Синтез та дослідження нових сульфокислотних похідних нафтохінону

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

"ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА"

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

02.00.03 - органічна хімія

Синтез та дослідження нових сульфокислотних похідних нафтохінону

Платонов Микола Олександрович

Львів 2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Національному університеті “Львівська політехніка” Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник - кандидат хімічних наук Мусянович Ростислав Ярославович, Національний університет “Львівська політехніка”, докторант кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології

Офіційні опоненти - доктор хімічних наук, старший науковий співробітник Богза Сергій Леонідович Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, м.Донецьк завідувач відділу хімії біологічно активних сполук

доктор фармацевтичних наук, професор Коваленко Сергій Іванович Запорізький державний медичний університет професор кафедри фармацевтичної хімії

Захист відбудеться “_23_” лютого 2009 р. о 16.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті “Львівська політехніка” (79013, м. Львів, пл. Св. Юра 3/4, корпус 8, аудиторія 240).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного університету “Львівська політехніка” (79013, Львів-13, вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий “___” січня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01, д.т.н. Скорохода В.Й.

1. Загальна характеристика роботи

сульфонілхлорид гетероциклічний нітрогенвмісний сполука

Актуальність роботи. Хімія сульфуровмісних сполук є важливим розділом органічної хімії, розвиток якого в першу чергу обумовлений пошуком речовин широкого спектру біологічної та фізіологічної дії. Ці сполуки також є зручними синтонами для хімічних перетворень і активними сульфонілюючими агентами. На даний час похідні сульфонових кислот все частіше привертають до себе увагу науковців, оскільки вони застосовуються для виробництва нейролептиків (тіопроперазин, пінотіазин), діуретичних засобів (гідрохлортіазин), антиаритмічних препаратів (діазоксид), антимікробних препаратів (стрептоцид, норсульфазол, фталазол, сульфазин, сульфаргін, сульфадімезин, сульгін, етазол, уросульфан, сульфален, сульфасалазин) та інші. Серед них виявлено пестициди, барвники, антигрибкові й миючі засоби, модифікатори тканин та стабілізатори еластомерів.

З іншого боку відомо, що нафтохінони беруть активну участь у процесах перетворення та збереження енергії. Біологічну активність цих сполук зумовлюють замісники в ароматичному ядрі та боковому ланцюгу. Похідні нафтохінонів здатні регулювати потік електронів у дихальному ланцюгу, і тим самим, впливати на молекулярні механізми обміну оксигену в тканинах. Таким чином, синтез та дослідження нових похідних 1,4-нафтохінону може бути базою до створення нових ефективних малотоксичних лікувальних субстанцій для профілактики та лікування багатьох захворювань, в основі яких лежить порушення енергетичного обміну в клітині. Значна кількість похідних 1,4-нафтохінону проявляє бактеріостатичну, бактерицидну, фунгіцидну та інсектицидну активність, а також антивірусну, протитуберкульозну, антибіотичну, антималярійну дію. Вони можуть застосовуватись як фармакологічні препарати для лікування респіраторних захворювань.

На сьогоднішній час, практично невідомі речовини, які б поєднували у собі сульфонілалкільний або сульфоніларильний замісник та нафтохіноновий фрагмент. Поєднання таких замісників значно розширює можливість використання цих сульфонілнафтохінонів у різноманітних хімічних перетвореннях, а також передбачає наявність виняткових фізико-хімічних властивостей та біологічної активності широкого спектру дії, що надає актуальності синтезу та дослідженню сполук цього класу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною фундаментальних досліджень кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології, науково-дослідної теми ДБ „Хінон” (№ держреєстрації 0104U002315) та ДБ „ХІТ” (№ держреєстрації 0104U002258), що виконувалися у Національному університеті „Львівська політехніка” у 2004-2007роках.

Мета та завдання досліджень. Розробка препаративних методик синтезу нових 1,4-нафтохінонсульфонових кислот та їх похідних, які можуть виступати як синтони в подальших синтетичних перетвореннях, вивчення їх фізико-хімічних властивостей та біологічної активності.

Об'єкт досліджень: реакції нуклеофільного заміщення у синтезі похідних 1,4-нафтохінонсульфонових кислот та реакції гетероциклізації на основі біфункціональних сульфонілхлоридів 1,4-нафтохінону.

Предмет дослідження: отримання та дослідження нових 1,4-нафтохінонсульфонових кислот та їх похідних.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (ІЧ-, Н1ЯМР-спектроскопії), елементний аналіз, якісні реакції, ТШХ, віртуальний і експериментальний біологічний скринінг, комп'ютерні розрахунки.

