Фармакопейный анализ лекарственных веществ

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Введение

Фармацевтический анализ -- это наука о химической характеристике и измерении биологически активных веществ на всех этапах производства: от контроля сырья до оценки качества полученного лекарственного вещества, изучения его стабильности, установления сроков годности и стандартизации готовой лекарственной формы. Фармацевтический анализ имеет свои специфические особенности, отличающие его от других видов анализа. Эти особенности заключаются в том, что анализу подвергают вещества различной химической природы: неорганические, элементорганические, радиоактивные, органические соединения от простых алифатических до сложных природных биологически активных веществ. Чрезвычайно широк диапазон концентраций анализируемых веществ. Объектами фармацевтического анализа являются не только индивидуальные лекарственные вещества, но и смеси, содержащие различное число компонентов. Количество лекарственных средств с каждым годом увеличивается. Это вызывает необходимость разработки новых способов анализа[2].

Способы фармацевтического анализа нуждаются в систематическом совершенствовании в связи с непрерывным повышением требований к качеству лекарственных средств, причем растут требования как к степени чистоты лекарственных веществ, так и к количественному содержанию. Поэтому необходимо широкое использование не только химических, но и более чувствительных физико-химических методов для оценки качества лекарств.

К фармацевтическому анализу предъявляют высокие требования. Он должен быть достаточно специфичен и чувствителен, точен по отношению к нормативам, обусловленным ГФ XI, ВФС, ФС и другой НТД, выполняться в короткие промежутки времени с использованием минимальных количеств испытуемых лекарственных препаратов и реактивов[2].

Фармацевтический анализ в зависимости от поставленных задач включает различные формы контроля качества лекарств: фармакопейный анализ, постадийный контроль производства лекарственных средств, анализ лекарственных форм индивидуального изготовления, экспресс-анализ в условиях аптеки и биофармацевтический анализ.

Составной частью фармацевтического анализа является фармакопейный анализ. Он представляет собой совокупность способов исследования лекарственных препаратов и лекарственных форм, изложенных в Государственной фармакопее или другой нормативно-технической документации (ВФС, ФС). На основании результатов, полученных при выполнении фармакопейного анализа, делается заключение о соответствии лекарственного средства требованиям ГФ или другой нормативно-технической документации. При отклонении от этих требований лекарство к применению не допускают[2].

Заключение о качестве лекарственного средства можно сделать только на основании анализа пробы (выборки). Порядок ее отбора указан либо в частной статье, либо в общей статье ГФ XI (вып. 2). Отбор пробы производят только из неповрежденных укупоренных и упакованных в соответствии с требованиями НТД упаковочных единиц. При этом должны строго соблюдаться требования к мерам предосторожности работы с ядовитыми и наркотическими лекарственными средствами, а также к токсичности, огнеопасности, взрывоопасности, гигроскопичности и другим свойствам лекарств. Для испытания на соответствие требованиям НТД проводят многоступенчатый отбор проб. Число ступеней определяется видом упаковки. На последней ступени (после контроля по внешнему виду) берут пробу в количестве, необходимом для четырех полных физико-химических анализов (если проба отбирается для контролирующих организаций, то на шесть таких анализов)[2].

Из расфасовки "ангро" берут точечные пробы, взятые в равных количествах из верхнего, среднего и нижнего слоев каждой упаковочной единицы. После установления однородности все эти пробы смешивают. Сыпучие и вязкие лекарственные средства отбирают пробоотборником, изготовленным из инертного материала. Жидкие лекарственные средства перед отбором проб тщательно перемешивают. Если это делать затруднительно, то отбирают точечные пробы из разных слоев. Отбор выборок готовых лекарственных средств осуществляют в соответствии с требованиями частных статей или инструкций по контролю, утвержденных МЗ РФ.

Выполнение фармакопейного анализа позволяет установить подлинность лекарственного средства, его чистоту, определить количественное содержание фармакологически активного вещества или ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы. Несмотря на то, что каждый из этих этапов имеет свою конкретную цель, их нельзя сматривать изолированно. Они взаимосвязаны и взаимно дополняют друг друга. Так, например, температура плавления, растворимость, рН среды водного раствора и т.д. являются критериями как подлинности, так и чистоты лекарственного вещества[2].



