Твердофазный синтез тризамещенных производных изоксазола

Полная исследовательская публикация ________________ Чуканов Н.В., Попов С.А. и Резников В.А.

Размещено на http://www.allbest.ru/

8 _______________ http://butlerov.com/ ______________ ©--Butlerov Communications. 2008. Vol.13. No.3. P.7-10.

Тематический раздел: Препаративная химия. Полная исследовательская публикация

Подраздел: Органическая химия. Регистрационный код публикации: 8-13-3-7

г. Казань. Республика Татарстан. Россия. __________ ©--Бутлеровские сообщения. 2008. Т.13. №3. __________ 7

Твердофазный синтез тризамещенных производных изоксазола

Чуканов Никита Владимирович,^1,2+ Попов Сергей Александрович¹

и Резников Владимир Анатольевич^1,2*

¹ Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН.

просп. ак. Лаврентьева, 9 г. Новосибирск, 630090. Россия.

Тел: (383) 330-73-87. E-mail: nikita@nioch.nsc.ru

² Кафедра органической химии. Новосибирский государственный университет.

ул. Пирогова, 2. г. Новосибирск, 630090. Россия. Факс: (383) 330-07-54.

Аннотация

Разработан метод синтеза п-(аминометил)полистирола из смолы Меррифилда, который, как было показано, может быть использован в качестве твердотельной матрицы для получения тризамещённых производных изоксазола с применением реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения на ключевой стадии.

Ключевые слова: твердофазный синтез, 1,3-диполярное циклоприсоединение, изоксазол.

Введение

Ранее нами было показано, что производные 1,2,3,7a-тетрагидроимидазо[1,2-b]изоксазола 1 и 3,7a-дигидроимидазо[1,2-b]изоксазола 2 в кислой среде претерпевают расщепление имидазолидинового (или имидазолинового) цикла с образованием изоксазолов 3 [1, 2].

Схема 1

Циклоаддукты 1 и 2 могут быть легко получены при помощи реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения алкинов к производным 2-имидазолина и 4Н-имидазола соответственно, причём в результате реакции образуется только один региоизомер [2, 3]. В кислой среде в мягких условиях происходит расщепление имидазолидинового или имидазолинового гетероцикла в составе молекулы циклоаддуктов 1, 2 с образованием единственного же региоизомера 3. В отличие от этого, широко применяющийся метод синтеза изоксазолов - реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к алкинам - характеризуется образованием смеси изомерных изоксазолов, разделение которых сопряжено с определенными трудностями [4-6]. В связи с этим, метод получения 3 из циклоаддуктов 1 или 2 мог бы стать альтернативой методу с использованием окисей нитрилов. Однако, следует отметить, что сравнительно малая доступность самих циклоаддуктов 1 и 2 является существенным ограничением предлагаемого метода. В связи с этим, целью данной работы явился поиск путей региоселективного синтеза тризамещённых изоксазолов из более доступных предшественников.

Результаты и их обсуждение

Амидоксимы 4 могут существовать как в N-гидроксиамидиновой, так и в аминонитронной таутомерной форме, в связи с чем их формально можно рассматривать как простейшие потенциальные гетероатомно-замещенные 1,3-диполи в реакциях с диполярофилами.

Схема 2

Амидоксимы 4, с R¹ = H реагируют с ацетилендикарбоксилатом не как 1,3-диполи, а по пути нуклеофильного присоединения по тройной связи [7]. Реакция замещённых по аминному атому азота амидинов 4 (R¹ = Alk, Ph) с алкинами ранее не изучалась. В данной работе было показано, что введение заместителя к аминному атому азота изменяет направление реакции, и при взаимодействии 4 с диметилацетилендикарбоксилатом образуются циклоаддукты 5, содержащие в положении 3 изоксазолинового цикла гетероатомный заместитель, а не продукты нуклеофильного присоединения (схема 2). Можно было полагать, что 5, подобно соединениям 1 и 2, в кислой среде будут образовывать соответствующие изоксазолы 3.

Амидины 4 получают обычно взаимодействием имидоилхлоридов 6 с N-замещёнными гидроксиламинами [8]. При взаимодействии 6 с бензилгидроксиламином продуктом реакции является N-гидроксиамидин 4, образование которого наблюдается в реакционной смеси, однако выделить его в чистом виде не удаётся (схема 3).

Схема 3

В связи с этим, нашим следующим этапом явилась апробация предложенной нами схемы синтеза циклоаддуктов на твёрдой фазе (схема 4). Известно, что синтезы с использованием полимерной смолы удобны тем, что очистка продукта на каждой стадии заключается просто в промывке смолы с иммобилизованным на ней продуктом тем или иным растворителем. На последней стадии продукт отщепляют от полимерного носителя и регенерируют исходный полимер.