Наукова новизна отриманих результатів: в результаті проведених досліджень було:

- розроблено новий зручний шлях одержання 1,4-нафтохінон-3-сульфокислот як попередників синтезу похідних 1,4-нафтохінонсульфонатів;

- встановлено умови оптимального одержання сульфонілхлоридів;

- реакцією сульфонілхлоридів з різноманітними аміно- та гідроксивмісними сполуками синтезовано широкий спектр сульфоніламідів та сульфонатів 1,4-нафтохінону;

- синтезовано нові сульфур- та нітрогенвмісні гетероцикли на основі біфункціональних сульфонілхлоридів 1,4-нафтохінону.

- вперше синтезовано і досліджено 149 нових сполук;

Практичне значення отриманих результатів. За програмою комп'ютерного скринінгу біологічної активності PASS спрогнозовано ряд фізіологічно активних сульфонільних сполук на основі 1,4-нафтохінону з потенційною протипухлинною, протизапальною, антидіабетичною, гіпотензивною, антиішемічною та іншими активностями.

Розроблено препаративно зручні методики синтезу сульфокислот, сульфонілхлоридів на основі заміщеного 1,4-нафтохінону та доведено можливість їх використання як синтонів для одержання нових сульфонатів, сульфонамідів, сульфур- та нітрогенвмісних гетероциклічних сполук.

Шляхом експерементального біологічного скринінгу показано високу фунгіцидну та бактерицидну активність ряду синтезованих сульфокислот та сульфамідних похідних 1,4-нафтохінону.

Особистий внесок здобувача. Автором дисертаційної роботи було проведено літературний пошук, планування та здійснення синтезів, розроблено препаративні методики синтезу сульфокислот, сульфонілхлоридів, сульфонатів, сульфонамідів та гетероциклічних сполук на основі заміщеного 1,4-нафтохінону. Здобувачем визначено фізико-хімічні константи та проведено аналіз спектральних даних, встановлено будову синтезованих речовин. Постановка задачі, аналіз результатів дослідження та формулювання висновків проводились спільно з науковим керівником - к.х.н., Р. Я. Мусяновичем Біологічні дослідження проведені спільно з к.б.н., доцентом В. Г. Червєцовою.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи було представлено на Міжнародній конференції студентів та аспірантів, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського. “Сучасні напрямки розвитку хімії” (Одеса, 19-23 квітня, 2004), ХХ Українській конференції з органічній хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського (Одеса, 21-25 вересня, 2004), ХХХ Конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук (Київ, 20-21 травня, 2004), ІІІ науково-технічній конференції „Поступ у нафтогазопереробній та нафтохімічній промисловості” (Львів, 14-16 вересня 2004), Домбровських хімічних читаннях 2005 (Чернівці, 21-23 вересня), Домбровських хімічних читаннях 2007 (Тернопіль, 15-18 травня 2007), ХХІ українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 1-5 жовтня 2007). Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних препаратів (Львів, 15-18 жовтня 2008).

Публікації. Основні матеріали дисертаційної роботи опубліковано в 14 наукових працях, 6 з яких - статті у фахових виданнях, 8 робіт - у матеріалах і тезах конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 159 сторінках друкованого тексту та складається з вступу, п'яти розділів, висновків, додатків і списку використаної літератури. Робота містить 29 схем, 17 рисунків та 35 таблиць.

2. Основний зміст роботи

У вступі обговорюються актуальність теми, формулюються основні завдання досліджень, визначається наукова новизна і практична цінність отриманих результатів.

У першому розділі (огляді літератури) систематизовано та узагальнено літературні дані про сульфокислоти, сульфонілгалогеніди та сульфаміди, їх властивості та методи одержання. Розглянуто біологічну активність деяких відомих похідних 1,4-нафтохінону і похідних сульфонових кислот.

У другому розділі розглянуто шляхи отримання невідомих раніше 2-R-3-сульфокислот 1,4-нафтохінону, а також розроблено найбільш препаративно зручні методики отримання цих речовин. Оскільки на даний момент у літературі описано лише п'ять сполук 1,4-нафтохінону з сульфоновою групою в другому чи третьому положенні: 1,4-нафтохінон-2-сульфокислота (2.1), 2-морфолін-1,4-нафтохінон-3-сульфокислота (2.2), 2-морфолін-3-сульфонілморфолін-1,4-нафтохінон (2.3), 2-морфолін-3-сульфонілпіперідин-1,4-нафтохінон (2.4), 2-піперидин-3-сульфонілморфолін-1,4-нафтохінон (2.5). Синтез нових похідних сульфокислот 1,4-нафтохінону проводили, виходячи з 2-R-3-хлоро-1,4-нафтохінону та 2,3-дихлорo-1,4-нафтохінону.

Було досліджено взаємодію 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону (1.11) з натрій сульфітом. Синтез натрієвої солі 2-хлоро-1,4-нафтохінон-3-сульфокислоти (2.6) було проведено взаємодією 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону в 2-пропанолі з натрій сульфітом при температурі 45-50 С. Проте вихід продукту за даною реакцією склав 35-37 %, оскільки, частково проходило дизаміщення з утворенням динатрієвої солі 1,4-нафтохінон-2,3-дисульфокислоти (2.7).