2. История развития неводного титрования

Со времен Р. Бойля и Т. Бергмана предполагалось само собой разумеющимся, что если в ходе какого-то анализа проводят химические реакции в растворах, то речь идет о водных растворах. Спиртовые и водно-спиртовые растворы аналитики начали применять еще в XVIII в., первоначально в качественном анализе. Это делалось не часто, а только тогда, когда визуальный эффект качественной реакции в неводной или смешанной среде оказывался выраженным более отчетливо, чем в обычном водном растворе. Дальнейшее развитие этого направления стало возможным только после того, как совершенствование органического синтеза и нефтепереработки сделало доступными для химиков несмешивающиеся с водой органические растворители. Так, с середины XIX в. появились методики анализа, в которых использовалось экстракционное извлечение продукта качественной реакции в органический растворитель, несмешивающийся с водой. Например, при обнаружении микроколичеств железа (ІІІ) По реакции с роданидами окрашенный продукт извлекали в слой эфира, это позволяло резко снизить предел обнаружения. Отдельные случаи применения органических растворителей в качественном анализе долго не находили теоретического объяснения. После появления теории электролитической диссоциации стали считать, чроль органического растворителя заключается в предотвращении диссоциации продукта качественной реакции либо в предотвращении гидролиза реагентов[5].

Неводные растворители применяли для разделения исследуемой пробы. Примером могут быть исследования российского химика Т.Е. Ловица, который отделял растворимый в абсолютном этаноле хлорид кальция от не растворимого в этом растворителе хлорида бария (1795). Такое разделение в водном растворе провести не удается. Со времен К.Р. Фрезениуса неводные среды начали применять и в гравиметрическом анализе -- в тех редких случаях когда растворимость осаждаемой формы в водных растворах была слишком велика, и это могло привести к потерям определяемого компонента.

Кислотно-основное титрование в среде неводных растворителей стали применять в первые годы XX в., соответствующие методики были преимущественно связаны с определением органических веществ. Так, еще в 1910 г. были разработаны методики титриметрического определения жирных кислот в различных неполярных растворителях. В этих методиках применялись обычные кислотно-основные индикаторы, но титрантами были не щелочи, а различные органические вещества основного характера (О. Фолин). Следует отметить большой цикл работ американских исследователей Дж. Конанта и Н. Холла (1927-1930), в которых органические вещества основного характера титровали хлорной кислотой в среде ледяной уксусной кислоты, а процесс контролировали потенциометрическим методом. Исследования по теории неводного титрования были выполнены советскими (Н.А. Измайлов и др.) и индийскими (Шанти Р. Палит и др.) исследователями. Крупная научная школа в области аналитической химии неводных растворов сложилась в Московском химико-технологическом институте им. Д.И. Менделеева (А.П. Крешков). Было подготовлено более ста кандидатов наук и шесть докторов, проведено несколько конференций. В 1940-1950-е гг. («золотой век» неводного титрования) этот метод стал основным при определении множества индивидуальных органических веществ (карбоновых кислот, сложных эфиров, аминов, аминокислот, алкалоидов и т.п.). Тот же метод стали использовать для функционального (структурно-группового) анализа сложных смесей. Применение неводного титрования впоследствии несколько сократилось, но метод не потерял своего значения и после широкого распространения хроматографии. В частности, его и сегодня применяют в фармацевтическом анализе и в контроле производства на химических и нефтехимических предприятиях. Стали широко применять такие мощные растворители, как диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил[5].

Основной теоретической проблемой было отсутствие критериев отбора растворителей и непригодность «аррениусовских» представлений для описания кислотно-основных процессов в неводных средах. Среди работ по теории неводных растворов видное место занимают работы Д.И. Менделеева. Представления Д.И. Менделеева и других российских ученых о химическом взаимодействии растворенного вещества с растворителем оказались очень важными для создания теории неводных растворов. Проблема выбора растворителя была в основном решена в 1923 г., когда практически одновременно и независимо друг от друга датский физико-химик Й.Н. Брёнстед и англичанин Т.М. Лоури создали протолитическую теорию, удачно объясняющую кислотно-основные процессы в среде растворителей, молекулы которых содержат подвижные атомы водорода. Оказалось, что кислотно-основными свойствами вещества можно целенаправленно управлять, помещая его в тот или иной растворитель! Это снимало ограничения по перечню веществ, определяемых титриметрическим методом, существенно расширяло границы самого этого метода.

