Синтез, стереохимия, реакции кросс-сопряженных диенонов, дикарбонильных соединений алициклического ряда и карбо-, гетероциклов на их основе

Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

СИНТЕЗ, СТЕРЕОХИМИЯ, РЕАКЦИИ КРОСС-СОПРЯЖЕННЫХ ДИЕНОНОВ, ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ АЛИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА И КАРБО-, ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ

ГОЛИКОВ АЛЕКСЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

02.00.03-органическая химия

Саратов 2008

Работа выполнена на кафедре органической и биоорганической химии ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского»

Научный консультант:

Заслуженный работник Высшей школы РФ, доктор химических наук, профессор

Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты:

д.х.н., профессор Моисеев Игорь Константинович

д.х.н., профессор Губина Тамара Ивановна

д.х.н., профессор Скворцов Игорь Михайлович

Ведущая организация:

Дальневосточный государственный университет

Защита состоится 25 декабря 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп.1, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского.

Автореферат разослан 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного

совета, д.х.н., профессор В.В. Сорокин

Актуальность работы. В последнее десятилетие значительно возросло число работ, посвященных синтезу и свойствам циклических кросс-сопряженных диенонов (далее диеноны). Интерес к данным системам, наряду с вопросами теоретической химии (изучение реакционной способности, стереохимии), обусловлен обширными возможностями их практического применения в качестве биологически активных веществ, пестицидов, в экологических целях, в оптике, ракетной технике, при создании новых полимерных материалов. Доступность и высокая реакционная способность диенонов делает их удобными синтонами для построения различных гетероциклических систем, в качестве полидентатных лигандов в дизайне и синтезе супрамолекулярных архитектур, в том числе и практически значимых.

К настоящему времени достаточно хорошо изучена химия диенонов симметричного строения циклогексанового и циклопентанового рядов в связи с их доступностью и однозначностью протекания реакций. Аналоги с большим размером цикла рассматриваются крайне редко. Несимметричные диеноны представлены в литературе единичными примерами. Введение в их структуру ароматических и гетероциклических заместителей создает дополнительные неравноценные реакционные центры, что требует решения вопросов регионаправленности реакций и расширяет аспекты их использования. Из многочисленных реакций диенонов симметричного строения наиболее изученными являются реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. Реакции с С-нуклеофилами остаются мало изученными. Эти реакции для аналогов несимметричного строения в литературе не рассматриваются. Подобная ситуация наблюдается и для дикарбонильных соединений алифатикоалициклического ряда, обладающих не меньшими синтетическими возможностями. При достаточной изученности их реакций с аммиаком, гидразинами, гидроксиламином, встречаются единичные примеры реакций с другими бинуклеофилами, например, аминоалканолами, при этом не уделяется должного внимания изучению стереохимии продуктов.

В связи с этим, изучение теоретических, синтетических и прикладных аспектов химии несимметричных кросс-сопряженных диенонов, дикарбонильных соединений алициклического ряда, их реакций с нуклеофильными реагентами является актуальным.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по госбюджетным темам «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, O-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (рег. № 3.66.96), «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (рег. № 3.04.03), работ, выполненных при финансовой поддержке научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (05.01.019), гранта Министерства образования и науки РФ «Развитие научного потенциала Высшей школы» (№ 45166) «Создание новых наноструктурных материалов и композитов с заданными физико-химическими свойствами», а также при финансовой поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук и их научных руководителей «Синтез, стереохимия, реакционная способность альфа,бета-диенонов новых рядов, их эквивалентов и (карбо)гетероциклических соединений на их основе» (МК-2225.2005.3, 2005 - 2006 г.г.), в рамках договора о творческом сотрудничестве с ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» (г.Саратов).

Цель работы: изучение теоретических, синтетических и прикладных аспектов химии несимметричных кросс-сопряженных диенонов, дикарбонильных соединений алициклического ряда, карбо- и гетероциклических соединений на их основе, установление стереохимии, корреляций структура-свойство, выявление факторов, влияющих на регио- и стереонаправленность реакций.

При этом решались задачи по синтезу новых кросс-сопряженных диенонов несимметричного строения, различающихся размерами алицикла (С₅, С₆, С₇) и содержащих в своей структуре арильные и гетарильные (фурильный, 5-нитрофурильный, тиенильный, 5-нитротиенильный, 2-, 3-пиридильные) заместители в различных сочетаниях, систематическому изучению реакций диенонов и дикарбонильных соединений с N, C - нуклеофильными реагентами (гидразины, гидроксиламин, ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, алканоламины), синтезу на их основе полизамещенных аннелированных карбо- и гетероциклов, изучению стереохимии новых рядов соединений, решению вопросов их образования, а также изучению свойств новых веществ и их биологической активности.

Научная новизна. Впервые синтезированы новые несимметричные кросс-сопряженные диеноны алициклического ряда (С₅ - С₇), cодержащие ароматические и гетероциклические заместители в различных комбинациях (арилфурил, б- или в-пиридиларил, б- или в-пиридилфурил, б- или в-пиридилтиенил, фурилтиенил). Найдены условия синтеза для каждого типа соединений. С помощью спектральных данных и РСтА определена их Е,Е-конфигурация. Установлено, что реакционная способность диенонов определяется размерами центрального кольца, типом и сочетанием периферических заместителей.

Реакции несимметричных диенонов С₆, С₇ с гидразинами протекают региоселективно с преимущественным участием арилметиленового фрагмента и образованием гетероциклов - NH- и N-фенилцикланогидропиразолов транс-конфигурации, для диенонов (С₇) отмечена пониженная активность. Диеноны (С₅) не вступают в реакции с гидразинами. Установлены спектральные критерии отнесения гексагидроидазолов к цис- и транс- рядам и соотношение региоизомеров. Ацилирование NH-незамещенных систем приводит к транс-N-ацетил(малеинил)гексагидроиндазолам. Особенностью трехкомпонентного синтеза (диенон+гидразингидрат+уксусная кислота) является образование смесей цис- и транс- гексагидроиндазолов.