Також було досліджено декілька методів синтезу продукту (2.9). За першим з них - продукт (2.9) одержували реакцією 3-натрійокси-2-хлоро-1,4-нафтохінону (2.8) і розчину двох еквівалентів сульфіту натрію у мінімальній кількості води у середовищі 2-пропанолу з триетиламіном. Вихід складав 95-97 %. Цей шлях одержання сполуки (2.9), як показали подальші дослідження, виявився найефективнішим. За другою методикою взаємодію 2-гідрокси-3-хлоро-1,4-нафтохінону (2.10) з трьома еквівалентами натрій сульфіту проводили у водному середовищі при 85-90о С. Однак недоліком цієї методики був низький вихід продукту (2.9) і довга тривалість реакції. Отримані натрієві солі сульфокислот (2.6, 2.7, 2.9) були переведені у відповідні сульфокислоти (2.11-2.13) обробкою 10 % водним розчином хлоридної кислоти. Виходи за цими реакціями були практично кількісними і складали 98-99 %.

Наступним кроком був пошук оптимальних шляхів синтезу 2-заміщених сульфокислот, використовуючи як вихідні сполуки 2-заміщені-3-хлоро-1,4-нафтохінони.

Натрієві солі сульфокислот (2.25-2.35) отримували за декількома методиками. У якості розчинників використовували етиловий спирт, водно-спиртовий розчин, диметилформамід та водно-толуенову суміш.



R =- NH2

2.14, 2.25, 2.36

2.15, 2.26, 2.37

2.16, 2.27, 2.38

2.17, 2.28, 2.39

2.18, 2.29, 2.40

2.19, 2.30, 2.41

2.20, 2.31, 2.42

2.21, 2.32, 2.43



2.22, 2.33, 2.44

2.23, 2.34, 2.45

2.24, 2.35, 2.46

Для отримання вільних сульфокислот (2.36-2.46) натрієві солі (2.25-2.35) обробляли 10 % водним розчином хлоридної кислоти.

Будову синтезованих сполук тут і надалі підтверджено даними елементного аналізу, ПМР-, та ІЧ-спектрами. Як альтернативний шлях отримання сульфокислот досліджено їх синтез на основі відповідних тіолів. З цією метою синтезовано ряд 2-R-3-тіо-1,4-нафтохінонів (2.47-2.57), одержаних різними методами. Перший з них - взаємодія водного розчину натрій тритіокарбонату і спиртової суспензії 2-R-3-хлоро-1,4-нафтохінону (2.14-2.24) з наступним підкисленням. Виходи цільових тіолів (2.47-2.57) становили 67-82%.

Менші виходи були характерними для тіолів 1,4-нафтохінону на основі амінокислотних похідних. Аналогічна методика була

R = - NH2

2.14, 2.47 2.15, 2.48 2.16, 2.49 2.17, 2.50

2.18, 2.51 2.19, 2.52 2.20, 2.53 2.21, 2.54

2.22, 2.55 2.23, 2.56 2.24, 2.57

застосована для отримання 2-гідрокси-3-тіол-1,4-нафтохінону (2.58). Вихід склав 81 %.

З метою порівняння, синтез 2-заміщених-3-тіо-1,4-нафтохінонів (2.47-2.57) було проведено за двома відомими методиками. Взаємодією 2-заміщених-3-хлор-1,4-нафтохінонів (2.14-2.24) з сульфідом натрію та реакцією з тіосечовиною. За першою з них, виходи становили 73-80 %, за другою - 72-87 %.



Таким чином, було досліджено оптимальні шляхи синтезу нових тіолів на основі 1,4-нафтохінону.

З метою переведення отриманих тіолів у сульфокислоти було розглянуто ряд шляхів їх окиснення з використанням гідроген пероксиду, калій перманганату та нітратної кислоти.

При використанні як окисника 33 %-ного гідроген пероксиду у льодяній ацетатній кислоті, максимальний вихід цільового продукту досягався при чотирикратному надлишку окисника. Найкращі виходи сульфокислот (2.36-2.46) був досягнутий при п'ятикратному надлишку гідроген пероксиду і становив 51-56 %. Проте суттєвим недоліком цього методу є утворення, внаслідок ступеневого окиснення тіолів (2.47-2.57), не ідентифікованої суміші побічних смолоподібних продуктів (контроль ТШХ).

Окиснення перманганатом калію у лужному середовищі також показало незадовільні результати. У ході процесу відбувалось осмолення цільових продуктів реакції і виходи складали лише 20-35 %.

Найкращим виявився третій шлях - окиснення тіолу 53 % нітратною кислотою у водному середовищі при -5 ч -10о С, що дозволило одержати сульфокислоти з виходом 70-85%. Вихід продуктів суттєво зменшувався при підвищенні температури чи швидкості додавання окисника.

