Доміно-реакції сульфінілкарбаніонів з кетонами

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

УДК 547.512+547.51

ДОМІНО-РЕАКЦІЇ СУЛЬФІНІЛКАРБАНІОНІВ З КЕТОНАМИ

Спеціальність 02.00.03 - органічна хімія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

кандидата хімічних наук

Кірій Антон Валентинович

Київ - 2000

АНОТАЦІЯ

Кірій А.В. Доміно-реакції сульфінілкарбаніонів з кетонами. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії Національної Академії наук України, Київ, 2000.

Дисертація присвячена вивченню доміно-реакцій, які ведуть до перетворення кетонів в гомоалілтіоли під дією сульфініл-карбаніонів. Знайдено, що доміно-реакція включає стадії нуклеофільного приєднання, елімінування, перегрупування та відновлення. Ключовою стадією є раніше невідоме [2,3]-сигматропне перегрупування алілсульфініл-карбаніона в гомоалілсульфенат-аніон, яке досліджено розрахунковими DFT (B3LYP) і ab initio (МР2) методами. Показано, що перегрупування перебігає узгоджено та синхронно через ароматичні перехідні структури. Проведено порівняльний аналіз ароматичності перехідних структур та синхронностей нового перегрупування і ряду споріднених [2,3]-сигматропних реакцій.

Вперше продемонстрована можливість регіоселективного приєднання несиметричних літійованих сульфоксидів до карбонільних субстратів. Подальша реакція силільованих аддуктів з димсилнатрієм включає перегрупування вторинних та третинних сульфініл-карбаніонів і призводить до високозаміщених ненасичених тіолів.

Ключові слова: [2,3]-сигматропне перегрупування, алілсульфінілкарбаніон, гомоалілтіол, механізм, ab initio, перехідні структури, ароматичність, доміно-реакція.

ABSTRACT

Kiriy A. V. Domino-reactions of Sulfinyl Carbanions with Ketones. - The Manuscript.

Thesis for a scientific degree of the Candidate of Chemical Sciences by speciality 02.00.03 - organic chemistry. Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2000.

The domino-reactions for the transformations of ketones to homoallyl thiols in the presence of sulfinyl carbanions were studied in the dissertation. It was found that the domino-reaction involves nucleophilic addition, elimination, rearrangement and reduction steps. The key step is based on the unknown [2,3]-sigmatropic rearrangement of the allylsulfinyl carbanion to homoallyl sulfenate anion, and was studied computationally with DFT (B3LYP) and ab initio (MP2) methods. It was shown that the rearrangement occurs synchronously and concertly through the aromatic transition structures. The analysis of the aromaticities of the transition structures and the synchronicities of this, as well as some other related [2,3]-sigmatropic reactions, was performed.

The possibility for the regioselective addition of non-symmetrical lithiated sulfoxides to carbonyl substrates was first demonstrated. Subsequent reaction of sililated adducts with dimsyl sodium involves the rearrangement of secondary and tertiary sulfinyl carbanions and leads to a highly substituted unsaturated thiols.

Key words: [2,3]-sigmatropic rearrangement, allylsulfinyl carbanion, homoallyl thiol, mechanism, ab initio, transition structure, aromaticity, domino-reaction.

АННОТАЦИЯ

Кирий А.В. Домино-реакции сульфинилкарбанионов с кетонами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Институт органической химии Национальной Академии наук Украины, Киев, 2000.

Установлено, что взаимодействие альдегидов с димсилнатрием в жестких условиях не приводит к гомоаллилтиолам. Последние могут быть получены по двухстадийной схеме через соответствующие ?-гидроксисульфоксиды.Обнаружено, что [2,3]-сигматропная перегруппировка метилаллилсульфоксидов может быть реализована под действием бутиллития с последующим S-алкилированием гомоаллилсульфенат-аниона, что позволяет проводить превращения в мягких условиях и вовлекать в реакцию термически-лабильные субстраты.

Впервые показана возможность региоселективного присоединения несиметричных литированных сульфоксидов к карбонильными субстратам через менее замещенный сульфинил-карбанион. Последующая реакция силилированных аддуктов с ДМСН включает перегруппировку вторичных и третичных сульфинил-карбанионов и приводит к высокозамещенным, ранее труднодоступным, ненасыщенным тиолам.