Реакции диенонов с гидроксиламином протекают как нуклеофильное присоединение-замещение по С=С и С=О связям с образованием гидроксиламинооксимов.

Взаимодействие диенонов (С₅, С₆) с арильными и фурильным заместителями с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром) протекает по С=С связи (конденсация Михаэля) региоселективно с участием арилметиленового фрагмента и последующей внутримолекулярной альдолизацией с образованием новых карбоциклических соединений - гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов. Диеноны, содержащие акцепторные м-нитрофенильные заместители, в этих реакциях образуют продукты О-гетероциклизации - смеси изомерных гексагидроциклопента[b]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся положением кратной связи и гидроксильной группы.

Под действием кислот гидроксипергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную енолизацию с участием эндоциклической оксогруппы. В зависимости от размера аннелированного цикла образуются енолы - бициклодекадиенилэтаноны, -карбоксилаты (для диенонов С₆) или смесь изомеров - бициклононадиенилэтанонов, -карбоксилатов (для диенонов С₅), отличающихся положением двойной связи в цикле, что определяет их стереохимические особенности - существование циклогексадиенового кольца в конформации «ванна», наличие внутримолекулярной водородной связи.

Реакции ацетилнафталин(индан)онов, -карбоксилатов и продуктов их дегидратации-енолизации с гидроксиламином и гидразином протекают по алициклической карбонильной группе - с образованием оксимов, либо с участием 1,3-диоксофрагмента, как азациклизация с образованием трициклических линеарноконденсированных гетероциклов - замещенных циклогекса(пента)индазолов и -изоксазолов с транс-сочленением карбо- и гетероколец.

Синтетическим подходом к построению трициклических систем с иным типом аннелирования цис- и транс-конфигурации, включающих в структуру оксазольный(оксазиновый) циклы, является алканоламинирование 1,5-диоксосоединений - пропанонилциклогексанонов. Каталитическое гидрирование оксазоло(оксазино)гидрохинолинов приводит к цис-N-оксиалкилзамещенным пергидрохинолинам, структурно близким к природным алкалоидам группы пумилиотоксина С. Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Автор защищает: совокупность полученных результатов по разработке методов регио- и стереонаправленного синтеза, изучению стереохимии, практически полезным свойствам карбо- и N-, O- гетероциклических соединений на основе новых кросс-сопряженных диенонов несимметричного строения и дикарбонильных соединений, которые вносят значительный вклад в развитие химии карбонильных соединений, карбо- и гетероциклов в теоретическом, синтетическом и прикладном аспектах.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных диенонов несимметричного строения и полизамещенных гексагидроиндазолов на их основе, содержащих фармакофорные фрагменты и группы; в синтезе ранее неизвестных гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов, гидронафталинил(инденил)этанонов, -карбоксилатов, гексагидроциклопента[b]пиран(хромен)карбоксилатов, циклопента(гекса) индазолов, -изоксазолов, полизамещенных N-оксиалкилпиперидинов, -пергидрохинолинов. Результаты, полученные при исследовании конфигурационных и конформационных особенностей новых соединений могут быть использованы для идентификации родственных соединений.

Среди рядов вновь синтезированных веществ выделены соединения, обладающие антистафилококковой активностью (патент РФ), превышающей активность препаратов сравнения, а также соединения с умеренной антихолинэстеразной активностью.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- синтезу новых кросс-сопряженных диенонов алициклического ряда (С₅ - С₇) несимметричного строения, содержащих гетероциклические и арильные заместители.

- изучению региоселективности их реакций с азотсодержащими (гидразинами, гидроксиламином) и С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром).

- изучению реакций (гетероциклизация, нуклеофильное замещение, дегидратация) гидроксипергидронафталин(индан)онов, -карбоксилатов, содержащих 1,3-диоксофрагмент.

- изучению реакций 1,5-диоксосоединений (пропанонилциклогексанонов) с алканоламинами.

- построению новых аннелированных гетеро- и карбоциклических систем с различным типом сочленения колец и заданной конфигурации.

- изучению стереохимии новых рядов соединений.

- изучению биологической активности.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000, 2004, 2008); I, II, III, IV, V Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999, 2001, 2003, 2005, 2007); Региональной научной конференции «Молодежь и наука на пороге XXI века» (Саратов, 1998); VIII Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998), I Международной научной конференции “Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии” (Луга, 2001), Международной научной конференции “Молодежь и химия” (Красноярск, 2002), Международной научной конференции “Кислород- и серусодержащие гетероциклы” (Москва, 2003), VII Всероссийской школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Международной конференции ”Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений” (Cамара, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2005), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005), Международной конференции «Химия азотсоержащих гетероциклов - ХАГ 2006» (Украина, Харьков, 2006), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 67 работ: 23 статьи в центральной печати (в том числе 3 обзора и 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК), 25 статей в сборниках научных трудов, 18 тезисов докладов, 1 патент.

Личное участие автора заключалось в выборе и теоретическом обосновании тематики исследований, постановке проблемы и экспериментальном осуществлении ее решения, разработке методологического подхода к выполнению работ по синтезу и исследованию структуры карбо- и гетероциклических соединений, обсуждении и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 252 страницах машинописного текста, включая введение, 6 глав, выводы, список литературы из 210 наименований, 52 таблицы, 38 рисунков. В первой главе приводятся и обсуждаются результаты по синтезу и исследованию структуры новых несимметричных кросс-сопряженных диенонов рядов С₅ - С₇. Вторая глава содержит данные по изучению региоселективности реакций диенонов с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами (гидразин, фенилгидразин, гидроксиламин). Третья глава посвящена изучению региоселективности реакций диенонов с С- нуклеофильными реагентами (ацетилацетон и ацетоуксусный эфир). Четвертая глава - реакциям 1,5-дикетонов с алканоламинами. Пятая глава - изучению биологической активности новых соединении. В шестой главе описаны результаты эксперимента в виде методик. Приложения содержат данные рентгеноструктурного исследования соединений и представлены на 34 страницах.