CH?COOH?	-	H?	+	CH?COO?
кислота				основание
NH?	+	H?	-	NH??
основание				кислота

В рамках теории Й.Н. Бренстеда удалось истолковать и понятие водородного показателя. Были созданы шкалы рН для разных протолитических растворителей, предложены способы измерения рН неводных растворов, а самое главное -- даны теоретические рекомендации по отбору растворителей для разных случаев алкалиметрии и ацидиметрии. Были исследованы как кислотно-основные свойства разных веществ в одном растворителе (например, в работах Дж. Конанта, Н. Холла и позднее И.М. Кольтгофа по растворам на основе ледяной уксусной кислоты), так и кислотно-основные свойства одного и того же вещества в среде разных растворителей. Результаты подобных исследований полностью подтвердили правильность теории Брёнстеда, которая с 1930-х гг. стала для аналитиков главной теорией кислотно-основных процессов. Расширение ее границ (теория М.А. Усановича) и создание альтернативных теорий (работы Г. Льюиса), к сожалению, не дали практических результатов.

Несколько меньшими были успехи, достигнутые при объяснении дифференцирующего и нивелирующего действия органических растворителей на смеси однотипных растворенных веществ. Хотя теория Брёнстеда дает лишь качественные рекомендации, на их основе удается анализировать смеси 5-6 кислот (или оснований) разной силы. Однако различия в значениях кислотных констант компонентов смеси в данном растворителе точно предсказать пока не удается. Еще скромнее успехи в исследовании влияния растворителя на окислительно-восстановительные равновесия. Редокс-титрование в неводных средах используют на практике (примером может быть определение воды по методу Карла Фишера), но, по-видимому, основные теоретические достижения в этой области еще впереди[5].



3. Титрование в неводных средах

Титрование в неводных средах, или неводное титрование - такое титрование, при котором средой служит неводный растворитель с минимальным содержанием воды. В качестве неводных растворителей применяют обычно обезвоженные (преимущественно органические) жидкости - индивидуальные вещества или их смеси, например: ацетон, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, кислоты (уксусная, муравьиная), уксусный ангидрид, метилэтилкетон, нитрометан, пиридин, спирты (метанол, изопропанол, третичный бутиловый спирт), этилендиамин и другие[4].

Окончание титрования при использовании неводных растворителей фиксируют либо визуальным индикаторным методом, либо, что предпочтительнее, потенциометрически (методом потенциометрического титрования). Применение неводного титрования расширяет возможности титриметрического анализа.

Многие органические вещества, нерастворимые в воде, хорошо растворяются в различных органических растворителях, что позволяет определять их титриметрическими методами.

Силу слабых в водных растворах кислот и оснований можно увеличить подбором растворителя, в котором их титрование становится возможным.

Применение растворителей, понижающих силу кислот и оснований по сравнению с их водными растворами, позволяет раздельно титровать такие кислоты, которые являются сильными в водных растворах, например смесь хлороводородной HCl и хлорной HClO4 кислот[4].



3.1 Растворители, используемые в неводном кислотно-основном титровании

По своим кислотно-основным свойствам, т.е. по способности отдавать или присоединять протоны, растворители разделяют на апротонные и протонные (протолитические).

Апротонные растворители не проявляют кислотно-основных свойств. Молекулы таких веществ не отдают и не присоединяют протоны. К их числу относятся бензол, толуол, гексан, четыреххлористый углерод, хлороформ и некоторые другие. Апротонные растворители мало влияют на кислотно-основные свойства растворенных в них веществ.

Протонные, или протолитические, растворители обладают выраженными кислотно-основными свойствами. Молекулы подобных растворителей способны отдавать или присоединять протоны. При таком определении протонных растворителей к ним могут относиться как жидкости, молекулы которых сами содержат способные к отщеплению протоны, так и жидкости, молекулы которых не содержат протоны, способные отщепляться при ионизации молекулы растворителя.

Такие растворители, молекулы которых обладают способностью принимать и отдавать протоны, называют амфипротными (амфолитными, амфотерными)[5].

Амфипротные растворители подвергаются автопротолизу.

В общем случае реакцию автопротолиза можно представить в виде:

SH + SH = SH??(катион лиония) + S?(анион лиата)

где - SH - условное обозначение молекулы растворителя (сольвета). При этом катионы SH?? называют катионами лиония, а анионы S? - анионами лиата.

