Синтез поверхностно-активных эфиров 2-цианакриловой кислоты – мономеров для получения наноносителей лекарственных средств мицеллярного типа

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Синтез поверхностно-активных эфиров 2-цианакриловой кислоты - мономеров для получения наноносителей лекарственных средств мицеллярного типа

Ю.А. Баторова, Т.Э. Горбатова, Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, В.А. Дятлов, Т.А. Гребенева Всероссийский научно-исследовательский институт авиационных материалов

Аннотация

Получены новые поверхностно-активные мономеры цианакрилового типа. Вакуумным пиролизом синтезирована 2-цианкриловая кислота - ключевой интермедиат в синтезе, из которой взаимодействием с оксалилхлоридом получен 2-цианоакрилоилхлорид. Проведено предварительное исследование условий ацилирования моностеарилсорбитана, 2,4,7,9-тетраметил-5-децин-4,7-диола, гексадецилполиэтиленгликоля хлорангидридом 2-цианкариловой кислоты. Химическое строение исходных и полученных соединений подтверждено спектральными методами, включая ЯМР ¹³C и ¹H спектроскопию.

Ключевые слова: полимерные везикулы, поли-2-цианакрилаты, 2-цианакриловая кислота, 2-цианоакрилоилхлорид, нанокорпускулярные носители лекарственных средств, целевой транспорт генного материала, поверхностно-активные эфиры 2-цианакриловой кислоты.

Abstract

Three different types of novel surface active esters of 2-cyanoacrylic acid have been synthesized by interaction of 2-cyanoacryloilchloride with respective fatty alcohols namely with Brij C10, Spun 60 and 2,4,7,9-tetramethyl-5-decyne-4,7-diol. 2-cyanocrylic acid has been used was as the starting material. It was obtained by vacuum pyrolysis of ethyl-2-cyanoacrylate. The structure of the monomers obtained was studied by ¹H and ¹³C NMR spectroscopy.

Key words: polymeric vesicles, poly-2-cyanoacrylates, 2-cyanoacrylic acid, 2-cyanoacryloilchlorid, nano-corpuscullar drug carriers, gene target drug delivery, surface-active esters of 2-cyanoacrylic acid.

цианакриловый кислота мономер полимеризация

Липосомы и наносомы мицеллярного типа, имеющие жидкую стенку, относят к наиболее эффективным нанокорпускулярным носителям лекарственных средств. Они способны сливаться с мембраной клетки и доставлять лекарственное вещество внутрь, минуя стадию биоразложения лизосомальными ферментами. Это позволяет использовать их для доставки лабильных веществ, к которым относятся ДНК и пептиды. Липосомы и полимеросомы мицеллярного типа рассматривают как «универсальную многофункциональную наномедицинскую платформу» для целевой доставки лекарств в генной терапии и химиотерапии опухолей. Однако все наносомы с жидкой стенкой обладают весьма существенным недостатком. Они обмениваются содержимым друг с другом и с окружающей их тканевой жидкостью, что делает невозможным их использование для доставки лекарств внутри живого организма. Замедлить межмицеллярный обмен можно частичной химической сшивкой стенки. Одним из наиболее удобных сшивающих агентов являются 2-цианакрилаты. Это обусловлено их способностью к анионной полимеризации под влиянием слабых нуклеофилов, к которым относятся белки, амины, и следы воды. Такие мономеры не требуют радикального инициирования, которое приводит к деструкции содержимого наносом, а образующиеся поли-2-цианакрилаты способны к биодеградации.

Целью работы явился синтез поверхностно-активных эфиров 2-цианакриловой кислоты, используемых в качестве мономеров, для получения полицианакрилатных нанокапсул малого диаметра - мицеллярных носителей ДНК для генной терапии.

Синтезированы поверхностно-активные эфиры (ПАВ) трех типов, отличающиеся архитектурой гидрофильно-гидрофобных молекул (рис. 1).

Первый тип содержит один жирный гидрофобный радикал и одну активную цианакрилатную группировку, способную к анионной полимеризации, связанную ковалентно с гидрофильной частью молекулы. Для его синтеза использовали неионогенное ПАВ - гексадециловый эфир полиэтиленгликоля со средней степенью полимеризации n=10 «Brij C10».