Автор выражает глубокую благодарность научному консультанту, Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне,

д. м. н. профессору Шубу Г.М., к.м.н. Райковой С.В. (каф. микробиологии с вирусологией и иммунологией СГМУ) за выполнение исследований антимикробной активности, професору Солодовникову С.Ф. (Институт неорг. химии им. А.В. Николаева СО РАН, г. Новосибирск) за выполнение рентгеноструктурных исследований.

1. Синтез и стереостроение несимметричных кросс-сопряженных диенонов алициклического ряда

Кросс-сопряженные диеноны алициклического ряда несимметричного строения представлены в литературе единичными примерами. Уникальное, до сих пор мало изученное, сочетание конкурирующих периферических заместителей представляет богатый объект для теоретической и синтетической химии.

Нами впервые синтезированы несимметричные кросс-сопряженные диеноновые производные циклических кетонов, различающиеся размерами алицикла С₅ - С₇ (2, 3 - 22, 25 - 40; здесь и далее нумерация соединений соответствует нумерации в диссертационной работе), природой периферических заместителей (арильные, фурильные, тиенильные, 2-,3-пиридильные) и замещающих групп (электронодонорные и электроноакцепторные).

1 - 6	7 - 27
R1 = H(1), 4-OMe(2), 4-NMe2(3), 4-Br(4), 3-NO2(5), 2-Cl(6)	X = O, R = H: R1 = H(7), 4-OMe(8), 4-NMe2(9), 4-Br(10), 4-NO2(11), 3-NO2(12), 2-Cl(13), 2-F(14);R = Me: R1 = H(15), 4-OMe(16), 4-NMe2(17), 4-Br(18), 3-NO2(19), 2-Cl(20); R = NO2: R1 = H(21), 4-OMe(22); X = S, R = H: R1 = H(23), 4-OMe(24), 3-NO2(25); R = NO2: R1 = H(26), 4-OMe(27)
28, 29 X = O(28), S(29)	30 - 35 Ar = Ph: Py = 2-Py(30), 3-Py(31); Ar = Fu: Py = 2-Py(32), 3-Py(33); Ar = Th: Py = 2-Py(34), 3-Py(35)
36	37 - 40 X = O, R = H: R1 = H(37), 3-NO2(38); R = NO2: R1 = H(39); X = S, R = H: R1 = H(40)

Синтез кетонов 2, 3 - 22, 25 - 40 осуществлен кротоновой конденсацией илиденцикланонов с ароматическими альдегидами, содержащими электронодонорные (4-OMe, 4-NMe₂) и электроноакцепторные (3-NO₂, 4-NO₂, 4-Br, 2-Cl, 2-F) заместители и гетероциклическими альдегидами - фурфуролом, 2-тиофенкарбальдегидом и 2-,3-пиридинкарбальдегидами в условиях основного катализа в растворе пропанола-2 при комнатной температуре; конденсация с 5-нитрофурфуролом и диацетатом 5-нитротиофен-2-карбальдегида проводилась в условиях кислотного катализа в растворе уксусной кислоты при нагревании.

X = O, R = H (36), n=1: R¹ = H(1), 4-OMe(2), 4-NMe₂(3), 4-Br(4), 3-NO₂(5), 2-Cl(6); n=2: R¹ = H(7), 4-OMe(8), 4-NMe₂(9), 4-Br(10), 4-NO₂(11), 3-NO₂(12), 2-Cl(13), 2-F(14); R = Me: R¹ = H(15), 4-OMe(16), 4-NMe₂(17), 4-Br(18), 3-NO₂(19), 2-Cl(20); Py = 2-Py(32), 3-Py(33); X=S, Py = 2-Py(32), 3-Py(33), R = H: R¹ = H(23), 4-OMe(24), 3-NO₂(25); X = O, R = H, n=3: R¹ = 3-NO₂(38)

n = 2, X = O, R = NO₂: R¹ = H(21), 4-OMe(22); X = S, R = NO₂: R¹ = H(26), 4-OMe(27); Py = 2-Py(30), 3-Py(31); n = 3, X = O, R = H: R¹ = H(37); R = NO₂: R¹ = H(39); X = S, R = H: R¹ = H(40)

Ранее описанные (1, 4, 23, 24, 28, 29) диеноны получены по известным методикам для сравнительного анализа реакционной способности, спектральных характеристик, стереостроения новых веществ.

Выходы целевых продуктов зависят от размера алициклического фрагмента исходного енона, природы альдегида, заместителя в ароматических циклах. С наиболее высокими выходами (73 - 96%) получены кетоны 5, 7, 10 - 15, 18 - 20, не содержащие заместителя в бензольном кольце (соединения 7, 15) , а также при наличии электроноакцепторных групп (R¹ = 4-Br, 4-NO₂, 3-NO₂, 2-Cl, 2-F). Ниже выходы кетонов 2, 3, 8, 9, 16, 17 (58 - 84%), имеющих электронодонорные группы (R¹ = 4-OMe, 4-NMe₂) в бензольном ядре, причем для диметиламинозамещенного требуется использование в качестве катализатора 40%-ного раствора NaOH. Диеноны циклопентанового ряда (1 - 6) образуются за более короткое время (2 - 5 мин), по сравнению с циклогекса(гепта)новыми аналогами (2 - 24 часа), при прочих равных условиях.

Полученные диеноны могут существовать в форме различных геометрических изомеров. Для установления их строения нами привлечены методы оптической (ИК), резонансной (ЯМР) спектроскопии и рентгеноструктурного анализа, а для оценки возможного направления реакций с нуклеофильными реагентами - квантово-химические расчеты.