В качестве исходного полимерного носителя нами использовался пара-(хлорметил)полистирол - смола Меррифилда 7, которую на первой стадии превращали в пара-(аминометил)полистирол 8 взаимодействием с уротропином и последующим кислотным гидролизом полимерной уротропиниевой соли водно-спиртовым раствором HCl. Количество свободных аминогрупп в 8 определяли по количеству удерживаемой на смоле пикриновой кислоты. Согласно данным этого метода эффективная нагрузка смолы соответствовала ? 1 ммоль/г. Взаимодействие 8 с бензойным ангидридом в присутствие триэтиламина приводит к полиамиду 9, который действием хлористого тионила превращали в полиимидоилхлорид 10. Последующее взаимодействие 10 с бензилгидроксиламином приводит к образованию N-гидроксиамидина 11, иммобилизованного на полимерном носителе. Следующая стадия синтеза заключалась в проведении реакции циклоприсоединения полимера с диметилацетилендикарбоксилатом; образующийся циклоаддукт 12 на заключительной стадии синтеза расщепляли в кислой среде, в результате чего образовывался изоксазол 3, который смывался с полимерного носителя. Важно отметить, что в ходе реакции регенирируется исходный п-(аминометил)полистирол 8, пригодный для использования в следующем цикле синтеза. Общий выход изоксазола 3 на примере диметил 3-фенилизоксазол-4,5-дикарбоксилата составил около 20%. Сравнительно невысокий выход целевого соединения компенсируется простотой и доступностью исходных соединений, за исключением пара-(аминометил)полистирола 8, который в ходе синтеза регенерируется.

Схема 4

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹H и ¹³C регистрировали на спектрометре Bruker AV-300 с рабочей частотой 300 МГц для растворов в CDCl₃. ИК спектры регистрировали на спектрометре Vector-22 фирмы Bruker в таблетках из KBr. УФ спектр измерен на спектрометре Specord M-40 в растворе EtOH. Масс-спектр высокого разрешения записан на приборе Finnigan MAT 8200 c ионизирующим напряжением 70 эВ при разрешении 10000 в условиях прямого ввода. Температура плавления измерена на микронагре-вательном столике “Boetius”. Для колоночной хроматографии использовали силикагель 0.063-0.200 мм марки “Merck”. Контроль чистоты соединений проводили методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254. Упаривание растворов во всех случаях проводили при пониженном давлении, в вакууме водо-струйного насоса.

пара-(Аминометил)полистирол 8. 0.50 г пара-(Хлорметил)полистирола последовательно промывали (перемешивали в течение 1 минуты и затем отфильтровывали) CHCl₃ (3Ч5 мл), ДМФА (3Ч5 мл), CHCl₃ (3Ч5 мл). Затем смесь промытой смолы, 0.46 г (3.3 ммоль) уротропина и 3 мл хлороформа кипятили 8 часов. Смолу отфильтровали, промывали последовательно CHCl₃ (3Ч5 мл), ДМФА (3Ч5 мл), CHCl₃ (3Ч5 мл), поместили в смесь 1.55 мл спирта и 0.55 мл соляной кислоты (конц.) и смесь кипятили 3 часа, после чего прибавили 0.3 мл спирта и 0.15 мл соляной кислоты и продолжали кипячение ещё 4 часа. Смолу отфильтровали и промывали последовательно этанолом (3Ч5 мл), водой (3Ч5 мл), ДМФА (3Ч5 мл), 5% Et₃N в CHCl₃ (3Ч5 мл), CHCl₃ (3Ч5 мл), сушили в вакууме.

Определение нагрузки смолы 8 с помощью пикриновой кислоты. Точную навеску смолы 8 (примерно 0.100 г) промывали последовательно CHCl₃ (3Ч5 мл), 5% Et₃N в CHCl₃ (3Ч5 мл), CHCl₃ (3Ч5 мл), раствором 0.2 г пикриновой кислоты в CHCl₃ (3Ч5 мл), CHCl₃ (3Ч5 мл), этанолом (4Ч5 мл), CHCl₃ (3Ч5 мл). Пикриновую кислоту с полученного полимерного пикрата смывали 5% Et₃N в CHCl₃ (3Ч5 мл), собирая смывы в мерную колбу на 25 мл, довели до метки раствором 5% Et₃N в CHCl₃. Полученный раствор разбавляли в 25 раз и измеряли оптическую плотность на длине волны 353 нм. Концентрацию пикриновой кислоты определяли с использованием калибровочной кривой, построен-ной с использованием растворов пикриновой кислоты различной концентрации (0.203 ммоль/л, 0.041 ммоль/л и 0.016 ммоль/л) в растворе хлороформа с 5% триэтиламина.