Рис. 1. Поверхностно-активные эфиры. 1. Brij C10. 2. Span 60. 3. 2,4,7,9-тетраметил-5-децин-4,7-диол

Второй тип получен на основе трехатомного жирного спирта - моносорбитанстеарата «Spun 60». Он содержит три сшивающих цианакрилатных группировки в гидрофильной части молекулы и один гидрофобный радикал.

Третий тип, полученный с использованием двухатомного непредельного спирта - 2,4,7,9-тетраметил-5-децин-4,7-диола, имеет два коротких гидрофобных радикала и два типа непредельных группировок, способных к полимеризации по разным механизмам. Два цианакрилатных заместителя и тройная связь содержатся в гидрофильной части молекулы. Цианакрилатые группировки способны сшивать молекулы за счет полимеризации по анионному механизму под действием воды и следов нуклеофилов. Тройная связь полимеризуется в условиях фотоинициирования. Это обеспечивает дополнительные возможности для функционализации полимера стенки капсул.

На первой стадии синтеза вакуумным пиролизом этил-2-цианакрилата синтезировали 2-цианакриловую кислоту (схема 1 реакция 1). Пиролиз протекает при температуре 620°С и остаточном давлении Р<1Торр. в токе SO₂ на каталитической поверхности кварца по механизму термического в-распада с количественным образованием кислоты и этилена. Затем оксалилхлоридным методом синтезировали 2-цианоакрилоилхлорид (схема 1 реакция 2). Степень превращения контролировали ЯМР ¹Н спектроскопией. Все газообразные побочные продукты легко удаляются из сферы реакции, что позволяет продолжать реакцию этерификации поверхностно-активных спиртов без промежуточного выделения хлорангидрида (схема 1 реакция 3).

Схема 1. Синтез поверхностно-активных эфиров 2-цианакриловой кислоты

Полученные эфиры исследовали методами ЯМР ¹Н и ¹³С спектроскопии. На спектрах эфиров (рис. 2-4) имеются два характерных синглетных сигнала протонов при двойной связи 2-цианакрилатного заместителя в области 6.5-7.5 мд. Соединение 3 имеет тройную связь и два ассиметрических центра. Оно представляет собой рацемическую смесь (±) мезо изомера, поэтому на спектре имеется двойной набор сигналов протонов 2-цианакрилатного заместителя, относящихся к обоим изомерам в смеси.

Таким образом, были синтезированы и охарактеризованы новые поверхностно-активные мономеры, содержащие способную к анионной полимеризации 2-цианакрилатную группировку. Строение полученных соединений изучено с помощью ЯМР ¹Н и ¹³С спектроскопии.

Рис.2. Спектр ЯМР ¹Н эфира 2-цианакриловой кислоты, синтезированного из 2,4,7,9-тетраметил-5-децин-4,7-диола

Рис. 3. Спектр ЯМР ¹Н эфира, синтезированного из Span 60

Рис. 4. Спектр ЯМР ¹Н эфира, синтезированного из Brij C10

Литература

1. Demina T.S. The study of the interaction between chitosan and 2, 2-bis (hydroxymethyl) propionic acid during solid-phase synthesis // Polymer Science Series B. - 2011. Vol. 53. №. 5-6. - P. 358-370.

2. Dyatlov V.A., Katz G.A. Small diameter nanocapsules, process for their preparation and application thereof. Int. Application No PCT/IE 94/000001, Int. Publication No WO94/015590, 1994 . - Р.327.

3. Akopova T. A. A Novel Approach to Design Chitosan-Polyester Materials for Biomedical Applications // International Journal of Polymer Science. - 2012. - Vol. 2012 . - Р. 413-456.

4. Rustamov I.R. Polycyanoacrylate porous material for bone tissue substitution // Journal of Materials Chemistry B. - 2014.- Vol. 2. - №. 27. - P. 4310-4317.

5. Dyatlov V. A Synthesis of 2-cyanoacryloyl chloride and its interaction with O-and S-nucleophiles // Mendeleev Communications. - 2013. Vol. 23. №. 6. - P. 356-357.

Размещено на Allbest.ru