1.1 Стереостроение диенонов и оценка их реакционной способности

Спектральные данные (ИК, ЯМР ¹Н, ¹³С) и рентгеноструктурное исследование (на примере 6-бензилиден-2-фурфурилиденциклогексанона (рис. 1.), 2-(2-пиридилметилен)-6-фенилметиленциклогексанона (рис. 2.), 2-(2-тиенилметилен)-6-(2-фурилметилен)циклогексанона (рис. 3.)) позволили установить Е,Е-конфигурацию (ИК и РСтА) новых несимметричных диенонов, выявить конформационные особенности молекул и оценить вклад замещающих групп в систему сопряжения. Данные РСтА показали некопланарность бензольного, 2-пиридинового циклов и С=С связи; фурановый и тиофеновый циклы располагаются в одной плоскости с этиленовой связью (на рисунках приведены значения двухгранных углов () плоскости циклов и связи С=С).

= 2,8^о = 36,3^о

Рис. 1. Общий вид молекулы 6-фенилметилен-2-фурилметиленцикло-гексанона (7) (по данным РСтА)



= 21,2^о = 28,9^о

Рис. 2. Общий вид молекулы 2-(2-пиридилметилен)-6-фенилметиленциклогексанона (30) (по данным РСтА)

= 2,1^о = 2,6^о

Рис. 3. Общий вид молекулы 2-(2-тиенилметилен)-6-(2-фурилметилен)циклогексанона (17) (по данным РСтА)

На основании данных рентгеноструктурного исследования можно сделать вывод о значительном вкладе резонансных структур А и B для молекул кетонов 7, 30, 36 и предположить предпочтительность нуклеофильных атак по фенилметиленовому фрагменту - атому углерода () для кетона 7 и практически равную вероятность по обоим этиленовым атомам углерода ( и ') для кетонов 30 и 36.

Наиболее вероятные резонансные структуры диенона 7, 30, 36:

На основании квантово-химических расчетов (ab initio, базис 6-31G) электронная плотность в системе сопряжения диенонов максимально делокализована в соединениях ряда циклопентанона, что предполагает их низкую реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам. Электрофильность и ' снижается в ряду заместителей:

Таким образом, определяющее влияние на направление конкурирующих реакций азациклизации (по и ' атомам) оказывает донорно-акцепторный эффект заместителя и геометрия молекулы.

2. Реакции кросс-сопряженных диенонов с N-нуклеофильными реагентами

2.1 Синтез и строение NH-гексагидроиндазолов

Нами впервые систематически изучены реакции несимметричных кросс-сопряженных диенонов алициклического ряда С₅ - С₇ с гидразином и фенилгидразином. Реакции с гидразином (кипячение реагентов в спиртовом растворе в соотношении кетон - гидразингидрат 1:5) протекают как азациклизация с участием сопряженной системы связей С=С-С=О и приводят к образованию замещенных цикланопиразолинов 41 - 66.

Диеноны на основе циклогексанона и циклогептанона в реакциях ведут себя одинаково. Все фурилзамещенные системы 7 - 19, 21, 22, 37 - 39 взаимодействуют с гидразином региоселективно с образованием - транс-фурилметиленцикланогидропиразолов 41 - 50, 51, 52, 53 - 55 (44 - 89 %).

n=2: R=H; R¹=H(7, 41); 4-OMe(8, 42); 4-NMe₂(9, 43); 4-Br(10, 44); 4-NO₂(11, 45); 3-NO₂(12, 46); 2-Cl(13, 47); 2-F(14, 48); R=Me; R¹=H(15, 49); 3-NO₂(19, 50); R=NO₂; R¹=H(21, 51); 4-OMe(22, 52); n=3: R=H; R¹=H(37, 53); 3-NO₂(38, 54); R=NO₂; R¹=H(39, 55)

Аналогичная картина наблюдается и для пиридилметиленфурилметилензамещенных циклогексанонов 32, 33.

32,33 56, 57 (53 - 55%)

Py=2-Py(32, 56); 3-Py(33, 57)

Замена фуранового цикла на более ароматический тиофеновый (диеноны 23, 24) приводит к образованию региоизомеров - транс-3-арил-7-тиенилметилен- (58a, 59а) и транс-3-тиенил-7-арилметилен (58b, 59b) гексагидроиндазолов с соотношением 58а, 59а : 58b, 59b 10 : 1 (по данным ЯМР ¹Н):

R¹ =H (23, 58а, 58b), 4-OMe (24, 59а, 59b)

Введение в тиофеновый цикл (диеноны 26, 27) электроноакцепторной нитрогруппы привело к повышению региоселективности нуклеофильных атак по арилметиленовому атому углерода (). Вероятно за счет электроноакцепторного влияния нитрогруппы и плоскостного строения фрагмента Het-C=C-CO-C=C повышается частичный положительный заряд на атоме углерода, что приводит к увеличению выхода арилзамещенных региоизомеров 60a, 61а почти в два раза. Соотношение региоизомеров 60a, 61а и 60b, 61b составляет 18 : 1:

R¹ =H (26, 60), 4-OMe (27, 61)

Особым типом субстрата является диенон 36, содержащий только гетероциклические заместители (фурильный и тиенильный). На основании полученных нами данных можно было ожидать, что в реакцию будет вовлекаться наименее электронодонорный атом углерода тиенилметиленового фрагмента. Однако, неожиданно реакция протекала по обоим альтернативным направлениям с образованием транс-гексагидроиндазолов 62a и 62b (суммарный выход 50%), хотя и с явным преимуществом тиенилзамещенного изомера 62b ( соотношение 62a и 62b составляет 1 : 5). Вероятно, это обусловлено выраженным сопряжением в системе илиденовых заместителей и близкой электрофильностью и ' атомов углерода.

