга, возбуждает и стимулирует центральную нервную систему.

По природе происхождения Кофеин-бензоат натрия является производственным химического вещества ксантин. Лекарственное средство показано к приему пациентам, которые страдают от синдрома нарушения внимания.

В условиях аптечной организации должны соблюдаться требования по хранению и отпуску лекарственного препарата.

Список литературы

1. ОФС.1.4.1.0015.15 Таблетки

2. ОФС.1.4.2.0009.15 Однородность массы дозированных лекарственных форм

3. ОФС.1.4.2.0004.15 Истираемость таблеток

4. ОФС. 1.4.2.0013.15 Распадаемость таблеток и капсул

5. ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм

6. ОФС.1.4.2.0008.15 Однородность дозирования

7. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 739 с.

8. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия в 2 ч: учебн. пособие / В.Г. Беликов. - 4-е изд., перераб.и доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2007 - 738 с.

Размещено на Allbest.ru