Нами також розглянуто можливість синтезу сульфокислот з 2-R-3-хлоро-1,4-нафтохінону (2.14-2.24) через стадію утворення тіолів з їх наступним окисненням безпосередньо в реакційній суміші без виділення.

Основним недоліком цього методу є складний багатоступеневий процес очищення цільових продуктів від не прореагованих вихідних сполук (2.14-2.24) і проміжних тіопохідних. Тому можна зробити висновок, що отримання сульфокислот окисненням попередньо виділених тіолів (2.47-2.57) є більш зручним.

3-Хлор-1,4-нафтохінон-2-сульфокислота (2.11) є однією з найцікавіших серед 3-R-1,4-нафтохінон-2-сульфокислот, оскільки в ній є два активних реакційних центри, які відкривають широкі можливості для подальших синтезів. Зважаючи на ці обставини, нами було досліджено декілька шляхів синтезу цієї сполуки з використанням як вихідних сполук хлоро-, дихлоро- та 2-гідрокси-3-тіонафтохінонів.



Найзручнішим виявився шлях В - окиснення гідрокситіолу 2.58 концентрованою нітратною кислотою, який показав найкращі виходи і чистоту продукту.

Таким чином, вперше були синтезовані нові сульфокислоти на основі 1,4-нафтохінону. Встановлено, що високі виходи та чистота сульфокислот 1,4-нафтохінону одержувались при реакції 2-R-3-хлор-1,4-нафтохіну з сульфітом натрію в водно-толуеновій суміші і окисненні тіольних похідних 1,4-нафтохінону. Вони є зручними синтонами для подальших хімічних перетворень з метою синтезу нових біологічно активних сполук.

Третій розділ присвячено синтезу сульфогалогенідів на основі заміщеного 1,4-нафтохінону. Для одержання цільових продуктів застосовано окиснювальне галогенування тіолів, а також взаємодію сульфокислот із сульфурилхлоридом. Окиснювальне хлорування тіолів - методика А, проводили додаванням до розчину тіолів (2.47-2.57) в льодяній ацетатній кислоті насиченого розчину хлору у тетрахлорометані при 30С. Вихід сульфогалогенідів (3.1-3.11) за цим методом складав 94-96 %. Окиснювальне бромування тіолів - шлях Б, полягав у взаємодії тіолів (2.47-2.57) з бромом в середовищі льодяної ацетатної кислоти з виходом 2-R-1,4-нафтохінон-3-сульфобромідів (3.12-3.22) 94-96 %. (2.47-2.57) Останній шлях В - реакція тіолів (2.47-2.57) з сульфурилхлоридом при 45-50о С, з виходами 70-75%.



Размещено на http://www.allbest.ru/

R = -NH2

2.47, 3.1, 3.12 2.48, 3.2, 3.13 2.49, 3.3, 3.14 2.50, 3.4, 3.15

2.51, 3.5, 3.16 2.52, 3.6, 3.17 2.53, 3.7, 3.18 2.54, 3.8, 3.19

2.55, 2.9, 3.20 2.56, 3.10, 3.21 2.57, 3.11, 3.22

Більш ефективним методом одержання сульфохлоридів з тіолів виявився шлях А.

Як альтернативу попередньому методу отримання сульфогалогенідів на основі тіолів, враховуючи більш складну методику одержання, досліджувався синтез цих сполук на основі 3-R-1,4-нафтохінон-2-сульфокислот (2.36-2.46). Як хлоруючі агенти застосовували пентахлорид фосфору і тіонілхлорид. Взаємодію сульфокислот (2.36-2.46) з пентахлоридом фосфору проводили впродовж 52 год. при 45 С, в результаті якої одержано 2-R-1,4-нафтохінон-3-сульфохлориди (3.12-3.22) з виходом 64-68 %



Синтез сульфамідів (4.1-4.66) проводили в толуені при нагріванні. У ролі акцептора хлоридної кислоти використовували триетиламін. У випадку застосування інших акцепторів хлороводню, наприклад натрій карбонату, швидкість реакції і виходи кінцевих сполук знижувались.

R, R'= -NH2



З метою одержання гетероциклічної системи (4.78), було досліджено взаємодію о-фенілендіаміну з дисульфохлоридом (3.23) Реакцію проводили в бензені при 75о С протягом 8 годин в присутності двох еквівалентів триетиламіну у результаті якої виділено сполуку (4.78) з виходом лише 31%. Ймовірно, у розчині, сполука (4.78) існує у таутомерних формах (4.78а - 4.78б). Для підтвердження цього припущення програмою HyperChem 8 було розраховано повну енергію для запропонованих форм, а також розраховано їх просторову будову Рис. 1-2.