Диметил 3-фенилизоксазол-4,5-дикарбоксилат 3. 0.50 г пара-(Аминометил)полистирола 8 промывали последовательно CH₂Cl₂ (3Ч5 мл), ДМФА (3Ч5 мл), CH₂Cl₂ (3Ч5 мл), поместили в раствор 0.23 г (1 ммоль) ангидрида бензойной кислоты и 0.10 мл (1 ммоль) Et₃N в 3 мл CH₂Cl₂ и смесь перемешивали 80 минут. Смолу 9 отфильтровали и промывали последовательно CH₂Cl₂ (3Ч5 мл), ДМФА (3Ч5 мл), CH₂Cl₂ (3Ч5 мл), поместили в 2 мл хлористого тионила и нагревали на водяной бане при 80 С 90 минут. Продукт реакции - имидоилхлорид 10 промывали CH₂Cl₂ (3Ч5 мл), затем прибавили раствор 0.18 г (1.5 ммоль) N-бензилгидроксиамина и 0.2 мл (1.5 ммоль) триэтиламина в 2.5 мл CH₂Cl₂. Перемешивание продолжали 60 минут, полученную смолу 11 промывали последовательно CH₂Cl₂ (3Ч5 мл), ДМФА (3Ч5 мл), CH₂Cl₂ (3Ч5 мл), прибавляли раствор 0.18 мл (1.5 ммоль) диметилацетилендикарбоксилата в 2 мл CH₂Cl₂ и перемешивали 70 минут. Циклоаддукт - смолу 12 промывали последовательно CH₂Cl₂ (3Ч5 мл), ДМФА (3Ч5 мл), CH₂Cl₂ (3Ч5 мл). После этого 12 перемешивали с раствором 0.16 г (1 ммоль) пара-толуолсульфокислоты в 3 мл метанола в течение 12 часов. Образовавшуюся смолу 8 отфильтровали, промывали метанолом (3Ч5 мл), смывы объединяли, растворитель упаривали. Остаток подщелачивали водным раствором NaHCO₃ до pH 7-8, раствор экстрагировали эфиром (310 мл), объединенный экстракт сушили MgSO₄, растворитель упаривали, изоксазол 3 очищали хроматографически на силикагеле, элюент - CHCl₃, выход 0.024 г (20%).

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, , м.д.): 3.87, 3.98 (оба с., 3Н, OMe), 7.43-7.47 (м., 3Н, CH аром.), 7.64-7.69 (м., 2Н, CH аром.). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, , м. д.): 52.9, 53.2, 115.8, 126.7, 127.9, 128.7, 130.5, 156.3, 159.2, 161.1, 161.6. Найдено m/z 261.06474 [M]⁺. C₁₃H₁₁NO₅. Вычислено M = 261.06371. УФ спектр (EtOH), л_max, нм (lg ): 227 (4.25). ИК спектр (KBr), /см^-1: 3077, 2958, 1733, 1627, 1463, 1443, 1426, 1320, 1302, 1283, 1229, 1186, 1138, 1067.

Выводы

Предложен способ получения п-(аминометил)полистирола, который, как было показано, может быть использован в синтезе несимметричных тризамещенных изоксазолов.

синтез полистирол изоксазол кислота

Литература

[1] Н.В. Чуканов, С.А. Попов, Г.В. Романенко, В.А. Резников. Изв. АН. Сер. Хим. 2007. С.1182. [Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2007. Vol.56. P.1227. (Engl. Transl.)].

[2] Н.В. Чуканов, Д.А. Морозов, М.С. Казанцев, С.А. Попов, И.А. Григорьев, В.А. Резников Бутлеровские сообщения. 2007. Т.11. №2. С.7.

[3] S.A. Popov, N.V. Chukanov, G.V. Romanenko, T.V. Rybalova, Y.V. Gatilov, V.A. Reznikov. J. Heterocycl. Chem. 2006. Vol.43. P.277.

[4] A. Battaglia, A. Dondoni, F. Taddei. J. Heterocycl. Chem. 1970. Vol.7. P.721.

[5] C.K.Y. Lee, C.J. Easton, M. Gebara-Coghlan, L. Radom, A.P. Scott, G.W. Simpson, A.C. Willis. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2002. Vol.12. P.2031.

[6] C.K.Y. Lee, A.J. Herlt, G.W. Simpson, A.C. Willis, C.J. Easton. J. Org. Chem. 2006. Vol.71. P.3221.

[7] B.N. Naidu, M.E. Sorenson. Org. Lett. 2005. Vol.7. P.1391.

[8] A. Krajete, G. Steiner, H. Kopacka, K.H. Ongania, K. Wurst, M.O. Kristen, P. Preishuber-Pflugl, and B. Bildstein. Eur. J. Inorg. Chem. 2004. P.1740.

Размещено на Allbest.ru