[2,3]-Сигматропные перегруппировки аллилсульфинилкарбанионов исследованы расчетными DFT (B3LYP) и ab initio (МР2) методами в базисе 6-31+G* и показано, что реакции протекают согласованно и синхронно через ароматические переходные состояния. Введение алкильных заместителей только незначительно изменяет активационные барьеры и тепловые эффекты реакций. Выявлена роль положительно-заряженного противоиона в протекании перегруппировок.

Особенности открытой [2,3]-сигматропной перегруппировки аллилсульфинилкарбанионов и ряда родственных перегруппировок (аллилсульфонийметилида, метилаллилсульфоксида и анионной перегруппировки простого аллилового эфира) изучены расчетными методами. Проведен анализ ароматичности их переходных состояний с использованием магнитных критериев ароматичности. Обнаружено, что ароматический характер всех изученных переходных структур в различной степени обусловлен вкладом ?- и ?-связей, но, вне зависимости от этого, ароматичность остается постоянно высокой. Показано, что ароматичность не коррелирует ни с геометрическими параметрами переходных состояний, ни с величинами абсолютных барьеров перегруппировок.

Ключевые слова: [2,3]-сигматропная перегруппировка, аллилсульфинилкарбанион, гомоаллилтиол, механизм, ab initio, переходные структуры, ароматичность, домино-реакция.

кетон ароматичність сигматропний сульфінілкарбаніон

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дослідження нових доміно-процесів - послідовних різних реакцій, що відбуваються в незмінних умовах без додаткового введення реагентів - є дуже важливою та актуальною проблемою в органічній хімії. Цей підхід значно спрощує синтез і, таким чином, зменшує витрати на реагенти, розчинники та енергію. Особливо це стосується розробки таких загальних та селективних методів, за допомогою яких утворення нових карбон-карбонових зв'язків супроводжується додатковою функціоналізацією субстрату. Як показали попередні дослідження, вивчення хімічних властивостей деяких “класичних” сірковмісних нуклеофільних реагентів в “незвичних” для них високотемпературних умовах виявилось надзвичайно плідним.

Нами встановлено, що при взаємодії кетонів з димсил-натрієм (ДМСН) в жорстких умовах замість в-гідрокси-сульфоксидів утворюються відповідні гомоалілтіоли - важливі інтермедіати для синтезу біологічно активних сполук. Реакція є доміно-процесом, який включає стадії приєднання, дегідратації, перегрупування і відновлення. Особливе значення, на наш погляд, має нове [2,3]-сигматропне перегрупування алілсульфініл-карбаніонів (АСК) яке заслуговує спеціального теоретичного вивчення.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є дослідження механізмів доміно-реакцій сульфініл-карбаніонів з кетонами експериментальними та сучасними розрахунковими (квантовохімічними) методами та виявлення їх синтетичного потенціалу.

Зв'язок роботи з науковими програмами кафедри. Робота виконувалася згідно з планами наукових досліджень кафедри органічної хімії та технології органічних сполук НТУУ “КПІ” при підтримці Міннауки України (договір № Ф4/212-97).

Наукова новизна отриманих результатів. Експериментально встановлено, що схема доміно-реакції димсил-натрію з кетонами включає стадії приєднання, дегідратації, перегрупування та відновлення. Реакція має загальний характер і реалізується з карбонільними сполуками та сульфоксидами різної будови в одностадійному чи багатостадійному варіантах. Вперше знайдено, що похідні АСК можуть вступати в [2,3]-сигматропне перегрупування. Детальними квантовохімічними дослідженнями показано, що [2,3]-сигматропне перегрупування АСК відбувається узгоджено і синхронно через ароматичні перехідні структури. Знайдено, що незважаючи на різну природу атомів, що беруть участь у перегрупуванні, та різний ступінь синхронності реакцій, перехідні структури для інших [2,3]-сигматропних перегрупувань також мають значний ароматичний характер.