Згідно з розрахунками, зі зміною конфігурації, енергія в молекулі змінюються незначно, що підтверджує можливість переходу з однієї таутомерної форми в іншу. На знятому зі сполуки (4.78) спектрі ПМР присутні сигнали протонів аміногрупи 12,56 (2H, с, NH), нафтохіноїдного 8,45-8,40(2H, дд, CHAr), 8,08-8,00 (2H, дд, CHAr), та феніленового 7,68-7,41 (4Н, м, СНAr), фрагментів. На ІЧ спектрах присутні сигнали NH групи - в області 3153см-1, та SO2 групи, в області 1270см-1

За методикою, аналогічною до отримання сполуки (4.78), проведено синтез 5,13-дигідробензо-[c]нафто[2,3-f][1,2,5]тіадіазепін-7,12-діон- 6,6-діоксиду (4.90). Попередньо, з метою визначення можливості проходження даної реакції було проведено квантово-хімічні розрахунки зарядів ВЗМО і НВМО за допомогою програми HyperChem 8, за результатами яких, а також згідно теорії ЖМКО визначено, що утворення продукту (4.90б) не відбувається. Також розраховано просторову будову Рис. 3-4.



Размещено на http://www.allbest.ru/

Як і у випадку з 5,14-дигідробензо[c]нафто[2,3-g][1,6,2,5]дитіадіазоцин-7,12-діон-6,6,13,13-тетраоксидом (4.78), для підтвердження можливості існування у розчині таутомерії було проведено розрахунки енергій для запропонованих форм, а також просторову будову

Як і в попередньому випадку енергії відрізняються незначно, що не заперечує існування таутомерів. У кристалічному вигляді сполука існує у формі 4.90 а. Підтвердження будови ІЧ спектроспією показало присутність NH групи - сигнали в області 3156см-1, та SO2 групи, сигнали в області 1273см-1 , а також відсутність в області 3345см-1- сигналів притаманних NH2 групі.

R=3.18 4.91

R=3.19 4.92

Для одержання діетил 2-[(3-R-1,4-діоксо-1,4-дигідронафталеніл)сульфоніл]малонату (4.91, 4.92) використали реакцію С-сульфонілювання діетилмалонату сульфохлоридами (3.18-3.19). Реакцію проводили в бензені при 65-70 оС протягом 4 годин. На знятих для речовин (3.18-3.19) спектрах, окрім характерних сигналів протонів нафтохінонового фрагменту - 8,22-8,11 (4H, дд, CHAr), 7,99-7,93 (4H, м, CHAr) для сполуки (4.91), та 8,24-8,10 (4H, дд, CHAr), 8,00-7,94 (4H, м, CHAr) для (4.92), присутні сигнали протонів метильних груп етильних фрагментів малонової кислоти - 1,28-1,23 (6Н, т, СН3) для (4.91) та 1,27-1,23 (6Н, т, СН3) для сполуки (4.92) відповідно. О-алкілсульфонатіи (4.93, 4.94) отримували реакцією сульфохлоридів (3.18, 3.19) з натрій ізопропілатом в 2-пропіловому спирті. Будову підтверджено ПМР-спектрами, на яких були присутні сигнали протонів ізопропілового спирту 4,76-4,63 (1H, м, CH),1,29-1,27 (6Н, д, СН3), що свідчить про проходження реакції.

R=3.18 4.93

R=3.19 4.94

Отже, вперше синтезовано ряд невідомих раніше сульфамідів (4.1-4.66), гетероциклів (4.78) та (4.90) О-алкілсульфонатів (4.93, 4.94). Опрацьовано реакцію С-сульфонілювання з отриманням діетил-2-[(3-R-1,4-діоксо-1,4-дигідронафталеніл)сульфоніл]малонатів (4.91, 4.92).

У п'ятому розділі представлено результати досліджень біологічної активності синтезованих сполук.

Для синтезованих речовин було проведено попередній біологічний скринінг за програмою PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances). На основі найбільш виражених залежностей, cформовано ряд діаграм, які відображають активності сполук, і згруповані за певними ознаками. Було проведено розподіл активностей на такі, що притаманні всім сполукам, а також ті, що властиві лише речовинам з певними замісниками. Окремо виділені основні активності для сполук, що не показали потенційної токсичності.

Проведено вивчення впливу відібраних на основі програми PASS сполук з високо прогнозованою активністю. Речовини показали значну антибактеріальну та фунгіцидну дію на культури E. coli, St. aureus, C. albicans. На основі проведених експериментальних досліджень встановлено, що синтезовані сполуки мають вищу антибактеріальну активність, ніж еталон - 2,3-дихлор-1,4-нафтохінон. Необхідно відзначити, що сульфокислоти проявляють бактерицидну дію на грам позитивні, грам негативні мікроорганізми, а також фунгіцидну активність. Особливо ефективними виявилися сполуки 3-аміно-1,4-нафтохінон-2-сульфокислота (2.36), та 3-морфолін-1,4-нафтохінон-2-сульфокислота (2.43). В ряду синтезованих 2-R-3-сульфохлорид-1,4-нафтохінонів також виявлені сполуки наділені високою антибактеріальною та фунгіцидною активностями 2-аміно-3-морфолінсульфохлорид-1,4-нафтохінону (4.8) , 2-аміно-3-піридинсульфохлорид-1,4-нафтохінону (4.8) та інші.

