Синтез альфа-аминофофоната на основе октаналя, 4-аминопиридина и диметилфосфата

Размещено на http://www.allbest.ru/

Казахский государственный женский педагогический университет

СИНТЕЗ ?- АМИНОФОСФОНАТА НА ОСНОВЕ ОКТАНАЛЯ, 4-АМИНОПИРИДИНА И ДИМЕТИЛФОСФИТА

Б.Ж.ДЖИЕМБАЕВ, ?.Д.КЕРІМ^*,

Л.У.УМИРБЕКОВА, А.А. САБИТОВА

Химия гетероциклических соединений представляет собой одну из самых увлекательных и важных областей органической химии. Достаточно сказать, что из наиболее известных и широко применяемых лекарственных средств природного и синтетического происхождения более 62% являются гетероциклическими соединениями [1 ].

Наиболее специфическую и важную в практическом отношении группу гетероциклов составляют гетероароматические соединения. Наличие гетероатома в цикле вносит неповторимое своеобразие в химические свойства и определяет специфику методов синтеза.

Поиск новых методов получения функционально замещенных пиридиновых соединений имеет большое значение как с точки зрения развития химии гетероциклических соединений, так и с точки зрения практической значимости подобных исследований. Вследствие этого, разработка методов синтеза модифицированных соединений, включающих в свою структуру пиридиновое кольцо, является целесообразным и перспективным подходом к синтезу биологически активных веществ и актуальным направлением развития органической и медицинской химии. К настоящему моменту известно большое число лекарственных препаратов, содержащих в своей структуре пиридиновый цикл и обладающих широким спектром биологического действия. Это такие важные препараты, как изониазид (противотуберкулезное средство), супрастин (противо-аллергический препарат), ипрониазид (антидепрессант), милринон и амринон (кардиотонические средства), пиридитол (ноотропный препарат), иматиниб (противолейкемическая активность) и др. [ 2].

Тем не менее, возможности химических модификации аминопиридинов далеко неисчерпаны и имеют широкие перспективы в плане синтеза на их основе новых биологически активных соединений.

В плане создания более эффективных аналогов пиридинового ряда интерес, как в химическом, так и в фармакологическом отношении представляют соединения, содержащие ненасыщенные связи, а также их фосфорилированные производные. Основным критерием при выборе аминопиридина в качестве ключевого реагента явились доступность амина, наличие разработанных промышленных и лабораторных методов синтеза, выделения и синтетический потенциал молекулярной структуры, содержащего реакционно-способные центры.

аминопиридин соединение синтез пиридиновый

Для синтеза -аминофосфонатов существуют два основных направления [ 2]:

- реакции в трехкомпонентной среде в котором карбонильное соединение, амин, ди(три)алкилфосфиты одновременно присутствуют в реакционной смеси (реакция Кабачника- Филдса);

- реакция Пудовика, где диалкилфосфиты добавляются к соединениям, содержащих иминосвязь С=NR, Шиффовым основаниям (имин-диалкилфосфит).

Таким образом, развитие исследований в области разработки методов синтеза новых функционально замещенных производных - аминофосфонатов, установление их строения, а также поиск в их ряду перспективных биологически активных соединений являются современными и актуальными.

На основе 4-аминопиридина (2) в условиях реакции Кабачника-Филдса получен монозамещенный аминофосфонат (4) при конденсации октаналя (1) и диметилфос-фита (3), схема 1.

Схема 1. Синтез аминофосфоната (4) в условиях реакции Кабачника- Филдса

Прямая конденсация 4-аминопиридина (2) в трехкомпонентной системе проводилась в среде абсолютного бензола при комнатной температуре и постепенным добавлением диметилфосфита (3) к смеси 4-аминопиридин - октаналь (1). При этом наблюдает-ся повышение температуры реакционной смеси на 2С. Для завершение реакции и сдвига равновесие реакции конденсации в сторону целевого продукта, смесь нагревали в течение 8 ч при температуре 80С, с азеотропной отгонкой в ловушку Дина- Старка воды, образующейся в ходе реакции.

Ход реакции и индивидуальность аминофосфоната (4) контролировали хроматографированием в тонком слое окиси алюминия II степени активности. Выход целевого продукта составляет 42,0%. Строение и состав его подтверждены данными элементного анализа и ИК-спектра.

Физико-химические характеристики и данные ИК спектров б-аминофосфоната представлены в таблице 1.