Практичне значення одержаних результатів. Відкрито нове [2,3]-сигматропне перегрупування похідних АСК, на основі якого розроблено нові препаративні методи синтезу заміщених гомоалілтіолів та гомоалілсульфоксидів.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені на науковій Конференції молодих вчених Інститута органічної хімії (Київ, 1990-1991), 3-й Конференції молодих вчених-хіміків (Донецьк, 1991), 16-й Українській конференції з органічнщї хімії (Тернопіль, 1992), та на семінарі “Сучасні проблеми ароматичності” Інституту органічної хімії університету Ерланген-Нюренберг (Ерланген, 1999).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 3 статті.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 124 сторінках і складається з вступу, трьох розділів, висновків та списку літератури, який містить 189 найменувань. В роботі наведено 4 таблиці та 11 рисунків.

Особистий внесок здобувача. Нова реакція димсил-натрію з кетонами була відкрита та досліджена особисто здобувачем на прикладі циклогексанону [1], а потім і на інших карбонільних сполуках [2]. Квантовохімічні дослідження механізмів [2,3]-сигматропних перегрупувань [3] також проведені особисто здобувачем. Автор вдячний к.х.н. Кушко А. О. за синтез деяких модельних кетонів, реакційна здатність яких обговорюється в статті [2].

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтетичні можливості реакції метилсульфінілкарбаніона з кетонами.

Димсил-натрій (ДМСН, на схемах DMSN) - синтетичний еквівалент метилсульфініл-карбаніона - утворюється при взаємодії гідриду натрію та диметилсульфоксиду (ДМСО) і легко реагує з електрофільними субстратами. На прикладі циклогексанону (1) ми знайшли, що перебіг реакції ДМСН з кетонами залежить від температури і призводить у м'яких умовах (20?С) до очікуваного в-гідрокси-сульфоксиду (2), а в жорстких (130?С) - до суміші продуктів 3-5 [1]:

Найбільший препаративний інтерес являє собою утворення тіолу (4). Його максимальний вихід (71%) досягається при використанні трикратного надлишку ДМСН по відношенню до циклогексанону (1). Нами встановлено, що ця реакція має загальний характер: взаємодія нециклічних, циклічних та каркасних кетонів з ДМСН призводить до утворення відповідних гомоалілтіолів з препаративними виходами [2].

Розповсюдження реакції на альдегіди є важливою синтетичною проблемою, але виявилось, що взаємодія гептаналю (6) з ДМСН при 130?С не призводить до тіолу (7) через конкурентну альдольну конденсацію. Тіол (7) отримано нами за двохстадійною схемою. На першій стадії, в м'яких умовах з виходом 85% утворюється в-гідрокси-сульфоксид (8), який потім, в жорстких - перетворюється у відповідний тіол (7) з виходом 80%.

Механізм доміно-реакції димсил-натрію з кетонами.

На прикладі циклогексанону (1), як модельного субстрату, ми пропонуємо [3] наступну схему утворення гомоалілтіолів і ненасичених спиртів, яка узгоджується з експериментальними даними:

Нуклеофільне приєднання ДМСН до циклогексанону (1) на першій стадії призводить до утворення в-гідрокси-сульфоксиду (2), що знаходиться у рівновазі з відповідним алкоголятом. При подальшому елімінуванні води утворюється рівноважна суміш похідних вінілсульфоксиду (9) та алілсульфоксиду (10). Останній виводиться із рівноваги через [2,3]-сигматропне перегрупування за участю або атома оксигену у перехідному стані - і тоді продуктом реакції є аліловий спирт (3) через сульфенат (11), або за участю ще одного атома карбону (інтермедіат 12). Перший варіант - це відоме термічне перегрупування Еванса. Другий варіант - це нове [2,3]-сигматропне перегрупування алілсульфініл-карбаніону (12) в гомоалілсульфенат-аніон (13), який відновлюється в умовах реакції до тіолят-аніона. Наведену доміно-схему підтверджено експериментально. Незалежно синтезовані інтермедіати 2 та 10, які при реакції з ДМСН в оригінальних висотемпературних умовах, дійсно утворюють 3 або 4 в залежності від надлишку реагенту.

В м'яких умовах (-40?С) при дії сильної літієвої основи LDA на алілсульфоксид (10) утворюється продукт [2,3]-сигматропного перегрупування, перехоплення котрого йодистим метилом призводить до сульфоксиду (14):

Квантовохімічні дослідження [2,3]-сигматропних перегрупувань алілсульфінілкарбаніонів та споріднених систем.