Отримані результати бактеріологічних досліджень підтверджують прогнозовану за програмою PASS високу антимікробну активність синтезованих сполук, властиву одержаним похідним 1,4-нафтохінонсульфонових кислот. Широкий спектр прогнозованої фармакологічної активності дає змогу виділити пріоритетні напрямки майбутніх досліджень даних сполук.

Висновки

1. Розроблено нові, препаративно зручні методи синтезу нових, раніше не описаних сульфокислот, сульфохлоридів, сульфонатів та сульфонамідів 2-R-1,4-нафтохінону; досліджено їх фізико-хімічні властивості та вивчено їх фунгіцидну та бактерицидну активність.

2. Показано, що найкращим методом синтезу сульфокислот заміщеного 1,4-нафтохінону є взаємодія 2-хлоро-3-R-1,4-нафтохінону з натрій сульфітом у водно-толуеновому середовищі при 55-60оС на протязі 2,5-3 годин.

3. Синтезовано в одну стадію нові 3-R-1,4-нафтохінон-2-сульфогалогеніди та 3-R-1,4-нафтохінон-2-сульфаміди взаємодією тіолів, сульфокислот та 2-R-3-хлор-1,4 нафтохінону (бензен, 45-55 оС, 2,5-3 год.), з виходами 75-80%

4. Вперше здійснено синтез 2,3-ди-R-сульфо-1,4-нафтохінонів реакцією біфункціональних 2-хлор- та 2,3-дисульфонілхлорид-1,4-нафтохінонів з аліфатичними, ароматичними амінами та амінокислотами з виходами 67-82%.

5. Проведено синтез нових 2-амінокислотних похідних 1,4-нафтохінон-3-сульфонових кислот. Встановлено, що утворення 2-амінокислотних-3-сульфокислот-1,4-нафтохінонів з найкращими виходами проходить при взаємодії амінокислотних похідних 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону з сульфітом натрію у водно-толуеновій суміші при 45оС протягом 4 годин.

6. На основі реакцій 2-хлор-3-сульфонілхлорид- та 2,3-дисульфонілхлорид-1,4-нафтохінону з первинними та біфукціональними амінами розроблений зручний метод синтезу нових нітрогено- та сульфурвмісних гетероциклічних систем 1,4-нафтохінону.

7. Проведено комп'ютерний скринінг потенційної біологічної активності за програмою PАSS, результати якого передбачають високу потенційну протиракову, протизапальну, гіпотензивну, антиішемічну, протиартритну та інші види активності.

8. Експерементальний біологічний скринінг синтезованих сульфокислот та сульфамідних похідних 1,4-нафтохінону показав, що серед них є ефективні фунгіциди та бактерициди, активність яких перевищує показники еталонів. Найбільша бактерицидна дія сульфокислоти характеризується впливом на грам позитивні, грам негативні форми мікроорганізмів, а також на гриби. Особливо ефективними виявилися сполуки (2.36, 2.39, 2.43).

З ряду синтезованих 2-R-3-сульфохлорид-1,4-нафтохінонів найвищу антимікробну та фунгіцидну активність показали речовини 4.5, 4.7, 4.8 4.9 4.11, 4.20, 4.21, 4.24, 4.39, 4.41, 4.42, 4.43, 4.44, 4.45 та 4.52.

Основний зміст дисертації викладено у наступних публікаціях

1. Sulfurcontaining derivatives of 1,4-naphthoquinone. Part 1. Disulfide synthesis / M.V. Stasevych, R.Ya. Musyanovych, M.Yu. Plotnikov, M.O. Platonov, S.I. Sabat, V.P. Novikov // Heteroatom Chemisrty. - 2005. - Vol.16, №3. - Р. 205-211. (Внесок дисертанта: літературний пошук, синтез частини вихідних сполук, обробка результатів )

2. Sulfurcontaining derivatives of 1,4-naphthoquinone. Part 2. Sulfenyl derivatives synthesis / M.V. Stasevych, R.Ya. Musyanovych, M.Yu. Plotnikov, M.O. Platonov, S.I. Sabat, V.P. Novikov // Heteroatom Chemisrty. - 2005. - Vol.16, № 7. - Р. 587-598. (Внесок дисертанта: синтез частини вихідних сполук, інтерпритація спектрів, аналіз та обробка результатів )

3. Synthesis and antimicrobial evaluation of novel 2-substituted-3-mercapto-1,4-naphthoquinones / M. V. Stasevych, V. G. Chervetsova, M. Yu. Plotnikov, M. O. Platonov, S. I. Sabat, R. Ya. Musyanovych, V. P. Novikov // Ukrainika Biorganica Acta. - 2006. - Vol. 4, № 2.- P. 33-39. (Внесок дисертанта: Внесок дисертанта: літературний пошук підготовка зразків для дослідження, аналіз та обробка результатів )