Таблица 1

Физико-химические и спектральные данные соединения (4)

На выход целевого продукта существенную роль играет характер заместителей у атома фосфора и основность амина. Сильное основание, 4-аминопиридин (рКа 9,25), стимулирует «гидрофосфонатное» направление. Образование б-гидрофосфонатов является конкурирующей побочной реакции, которая проводит к снижению выхода целевых продуктов. Для смещения равновесия в протекающем процессе в сторону образования аминофосфонатов, реакцию проводили с азеотропной отгонкой воды. За полнотой протекания реакций следили по количеству выделившейся из реакционной массы воды и методом ТСХ.

В ИК спектрах соединения (4) можно выделить полосы поглощения, с помощью которых подтверждены структуры целевых продуктов. Это полосы поглощения валентных колебаний групп Р=О (1210-1260см^-1), Р-О-С(1006-1060см^-1), NН_связ(3250-3290см^-1 ) и деформационных колебаний связей С-Н в ароматическом кольце.

Рисунок 1 Диметил [1-октил-1- (2- пиперидилимино)] фосфонат (4)

Хотя одностадийные, однореакторные мультикомпонентные синтезы в последнее привлекают химиков-синтетиков, постадийное проведение реакции предпочтительнее по целому ряду причин (высокий выход целевых продуктов, чистота продукта, отсутствие побочных продуктов и т.д.). В реакциях Кабачника-Филдса широко используются различные основные катализаторы, но выделяющая вода в ходе конденсации дезактивирует их.

Одна из возможных осложнений реакции Кабачника-Филдса также является образование гидрофосфонатов в процессе взаимодействия карбонильного компонента с гидрофосфорильным соединением. Смещение трехкомпонентного процесса в сторону образования аминофосфоната или гидроксифосфоната определяется скоростями протекающих реакций. Как отмечалось в литературном обзоре отдельными стадиями реакции Кабачника-Филдса можно считать попарное взаимодействие гидрофосфорильное соединение -имин и гидроксифосфонат-амин. С другой стороны синтез аминофосфонатов взаимодействием гидрофосфорильных соединений с основаниями Шиффа привлекает простотой выполнения. Предпочтение “иминного” метода обусловлено стремлением достичь максимального разнообразия функциональных групп при атомах азота и углерода в потенциальном аминофосфонате и создании условий для максимальной стереоселективности присоединения гидрофосфорильных соединений по C=N связи. Реакция идет в конденсированной фазе или в растворе в присутствии кислых, основных катализаторов и вообще без них, иногда уже при простом смешении реагентов [3 ].

Присоединение гидрофосфорильных соединений к иминам, относящееся к типу реакций Пудовика, достаточно полно освещено в работе [3]. Двухкомпонентный синтез аминофосфонатов основан на реакции присоединения диалкилфосфитов к основаниям Шиффа, полученным из карбонильных соединений и аминов.

Из приведенной схемы видно, что этот способ позволяет заранее вывести из сферы конденсации образующуюся при реакции воду, что в некоторых случаях облегчает выделение эфиров аминоалкилфосфоновых кислот. Этот способ нашел применение, главным образом, для ароматических карбонильных соединений и аминов, ввиду легкости получения соответствующих оснований Шиффа. По литературным данным образование аминофосфоната при конденсации гидрофильного соединения к имину осуществляется через четырехкоординационное промежуточное состояние. Во второй стадии происходит присоединение гидрофильного соединения, имеющего Р-Н связь, к имину, с образованием аминофосфоната.

Учитывая вышеизложенное, мы проверили возможность получения соединение (4) в условиях реакции Пудовика в двухкомпонентной системе: основание Шиффа (5) -диметилфосфит (3).

Схема 2- Синтез аминофосфоната (4) через иминный путь

В результате исследований и варьирования основности пиридиновых аминов, природы карбонильного компонента и фосфорсодержащих компонентов, условий дегидротирования установлены закономерности синтеза аминофосфонатов с пиридиновым фрагментом. Установлено, что оптимальными условиями синтеза аминофосфонатов являются поэтапное добавление реагентов, через синтез иминов.

Литература

1. Джиембаев Б.Ж. б-окси- и б-амино- фосфонаты шестичленных ( N, O, S, Se) гетероциклов Алматы. 2003.

2. Галкина И.В., Галкин В.И., Черкасов Р.А. Кинетика и механизм реакции Кабачника- Филдса. V. Влияние природы гидрофосфорильного соединения на механизм реакции Кабачника- Филдса. // Ж. общ. Химии. 1998. Т.68, вып.9. С. 1469-1475.

3. Нургожаева А.М., Джиембаев Б.Ж., Барамысова Г.Т., Тилеген Б., Бутин Б.М. Кабачник-Филдс реакциясы жа?дайында жа?а аминофосфонаттарды синтездеу // Хим. журнал Казахстан. 2012. Спец.вып. С. 350-353.

Размещено на Allbest.ru