Всі розрахунки виконувались за програмою Gaussian-98 (версії А 5 та А.7) на рівнях B3LYP (DFT) та MP2 (ab initio) теорії (базис 6-31+G* для оптимізацій геометрій і 6-311+G** для уточнення енергій в SP-розрахунках). Для ідентифікації критичних точок виконувався аналіз гармонійних коливань (NIMAG=0 для мінімумів і NIMAG=1 для перехідних структур).

Модельні розрахунки проведено як для алілсульфініл-карбаніону (АСК), так і для заміщенних АСК. [2,3]-Сигматропне перегрупування - процес переміщення ?- та ?- зв'язків -може відбуватися узгоджено, в одну елементарну стадію через єдиний перехідний стан (шлях А), або неузгоджено, через послідовну фрагментацію та асоціацію (шлях В). Одже, який з цих механізмів реалізується у випадку перегрупування АСК? Узгоджене перегрупування вільного АСК в газовій фазі (А) виявилось екзотермічним майже на 30 ккал/моль та має бар'єр до 3 ккал/моль. Альтернативний шлях В виявився ендотермічним (енергія дисоціації АСК +24.4 ккал/моль). Процес перегрупування було відслідковано методом IRC (рис.1). На шляху перетворення АСК в продукт локалізовано лише одну перехідну структуру TS1, отже дійсно реалізується узгоджений механізм А:

Перегрупування АСК, який стабілізовано катіоном літію, є більш реалістичним. В цьому випадку реакція залишається екзотермічною (-22.2 ккал/моль), але активаційний бар'єр значно збільшується (+23.7 ккал/моль).

Геометрії перехідних структур TS1 та TS2 (рис. 2), в цілому, подібні. Введення катіона літію симетризує структуру TS2 та додатково зв'язує алільний та сульфеновий фрагменти, що робить шлях В ще менш вирогідним, ніж у випадку вільного АСК. Введення модельного розчинника (дві молекули Me₂O) у перехідну структуру TS2 знижує активаційний бар'єр реакції до 17 ккал/моль.

Як свідчать розрахунки, перегрупування АСК, заміщеного у алільному фрагменті (в тому числі і перегрупування циклогексанвмісного субстрату 12), відбуваються за аналогічним механізмом. При цьому енергетичні характеристики та геометрії відповідних структур змінюються незначно.

Аналіз механізмів [2,3]-сигматропних реакцій.

З метою виявлення загальних закономірностей перебігу [2,3]-сигматропних реакцій, а також місця відкритого нами перегрупування серед них, нами вивчено наступні перетворення (відносні енергії в ккал/моль, B3LYP):

Перегрупування алілсульфонійметиліду (перший рядок) майже безбар'єрне, дуже екзотермічне та має ранній перехідний стан (TS3, рис.2). Термічне О-перегрупування алілсульфоксиду (другий рядок) характеризується значним бар'єром, малою теплотою реакції та пізньою геометрією перехідного стану (TS4). Перегрупування Віттіга (третій рядок) має проміжні енергетичні та геометричні характеристики (TS5). Відповідні перехідні структури для перегрупування АСК (TS1 та TS2) набагато симетричніші, ніж TS3 - TS5.

Треба відзначити, що у [2,3]-сигматропному перегрупуванні в перебудові зв'язків безпосередньо беруть участь шість електронів, тобто ароматичний секстет. Ми взяли собі за мету кількісно оцінити ароматичність перехідних станів для нового перегрупування АСК та для перехідних структур ряду споріднених [2,3]-сигматропних реакцій, а також виявити зв'язок між їх ароматичними, енергетичними та геометричними властивостями. Серед багаточисельних критеріїв ароматичності найбільш важливі такі як NICS - незалежний від ядер хімічний зсув (Nuclear Independent Chemical Shift), що характеризує ступінь магнітного екранування в центрі ароматичного фрагмента, та екзальтація діамагнітного сприйняття (). Виявилося, що незалежно від геометричних та енергетичних відмінностей, виявлених для [2,3]-сигматропних реакцій, що досліджувались, всі перехідні структури характеризуються високою ароматичністю. Це підтвержується аналізом магнітних властивостей, котрі виявилися близькими для всіх перехідних структур TS1-5 (екзальтація діамагнітного сприйняття - від -9 до -15 м.д., NICS - від -14.8 м.д. до -22.6 м.д., таблиця). Цікаво зазначити, що NICS для класичної ароматичної системи - циклопентадієнільного аніона - становить лише -12.6 м. д.