Примерами реакций автопротолиза в чистых жидких растворителях могут служить равновесия:

H?SO? + H?SO? = H?SO?? + HSO?

H?S + H?S = H?S? + HS?

CH?COOH + CH?COOH = CH?COOH?? + CH?COO?

H?O + H?O = H?O? + OH?

CH?OH + CH?OH = CH?OH?? + CH?O?

NH? + NH? = NH?? + NH??

Равновесие автопротолиза - это химическое равновесие, для которого можно выразить концентрационную константу равновесия K в виде:

K=	[SH??][S?]
	[SH]?

Поскольку в чистом жидком растворителе концентрация самого растворителя постоянна, т.е.

[SH]?=const, то

K[SH]?=[SH??][S?]=const

Вводя обозначение K[SH]?= Ksн, получаем:

Ksн=[SH??][S?]

Величина Ksн называется константой автопротолиза или ионное произведение (иногда ее обозначают символом Ks или Kj); она равно произведению равновесных концентраций ионов лиония и лиата в чистом растворителе. Как и всякая константа химического равновесия, константа автопротолиза зависит от природы растворителя и температуры. Очевидно, что для воды константа автопротолиза - это ионное произведение воды



Kw=[H?O?][OH?]

Как известно, для водных растворов

pH= -lg a(H?O?) ~ -lg [H?O?]

В неводных растворителях, не содержащих воды, ионы гидроксония H?O? и гидроксид-ионы OH? отсутствуют, поэтому кислотно-основные свойства неводных растворителей и растворов уже нельзя характеризовать величинами pH или pOH в обычном смысле. Поскольку, однако, ион лиония SH?? представляет собой протон, сольватированный молекулой данного растворителя (SH·H?), подобно иону гидроксония H?O?, предстакляющему собой протон, гидратированный молекулой воды (H?O·H?), то для неводных растворителей можно ввести величину

pSH??= -lg [SH??]

Иногда ее также условно обозначают символом pH:

pH= pSH??= -lg [SH??]

Величина рОН для неводных растворителей теряет смысл. Поскольку константы автопротолиза для различных амфипротных растворителей неодинаковы и не совпадают с ионным произведением воды, то и условные величины рН, соответствующие чистому растворителю, т.е. точке нейтральности среды в данном растворителе, равные

pH=pKsн /2

также неодинаковы для разных растворителей и воды.

Если для водных растворов нейтральной среде при комнатной температуре соответствует значение рН = 7, то для безводной серной кислоты - значение рН = 1,81, для метанола - 8,35, для этанола - 9,55, для жидкого аммиака при -50 °С - величина 16,26 и т.д.

В зависимости от доминирующих свойств молекул протонного растворителя отдавать протоны растворенному веществу, присоединять протоны от растворенного вещества или практически не отдавать и не присоединять протоны, протолитические растворители подразделяют на протогенные, протофильные и нейтральные.

Протогенные (кислые, кислотные) растворители - такие растворители, у которых доминирует способность отдавать протоны растворенному веществу, т.е. они обладают протоно-донорными (кислотными) свойствами. К растворителям этого типа относятся безводные серная, муравьиная, уксусная, пропионовая кислоты, жидкий фтористый водород H2F2 и некоторые другие. Такие растворители повышают силу растворенных в них оснований и понижают силу растворенных в них кислот.

Так, например, хлороводородная, бромоводородная, хлорная, азотная кислоты являются сильными кислотами в водных растворах; однако они становятся слабыми в безводной (так называемой «ледяной») уксусной кислоте.

В безводной жидкой муравьиной кислоте увеличивается по сравнению с водными растворами сила таких оснований, как анилин, кофеинидругие.

Протофильные (основные) растворители - такие растворители, у которых доминирует способность принимать протоны - присоединять протоны от растворенных в них веществ, т.е. они обладают протоноакцепторными (основными) свойствами. К таким растворителям относятся жидкие аммиак, амины (например, н-бутиламин), формамид, пиридин, этилендиамин, диметилформамид и некоторые другие. Растворители этого типа понижают силу растворенных в них оснований и повышают силу растворенных в них кислот

Так, уксусная кислота в водном растворе - слабая кислота, тогда как в жидком аммиаке она становится сильной.