2(3)-Пиридилметилен-6-фенилметиленциклогексаноны 30, 31 и 2(3)-пиридилметилен-6-тиенилметиленциклогексаноны 34, 35 взаимодействуют с гидразином также с образованием смесей региоизомеров транс-2(3)-пиридил-7-фенил(тиенил)метилен-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов 63a - 66a и транс-7-пиридилметилен-3-фенил(тиенил)-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов 63b - 66b с суммарными выходами 62-86%. Положение атома азота в пиридиновом цикле практически не влияет на региоселективность.

30, 31, 34, 35 63a - 66a 63b - 66b Ar=Ph: Py=2-Py(30, 63); 3-Py(31, 64); Ar=Th: Py=2-Py(34. 65); 3-Py(35, 66).

Соотношение региоизомеров, определенное по интегральным интенсивностям протонов Н³ в спектрах ЯМР ¹Н, представлено в таблице 1

Таблица 1. Содержание региоизомеров NH-гексагидроиндазолов (по данным ЯМР ¹Н спектров)

Cоеди нение	Ar	Ar'	Содержание изомера а, %	Cодержание изомера b, %	Соотношение изомеров
1	2	3	4	5	6
n = 2
41	Fu	Ph	100	0	1:0
42	Fu	4-OMe-C6H4	100	0	1:0
43	Fu	4-NMe2-C6H4	100	0	1:0
44	Fu	4-Br-C6H4	100	0	1:0
45	Fu	4-NO2-C6H4	100	0	1:0
1	2	3	4	5	6
46	Fu	3-NO2-C6H4	100	0	1:0
47	Fu	2-Cl-C6H4	100	0	1:0
48	Fu	2-F-C6H4	100	0	1:0
49	5-Me-Fu	Ph	100	0	1:0
50	5-Me-Fu	3-NO2-C6H4	100	0	1:0
51	5-NO2-Fu	Ph	100	0	1:0
52	5-NO2-Fu	4-OMe-C6H4	100	0	1:0
56	Fu	2-Py	100	0	1:0
57	Fu	3-Py	100	0	1:0
58	Th	Ph	91	9	10:1
59	Th	4-OMe-C6H4	91	9	10:1
60	5-NO2-Th	Ph	95	5	18:1
61	5-NO2-Th	4-OMe-C6H4	95	5	18:1
62	Fu	Th	83	17	5:1
63	Ph	2-Py	75	25	3:1
64	Ph	3-Py	33	67	2:1
65	Th	2-Py	89	11	8:1
66	Th	3-Py	85	15	6:1
n = 3
53	Fu	Ph	100	0	1:0
54	Fu	3-NO2-C6H4	100	0	1:0
55	5-NO2-Fu	Ph	100	0	1:0

Диеноны 1 - 6 на основе циклопентанона не взаимодействуют с гидразином. Варьирование условий реакции не привело к желаемому результату, вероятно, из-за выраженной делокализации электронной плотности в сопряженной системе связей.

На основании соотношения региоизомеров можно сделать вывод о предпочтительной азациклизации с участием пиридил(арил,тиенил)метиленовых заместителей диенонов.

2.2 Строение и молекулярная структура NH-цикланопиразолинов

Строение и стереохимия региоизомерных цикланопиразолинов 41 - 66 установлены спектральными и рентгеноструктурными исследованиями. Данные физических методов подтверждают, что из возможных таутомерных форм, полученные нами соединения реализуются в 2Н-форме А.

ИК спектры соединений содержат полосу колебаний NH связи вторичной аминогруппы (3344 - 3296 см^-1), в ЯМР ¹Н спектрах присутствуют сигналы протонов Н³ (4.35 - 5.10 м.д.) и Н^3а (3,10 - 3,31 м.д.), взаимодействующих с КССВ 14 - 15 Гц, что свидетельствует об их транс-расположении.

Данные РСтА одого из представителей ряда - транс-3-(4-бромфенил)-7-фурилметилен-3,3а,4,5,6,7-гексагидро(2Н)индазола (44) (Рис. 4, нумерация атомов автономная) показывают, что фурилметиленовый заместитель находится в s-цис-конформации (аналогично исходному диенону) и расположен со связями С(6)-С(11)=N(1)-N(2) в одной плоскости. Атомы водорода при С(10) и С(12) (в схеме реакции С(3а) и С(3) соответственно) имеют транс-расположение.

Рис. 4. Общий вид молекулы 3-(4-бромфенил)-7-фурфурилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро(2Н)индазола (44) (по данным РСтА)

Установленная по данным спектров ЯМР ¹Н транс-конфигурация вицинальных протонов Н³, Н^3а в цикланогидропиразолах 41 - 66 позволяет предположить схему их образования. На первой стадии происходит нуклеофильное присоединение гидразина к наиболее электрофильному атому углерода карбонильной группы и образование гидразона. Затем протекает внутримолекулярная азациклизация с участием аминогруппы гидразона наиболее электрофильного атома углерода с образованием биполярного интермедиата И, стабилизирующегося за счет 1,3-внутримолекулярного переноса протона.

При этом образуется гетероцикл с псевдоэкваториальным расположением заместителей большего стерического объема (арил, связь конденсированного цикла) и псевдоаксиальным транс-расположением протонов Н³ и Н^3а.

2.3 Синтез и строение NPh-гексагидроиндазолов

В реакциях диенонов с фенилгидразином прослеживатся вобщем та же закономерность, что и в их реакциях с гидразином, но с более выраженной региоселективностью.

Так реакции 6-арилметилен-2-фурил(тиенил)метиленциклогексанонов 7, 8, 10 - 15, 19, 21, 23 - 25, 30 - 35 с фенилгидразином протекают селективно как и с гидразином с образованием 3-арил-2-фенил-7-фурил(тиенил)метилен-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 69 - 80 с выходами 55 - 89%.\

7, 8, 10 - 15, 19, 21, 23 - 25 69 - 80, 55 - 89%

X=O: R=H; R'=H(7, 69); 4-OMe(8, 70); 4-Br(10, 71); 3-NO₂(12, 72); 2-Cl(13, 73); 2-F(14, 74); R=Me; R'=H(15, 75); 3-NO₂(19, 76); R=NO₂; R'=H(21, 77), X=S: R=H; R'=H(23, 78); 4-OMe(24, 79); 3-NO₂(25, 80)

2-Пиридилметилен-6-фенилметиленциклогексаноны 30, 31 и 2-(3-пиридилметилен)-6-тиенилметиленциклогексанон 35 с фенилгидразином образуют смеси региоизомеров 81a - 83a и 81b- 83b с суммарными выходами 52 - 71%.