4. Синтез 2-ОН(Cl)-3-сульфокислот-1,4-нафтохінону та їх солей / М.О. Платонов, М.Ю. Плотніков, М.В. Стасевич, Н.Я. Монька, С.С. Коліда, Р.Я. Мусянович, В.П. Новіков. // Вісник Національного університету „Львівська політехніка”, Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2007. - № 590. - С. 114-117. (Внесок дисертанта: літературний пошук, синтез та аналіз сполук, формування висновків)

5. Синтез нових тіозаміщених 1,4-нафтохінонів / М.Ю. Плотніков, М.О. Платонов, Ю.В. Канюка, С.С. Коліда, М.В. Стасевич, Р.Я. Мусянович // Вісник Національного університету „Львівська політехніка”, Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2007. - № 590. - С. 99-106. (Внесок дисертанта: Внесок дисертанта: літературний пошук, синтез ряду сполук та їх аналіз , формування висновків)

6. Взаємодія 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону з аміносульфокислотами / О.З. Комаровська-Порохнявець, О.Б. Миколів, М.О. Платонов, С.І. Сабат, Н.Г. Марінцова, Р.Я. Мусянович, В.П. Новіков // Вісник Національного університету „Львівська політехніка”, Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2006. - № 553. - С. 128. (Внесок дисертанта: синтез ряду сполук та їх фізико-хімічний аналіз, обробка та оформлення результатів )

7. Синтез дисульфідів на основі 1,4-нафтохінону - потенційних біологічно активних сполук / М.В.Стасевич, Р.Я. Мусянович, М.О. Платонов, М.Ю. Плотніков, О.С. Каніщев, С.І. Сабат, В.П. Новіков // Тези доповідей ХХ Української конференції по органічній хімії, присвяченої 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського. - Одеса, 21-25 вересня 2004. - С. 67

8. cульфенілхлориди на основі 1,4-нафтохінону / М.В.Стасевич, Р.Я. Мусянович, М.О. Платонов, М.Ю. Плотніков, О.С. Каніщев, С.І. Сабат, В.П. Новіков // Тези доповідей ХХХ конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук. - Київ, 20-21 травня 2004. - С. 21.

9. Cірковмісні похідні 1,4-нафтохінону в ролі потенційних біоцидних добавок та вловлювачів вільних радикалів / М.В. Стасевич, Р.Я. Мусянович, М.О. Платонов, М.Ю. Плотніков, С.І. Сабат, В.П. Новіков // Тези доповідей ІІІ науково-технічної конференції „Поступ у нафтогазопереробній та нафтохімічній промисловості”. - Львів, 14-16 вересня 2004. - С. 295-296.

10. Препаративний метод одержання нових дисульфідів з тіоціонатних похідних 1,4-нафтохінону / М.В. Стасевич, Р.Я. Мусянович, М.Ю. Плотніков, М.О. Платонов, О.С. Каніщев, С.І. Сабат, В.П. Новіков // Тези доповідей міжнародної конференції студентів та аспірантів, присвяченої 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського „Сучасні напрямки розвитку хімії”. - Одеса, 19-23 квітня 2004. - С. 117.

11. Синтез та дослідження нових сульфенових похідних 1,4-нафтохінону // М.В. Стасевич, М.О. Платонов, М.Ю. Плотніков, С.І. Сабат, Р.Я. Мусянович, В.П. Новіков // Тези доповідей Української конференції „Домбровські хімічні читання 2005”, присвяченої пам'яті професора А.В. Домбровського. - Чернівці, 21-23 вересня 2005. - С.23.

12. Розробка методів синтезу 2-хлор-3-сульфокислоти 1,4-нафтохінону / М.О. Платонов, М.В. Стасевич, М.Ю. Плотніков, Р.Я. Мусянович, В.П. Новіков // Збірник тез ІІІ Всеукраїнської конференції «Домбровські хімічні читання». - Тернопіль, 16 - 18 травня 2007. - С. 111.

13. Синтез та антимікробний скринінг нових сірковмісних похідних 2-заміщеного 1,4-нафтохінону / М.В. Стасевич, В.Г. Червецова, М.О. Платонов, М.Ю. Плотніков, Р.Я. Мусянович, В.П. Новіков // Збірник тез ХХІ української конференції з органічної хімії. - Чернігів, 1-5 жовтня 2007. - С. 315.

14. Пошукбіологічно активних сполук в ряду тіопохідних заміщеного 1,4-нафтохінону / М.В. Стасевич, М.О. Платонов, М.І. Семенюк, І.Р. Мандзя, В.Г. Червецова Р.Я. Мусянович, В.П. Новіков // Тези доповідей Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних препаратів. - Львів, 15-18 жовтня 2008. - С. 117.