Сучасні локалізаційні процедури (в роботі використано програму deMon-Master) дозволяють розділити вклади ?- та ?-зв'язків в сумарний циклічний електронний струм в ароматичній системі. При цьому відносні вклади у-зв'язків відображає критерій NICS_у, а ?-зв'язків - критерій NICS_р. Ми виявили, що ароматичність перехідної структури для перегрупування алілсульфонійметиліду (TS3) обумовлена приблизно однаковим внеском як ?-зв'язків (NICS_р= -5.2 м.д.), так і ?-зв'язків (NICS_у= -6.5 м.д.). Для відкритих нами [2,3]-сигматропних перегрупувань у вільному АСК (TS1) внесок NICS_р (від -9 м.д. до -9.9 м.д.) в загальне значення NICS_t (-16.2 м.д.) домінує. Включення катіона літію збільшує ароматичність перехідної структури (TS2) для перегрупування АСК-Li (NICS_t= -19.9 м.д.), та змінює характер локалізації. Результатом цих змін є збільшення ?-ароматичності (NICS_р= -12.8 м.д.) за рахунок зниження ароматичності (NICS_у= -3.0 м.д.).

Таблиця. Iндекси зв'язків (B_i), незалежні від ядер хімічні зсуви NICS (м.д.), екзальтації діамагнітного сприйняття (, м.д.) і синхронності (S_y), розраховані для перехідних структур деяких [2,3]-сигматропних реакцій.

^a Нумерація атомів як на рис. 2; ^б Внесок тільки від атомів ароматичного кільця; ^в Разраховано як різниця діамагнітного сприйняття реактанту і перехідної структури.

Нами також кількісно оцінено ступінь синхронності сигматропних реакцій, що вивчалися. Синхронність S_y введена як характеристика ступеня розриву та утворення зв`язків в перехідних структурах перециклічних реакцій і була розрахована за формулою:

S_y=1 - (2n-2)-¹ [У|дB_i-дB_av|/дB_av]; дB_i=(B_i^TS-B_i^R)/(B_i^P-B_i^R); дB_av=n-¹ У дB_i,

де n - кількість центрів, що беруть участь у перегрупуванні (n=5, для [2,3]-сигматропних перегрупувань), а В^TS, В^R и В^P - індекси Вайберга для і-тих зв`язків, що розриваються та утворюються в перехідних структурах, реактантах і продуктах відповідно. Реакція вважається синхронною (S<sub>y</sub>=1), якщо всі зв`язки в перехідному стані однаковою мірою розриваються та утворюються. Найбільш синхронною виявилось відкрите нами перегрупування АСК (S_y=0.71); присутність катіона літію ще більше синхронізує реакцію (S_y=0.87). Інші перегрупування значно менш синхронні (S_y=0.57-0.61). Таким чином виявилось, що ароматичність перехідних структур [2,3]-сигматропних перегрупувань не корелює ні з їх геометричними параметрами, ні з абсолютними бар'єрами реакцій.

[2,3]-сигматропні перегрупування вторинних та третинних алілсульфініл-карбаніонів.

Утворення вторинних та третинних алілсульфініл-карбаніонів можливе при депротонуванні відповідним чином заміщених алілсульфоксидів. Взаємодією циклогексанону та ізомасляного альдегіду з одного боку, та літійованих метилбутил- та метилциклогексилсульфоксидів з іншого, регіоселективно синтезовано ряд в-гідрокси-сульфоксидів (15-17).

Для спрощення стадії дегідратації сполуки 15-17 були перетворені у силільні аддукти 18-20 обробкою триметилхлорсиланом. Подальша взаємодія сполук 18-19 з ДМСН при 130?С у ДМСО призвела до утворення відповідних заміщених гомоалілтіолів (21-22) через перегрупування вторинних карбанонів (24-25):

В цілому, аналогічно перебігають перегруппування третинних сульфінілкарбаніонів, наприклад, через аніон 26 тіол 23 був одержаний з препаративними виходами (50-60%):

Структура всіх отриманих сполук встановлена аналізом спектральних даних (¹Н та ¹³С ЯМР, ІЧ, хромато-масс) та підтверджена елементним аналізом.

ВИСНОВКИ