30, 31, 35 81a - 83a 81b- 83b

Ar=Ph: Py=2-Py(30, 81); 3-Py(31, 82); Ar=Th, Py=3-Py(35, 83)

2-Пиридилметилен-6-фурилметиленциклогексаноны 32, 33 и 2-(2-пиридилметилен)-6-тиенилметиленциклогексанон 34 в аналогичных условиях реагируют с участием только пиридилметиленового фрагмента и образованием 3-пиридил-2-фенил-7-фурил(тиенил)метилен-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 84 - 86 с выходами 50 - 64%.

32 - 34 84 - 86

Het=Th, Py=2-Py(34, 84); Het=Fu: Py=2-Py(32, 85); 3-Py(33, 86).

Соотношение региоизомеров представлено в таблице 2.

Tаблица 2. Содержание региоизомерных N-Ph-гексагидроиндазолов (по данным ЯМР ¹Н спектров)

Cоеди нение	Ar'	Ar	Cодержание изомера a, %	Содержание изомера b, %	Cоотношение изомеров
69	Fu	Ph	100	0	1:0
70	Fu	4-MeO-C6H4	100	0	1:0
71	Fu	4-Br-C6H4	100	0	1:0
72	Fu	3-NO2-C6H4	100	0	1:0
73	Fu	2-Cl-C6H4	100	0	1:0
74	Fu	2-F-C6H4	100	0	1:0
75	5-Me-Fu	Ph	100	0	1:0
76	5-Me-Fu	3-NO2-C6H4	100	0	1:0
77	5-NO2-Fu	Ph	100	0	1:0
78	Th	Ph	100	0	1:0
79	Th	4-MeO-C6H4	100	0	1:0
80	Th	3-NO2-C6H4	100	0	1:0
81	Ph	2-Py	67	33	2:1
82	Ph	3-Py	14	86	1:6
83	Th	3-Py	95	5	19:1
84	Th	2-Py	100	0	1:0
85	Fu	2-Py	100	0	1:0
86	Fu	3-Py	100	0	1:0

О большей региоселективности реакций с фенилгидразином свидетельствует получение гексагидроиндазола 84 в виде одного региомера (в реакции с гидразином кетон 34 образует смесь региоизомеров 65a : 65b в соотношении 8 : 1). 2-(3-Пиридилметилен)-6-тиенилметиленциклогексанон (35) реагирует с фенилгидразином с образованием преимущественно 3-(3-пиридил)-2-фенил-7-тиенилметилен-3,3а,4,5,6,7-гекса-гидроиндазола 83а. Доля 3-тиенилгексагидроиндазола 83b составляет всего 5% (в сравнении с реакции с гидразином - около 15%). 3-(2-Пиридил)-2-фенил-7-фенилметилен-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазол 81a получен в смеси с 7-пиридилметилен-2,3-дифенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазолом 81b в соотношении 2 : 1 (при реакции с гидразином 3 : 1), то есть предпочтительность азациклизации с участием 2-пиридилметиленового фрагмента сохраняется.

Напротив, для смеси региоизомеров 3-(3-пиридил)-2-фенил-7-фенилметилен-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазола 82a и 7-(3-пиридилметилен)-2,3-дифенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазола 82b соотношение составляет 1 : 6 (в реакции с гидразином 2 : 1), что можно объяснить ослаблением электроноакцепторного действия атома азота в положении 3 пиридинового цикла по сравнению с положением 2, а также понижением нуклеофильности фенилгидразина.

Диеноны на основе циклопентанона и циклогептанона в реакцию со слабонуклеофильным фенилгидразином ввести не удалось, очевидно из-за выраженной делокализации электронной плотности в системе сопряженных связей для диенонов ряда С₅ и особенностей геометрии кетонов ряда С₇.

Стереостроение N-Ph-гексагидроиндазолов 69 - 86, определенное с помощью спектральных и рентгеноструктурного (на примере 3-(4-метоксифенил)-2-фенил-7-фурилметилен-3,3a,4,5,6,7-гексагидроиндазола (70) (Рис.5.)) исследований аналогично NH-системам.

Рис. 5. Общий вид молекулы 3-(4-метоксифенил)-2-фенил-7-фурилметилен-3,3a,4,5,6,7-гексагидроиндазола (70) (по данным РСтА)

Спектральные исследования и сравнительный анализ литературных данных позволили установить спектральные критерии отнесения конфигурации NH(Ph)-цикланогидропиразолов: сигналы протонов Н³ и Н^3а в спектрах цис-изомеров всегда находятся в слабом поле (на 0,5 - 0,7 м.д) по сравнению с протонами транс-изомеров. Протон Н⁴_{аксиальный} боле чувствителен: в цис-изомерах этот сигнал сдвинут в сильное поле на 0,9 - 1,0 м.д. относительно транс-формы. Таким образом, нахождение сигнала протона Н³ в области 4,30 - 5,10 м.д., Н^3а 2,94 - 3,25 м.д., Н⁴_{аксиальный} при 1,35 - 1,75 м.д. соответственно определяют транс-конфигурацию гексагидроиндазолов.

2.4 Ацилирование NH-гексагидроиндазолов. Синтез N-ацетил(малеинил)гексагидроиндазолов

Наличие в молекулах гексагидроиндазолов вторичной аминогруппы предопределяет возможность протекания реакций с электрофилами, в частности с ацилирующими агентами. Введение ацильной группы к атому азота может привести к изменению конфигурации протонов пиразолинового цикла, а также изменению водорастворимости соединений, что особенно важно для проявления биологической активности.