Анотація

Платонов М.О. Синтез та дослідження нових сульфокислотних похідних нафтохінону. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет "Львівська політехніка", Львів, 2009.

Дисертаційна робота присвячена синтезу та розробці препаративних методик синтезу нових сульфокислот, сульфонілхлоридів на основі заміщеного 1,4-нафтохінону. Вивченню можливості їх використання як вихідних речовин для одержання нових сульфонатів, сульфонамідів, сульфур- та нітрогенвмісних гетероциклічних сполук.

Розроблено новий спосіб одержання сульфокислот з натрію сульфітом в водно-толуеновій суміші.

Серед синтезованого ряду сульфонатів та сульфонамідів 1,4-нафтохінону знайдено речовини, що проявляють антимікробну та фунгіцидну активності, і за програмою комп'ютерного скринінгу біологічної активності PASS визначено найбільш ймовірні активності. Серед яких протипухлинна, протизапальна, гіпотензивна, антиішемічна, протиартритна, антипротозойна та інші.

Ключові слова: сульфокислота, нафтохінон, сульфогалогенід, сульфамід, гетероцикл.

Аннотация

Платонов М.О. Синтез и исследование новых сульфокислотних производных нафтохинона. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Национальный университет "Львовская политехника", Львов, 2009.

Диссертационная работа посвящена синтезу и разработке препаративных методик синтеза новых сульфокислот, сульфонилхлоридив на основе замещенного 1,4-нафтохинона. Изучение возможности их использования в качестве исходных веществ для получения новых сульфонатов, сульфонамидов, серу- и азотсодержащих гетероциклических соединений.

Получены ранее неизвестные 2-R-3-сульфокислоты 1,4-нафтохинона, а также найдены наиболее препаративно удобные методики их получения. Установлено, что высокие выходы и чистота сульфокислот 1,4-нафтохинона получаются при реакции 2-R-3-хлор-1,4-нафтохина с натрий сульфитом в водно-толуольной смеси и при окислении тиольних производных 1,4-нафтохинона азотной кислотой. Так же, впервые синтезировано новые сульфогалогениды на основе 1,4-нафтохинона. Установлено, что высокие выходы сульфогалогенидов 1,4-нафтохинона характерны при окислительном галогенировании соответствующих тиолов и при синтезе последних реакцией 2-R-1,4-нафтохинон-3-сульфокислот с тионил хлоридом или пентахлоридом фосфора.

Впервые синтезирован ряд неизвестных ранее гетероциклов (4.78) и (4.90), сульфамидов (4.1-4.66), а также О-алкилсульфонатов(4.93, 4.94). Реакцией С-сульфонилирования получены диэтил 2-[(3-R-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталенил)сульфонил]малонаты (4.91, 4.92).

С помощью проведенного для синтезированных веществ виртуального биологического скрининга по программе PASS, были сформированы ряды зависимостей прогнозируемой активности от наличия определенного заместителя. Показано, что полученные вещества могут обладать противоопухолевой, противовоспалительной, антидиабетической, гипотензивной, антиишемической, противоинфекционной, противогрибковой активностями.

Експериментальными исследованиями показано бактерицидную и фунгицидную активность, отобранных на основе программы PASS, соединений с высоко прогнозируемыми активностями. Эти вещества показали значительное воздействие на исследуемые культуры E. coli, St. Aureus и C. Albicans. На основе проведенных экспериментальных исследований установлено, что синтезированные соединения имеют более высокую антибактериальную активность, чем взятый за эталон 2,3-дихлоро-1,4-нафтохинон.

Ключевые слова: сульфокислота, нафтохинон, сульфогалогенид, сульфамид, гетероцикл.

Summary

Platonov M.O. Synthesis and investigation of new sulfonic acids derivatives of naphthoquinones. Manuscript.

Thesis thesis for a PhD degree in Chemical chinagraph Sciences, speciality 02.00.03 Organic organo chemistry. - National University “Lviv Polytechnic” , Lviv, 2009.

This thesis is devoted to the synthesis and development elaboration of methods of preparative synthesis of sulfonic acids and sulfonylchlorides on the basis of substituted 1,4-naphthoquinone . To the study of possibility potentialitie of their use utillizing as inters for the synthesis new firsttime sulfonates, sulfonamides, sulfur containing and nitrogen-containing heterocycles.

The new firsttime method heliochrome of synthesis of sulfonic acids from sodium sulfite in water-toluene mixture is developed hodgepodge .

Among the synthesized row flakey of sufonates and sulfonamides of 1,4-naphthoquinone compounds whith antibacterial germifuge and fungicide activity was found. Using the Program of Prediction of Activity Spectra (PASS) for certainly definite most credible probable activity compounds with what antineoplastic , antiprotozoal, dermatologic and other activity was predicted.

Keywords: sulfonic acid, naphthoquinone, sulfonylhalogenide, sulfonamide, heterocycles.

Размещено на Allbest.ru