Реакции соединений 41, 42, 46, 51, 52 с уксусным ангидридом и ангидридом малеиновой кислоты в растворе пиридина и бензола приводят к образованию транс-2-ацил-3-фенил-7-фурилметилен-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазолов 87, 88, 90 - 94.

R=H, R¹=H(41, 87, 90), 4-OMe(42, 91), 3-NO₂(46, 88, 92); R=NO₂, R¹=H(51, 93), R¹=4-OMe(52, 94)

Таким образом, ацилирование NH-гексагидроиндазолов протекает с сохранением транс-конфигурации вицинальных протонов Н³, Н^3а.

Трехкомпонентный синтез - реакция 6-фенилметилен-2-(5-нитрофурилметилен)-циклогексанона 21, стойкого к действию кислот, с гидразингидратом в ледяной уксусной кислоте приводит к образованию 2-ацетил-3-фенил-7-(5-нитрофурилметилен)-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазола в виде смеси транс-(88) и цис-(89)-изомеров с суммарным выходом 40%. По данным ЯМР ¹Н-спектроскопии соотношение изомеров составляет 1:1

21 88 (Rf=0,60) 89 (Rf=0,91)

Особенностью трехкомпонентого синтеза является возможность его проведения только для неацидофобных соединений. Образование смеси цис- и транс- изомеров можно объяснить вероятной схемой,

включающей стадию протонирования связи С=С бензилиденового фрагмента гидразона в кислой среде с образованием плоского карбокатиона А, для которого атака нуклеофила возможна с двух сторон, что способствует возникновению двух изомерных NH-гексагидроиндазолов с их последующим ацилированием.

2.5 Реакции диенонов с гидроксиламином

Нами изучено взаимодействие диенонов на основе циклопентанона и циклогексанона с гидроксиламином. Реакции протекали только при соотношении субстрат : реагент = 1 : 4 (наибольшие выходы продуктов достигнуты при 8-ми кратном избытке реагента) и в совершенно ином направлении, чем при использовании гидразинов - как нуклеофильное замещение карбонильной группы и присоединение по этиленовой связи с образованием с высокими выходами (70 - 80%) гидроксиламинооксимов 97 - 99, содержащих циклогексановое кольцо. Для аналогов циклопентанового ряда реакция имела место только для симметричного дифенилметиленциклопентанона 95 (выход 75%).

7, 8, 12, 95 96, 97 - 99

n = 1, R = Ph, R¹= H (95, 96); n = 2 R = 2-Fu, R¹ = H(7, 97), 4-OMe(8, 98), 3-NO₂(12, 99)

Такое направление реакции - нуклеофильное присоединение-замещение, отличное от взаимодействия с гидразинами, обусловлено различними по активности нуклеофильными центрами гидроксиламина и иным механизмом реакции. Вероятно на первой стадии происходит селективное нуклеофильное присоединение гидроксиламина к «мягкому» электрофильному центру субстрата - этиленовому атому углерода арилметиленового заместителя. При этом исчезает сопряжение с карбонильной группой, что приводит к повышению ее активности и способности принимать нуклеофильную атаку реагента.

В пользу этой схемы свидетельствует отсутствие у диенонов охарактеризованных оксимов, как по нашим данным, так и по литературным.

3. Реакции диенонов с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром)

С целью выявления особенностей реакций с «мягкими» С-нуклеофилами нами впервые изучены реакции диарилметилен-(гетарилметилен)циклопента-, -гексанонов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром. В качестве объектов исследования были выбраны кросс-сопряженные диеноны симметричного 95 - 102 и несимметричного 1, 7 строения, содержащие в арильных заместителях электронодонорные и электроноакцепторные группы. Выбор С-нуклеофилов определялся их доступностью, высокой С-Н кислотностью и неизученностью в подобных реакциях.

R = H (95), 3-NO2 (100)	n = 1(101), 2(106)
R = H (102), 3-NO2 (103), 4-NMe2(104), 4-OMe (105)	n = 1 (1), n = 2 (7)

3.1 Реакции симметричных диенонов

Реакция с С-нуклеофильными реагентами осуществлялась в растворе диметилформамида в условиях мягкого основного катализа (пиперидин, 10% от объема растворителя), при соотношении субстрат-реагент = 1 : 2 и выдерживанием реакционной смеси в течение 5 - 7 суток. При этом на основе диенонов 95 и 102 синтезированы карбоциклические продукты - гидроинданон 107, гидронафталинон 108 и этил карбоксилаты - 109 и 110. Конденсация диенонов 100 и 103 с электроноакцепторными NO₂ группами в фенильных циклах с ацетоуксусным эфиром в аналогичных условиях привела к образованию смеси изомерных продуктов О-гетероциклизации - циклопента[b]пиранэтилкарбоксилатам 111, 112, хроменкарбоксилатам 113, 114.

В аналогичных условиях реакция диенонов, содержащих электронодонорные заместители - 104, 105, 101, 106 с ацетоуксусным эфиром не протекает. Очевидно наличие донорных (-N(Me)₂, -OMe) групп в бензольном кольце или р-избыточных фурильных заместителей снижает электрофильность реакционного центра.

Спектральные исследования (ИК, ЯМР ¹Н, ¹³С) индан(нафталин)онов 107 - 110 и цикланопиранкарбоксилатов 111 - 114 свидетельствуют о получении индивидуальных соединений или смесей изомеров.

n=1, R=Me (107), R=OEt (109) n=2, R=Me (108), R=OEt (110)

n=1 (111, 112), n=2 (113, 114)

По данным спектров ЯМР ¹³С в соединениях 107 - 110 ацетильный и этоксикарбонильный заместители при атоме углерода С⁴ ориентированы экваториально. Сигнал этого атома находится в слабом поле (57,34 - 61,76 м.д.) из-за отсутствия син-1,3-диаксиального взаимодействия. Сигналы атомов углерода С-1 и С-6 свидетельствуют об экваториальной ориентации углерод-углеродных связей при указанных атомах (С6 - С7 и С1 - С9(10)) по отношению к циклогексаноновому кольцу, то есть о транс-сочленении циклов.

107, 109 108, 110

R=Me (108), R=OEt (110)

Вероятная схема образования полученных бициклических систем в отличие от реакций с гидразинами включает конденсацию Михаэля - присоединение CH_кислотной компоненты к активированной двойной связи диенона с образованием 1,5_дикетона А. Последний, из-за наличия в б-положении к карбонильной группе метильного радикала претерпевает внутримолекулярную альдолизацию с образованием продуктов 107 - 110. Присутствие электроноакцепторной NO₂ группы способствует енолизации интермедиата А по двум путям - с участием ациклической (енол В), либо алициклической карбонильной группы (енол С), что за счет благоприятного расположения функций приводит к внутримолекулярной О-циклизации и образованию продуктов 111, 113 и 112, 114.

Такое направление реакции обусловлено большей «мягкостью» С-нуклеофильного реагента по сравнению с гидразинами.

3.2 Реакции несимметричных диенонов. Синтез карбоциклов

Конденсация несимметричных фенилметиленфурилметиленциклоалканонов 1, 7 с этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и ацетилацетоном протекает региоселективно (как и предсказывалось с помощью квантово-химических расчетов) с участием фенилметиленового фрагмента с образованием гексагидроинданона 115, -карбоксилатов 116, 117 с высокими выходами (70 - 75%). Минорные продукты нуклеофильной атаки фурилметиленового в'-углеродного атома - гексагидроинданон 118 и этил октагидроинданкарбоксилат 119 зарегистрированы при помощи ЯМР¹³С спектров, однако выделены в свободном виде не были.

n = 1 (1), R = Me (115, 118), OEt (116, 119); n = 2 (7) R = OEt (117)

Масс-спектр записанный для соединения 116 с целью рассмотрения фрагментации под действием электронного удара содержит наиболее интенсивный сигнал 290 m/z (100%), что можно объяснить легкостью протекания дегидратации-декарбэтоксилирования. Главные осколочные ионы с m/z: 262 (11%); 195 (10%); 182 (8%); 171 (29%); 167 (21%); 153 (22%); 141 (32%); 115 (51%) соответствуют фрагментам, содержащим фурилметиленовый заместитель, что является подтверждением направления карбоциклизации с участием фенилметиленовой группировки, приводящей к карбоксилату 112:

Спектры ЯМР ¹³С продуктов реакции 2-фурилметилен-5-фенилметиленциклопентанона (1) с ацетилацетоном (115, 118) и ацетоуксусным эфиром (116, 119) содержат удвоенное количество сигналов (16 и 18 синглетов), соответствующих sp³ гибридным атомам углерода. Наряду с сигналами 6-ацетил-3-(2-фурилметилен)-7-фенил-3а-гидрокси-гексагидро-1Н-индан-5-она (115), этил 1-(2-фурилметилен)-4-фенил-7а-гидрокси-6-оксо-октагидро-1Н-индан-5-карбоксилата (116) в спектре регистрируются сигналы фурилфенилметилензамещенных изомеров 118, 119. Спектр ЯМР ¹³С 3-оксо-5-((фурил-2)метилен)-1-фенил-4а-гидрокси-декагидронафталин-2-карбоксилата (117) содержит 10 синглетов sp³ гибридных атомов, что свидетельствует о региоселективном протекании реакции по фенилметиленовому фрагменту.

Соединениям 115 - 117 (по данным ЯМР ¹³С спектроскопии) аналогично индан(нафталин)онам 107 - 110 приписано транс-сочленение циклов, аксиальное расположение гидроксильной группы и экваториальная ориентация остальных заместителей. Схема образования инданонов и нафталинонов 115 - 119 аналогична таковой для соединений 107 - 110 (атаке нуклеофила может подвергаться как так и ' атомы углерода).

Таким образом, реакции диенонов с «мягкими» С-нуклеофильными реагентами протекают (в отличие от реакций с гидразинаим) по -этиленовому атому углерода арилметиленового заместителя как первичное нуклеофильное присоединение по Михаэлю, с последующей внутримолекулярной С- или О-циклизацией в зависимости от заместителя в ароматических циклах. реагент диенон молекулярный синтез

Впервые синтезированные соединения 108 - 110 и 115 - 117 содержат несколько реакционных центров: 1,3-диоксофрагмент, гидроксильную группу, экзоциклическую связь С=С и могут быть использованы в качестве полупродуктов для построения карбо- и гетероциклических веществ.

3.3 Кето-енольная таутомерия гидроксинафталин(инданон)онов, -этил карбоксилатов

Тонкослойные хроматограммы гидроксинафталин(инданон)онов, -этил карбоксилатов 107 - 110, 115 - 117 содержат по два пятна, что позволило предположить наличие двух таутомерных форм - кетонной и енольной, образованной при миграции протона от атома С-4 к атому кислорода алициклической карбонильной группы. Енолизация ацетильного(этоксикарбонильного) заместителя не рассматривалась с учетом литературных аналогий.

107 - 110, 115 - 117 А

Енольная структура А стабилизирована за счет образования внутримолекулярной водородной связи между пространственно сближенными гидроксильной и карбонильной группой ацетильного либо сложноэфирного заместителей. Наряду с сигналом протона третичной гидроксильной группы (2,30 - 2,50 м.д., 1Н, с.), в ЯМР ¹Н - спектрах (ДМСО-d_6, CDCl₃) присутствуют сигналы характерные для енольного протона в области 10,48 - 16,41 м.д. (1Н, с.). Интенсивность сигнала енольного протона свидетельствует о низком содержании енольной формы ( 1%).