Нейтральные растворители - такие растворители, которые обладают примерно одинаковой способностью принимать протоны от растворенных в них веществ и отдавать протоны растворенным в них веществам. К таким растворителям относятся метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, ацетон, метилэтилкетон, диоксан, нитрометан, диметилсульфоксид, ацетонитрил и некоторые другие[4].

3.2 Титранты метода

При титровании оснований в кислых растворителях (муравьиная, уксусная кислота, уксусный ангидрид и их смеси с другими растворителями) в качестве титранта чаще всего применяют раствор хлорной кислоты HC1O4 в безводной уксусной кислоте. Иногда используют раствор хлорной кислоты в нитрометане или в диоксане.

Из всех неорганических кислот, растворяющихся в безводной уксусной кислоте, хлорная кислота является наиболее сильной и диссоциирует по схеме:

HClO? + CH?COOH = ClO?? + CH?COOH??

В роли титрующего реагента выступают катионы ацетония CH3COOH+2 подобно тому, как при титровании кислотами в водных растворах титрующим реагентом являются катионы гидроксония H3O+.

Безводная («ледяная») уксусная кислота - наиболее часто используемый неводный протогенный растворитель. Имеет малую величину константы автопротолиза: при комнатной температуре pKSH = 14,44. Однако диэлектрическая проницаемость жидкой безводной уксусной кислоты мала: е =6,2.

Заметные примеси воды должны быть исключены (допустимое содержание воды составляет 0,01-0,2%). Это достигается прибавлением уксусного ангидрида (CH3CO)2O, который реагирует с водой с образованием молекул того же растворителя - уксусной кислоты:

(CH?CO)?O + H?O = 2CH?COOH

Обычно используют 0,1 моль/л, иногда - 0,05; 0,02; 0,01 моль/л растворы HC1O4 в безводной уксусной кислоте.

Применяют также 0,1; 0,05 моль/л растворы HC1O4 в нитрометане и 0,1 моль/л - в метаноле[3].

При титровании кислот в основных растворителях (диметилформамид, н-бутиламин, пиридин, этилендиамин) в качестве титрантов применяют растворы гидроксида натрия, калия, тетраэтиламмония, тетрабутиламмония; метилата натрия, лития в метаноле или в смеси метанола с бензолом; метилата натрия в смеси метанола с толуолом[1].

Титрование с использованием основных растворителей проводят в закрытых сосудах, предпочтительно в атмосфере азота (пропуская ток газообразного азота через раствор) во избежание поглощения растворами атмосферного диоксида углерода (что может привести к изменению титра растворов).

При титровании в дифференцирующих растворителях

Дифференцирующие растворители (ацетон, диоксан, нитрометан, метилэтилкетон, метиловый спирт, изопропиловый спирт, третичный бутиловый спирт, диметилсульфоксид). В качестве титрантов применяют растворы хлористоводородной кислоты в метиловом спирте или в гликолевых смесях; растворы хлорной кислоты в нитрометане, метиловом спирте или в гликолевых смесях; растворы применяемые при титровании в основных растворителях.

Титранты хранят в сосудах с поглотительными трубками, заполненными поглотителями (аскарит, натронная известь)[1].

В зависимости от кислотно-основных свойств определяемого вещества и применяемого растворителя выделяют два варианты кислотно-основного титрования в неводных средах:1. Ацидиметрия в среде протогенного растворителя - используется практически для всех азотосодержащих органических соединений и их солей, обладающих основными свойствами.2. Алкалиметрия в среде протофильного растворителя - по этому методу определяют лекарственные соединения, обладающие слабыми кислотными свойствами.Метод неводного титрования в среде протогенного растворителя может применяться для определения:1. Оснований - кофеин, нитроксолин, диазепам (сибазон), фтивазид, изониазид, метамизол-натрий (анальгин), аминалон, кислота аминокапроновая, никотинамид).2. Солей - хлорпромазина гидрохлорид (аминазин), дифенгидрамина гидрохлорид (димедрол), бендазола гидрохлорид (дибазол), тримеперидина гидрохлорид (промедол), апрофен, эфедрина гидрохлорид, папаверина гидрохлорид, кокаина гидрохлорид, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин), кодеина фосфат, тиамина хлорид и т.д.[7].

3.3 Примеры

Определение оснований

1. Кофеин.Реакция идет по третичному атому азота имидазольного цикла в девятом положении.



Индикатор-кристаллический фиолетовый.В основе лежат следующие стадии:1.Протонирование основания (усиление основных свойств):

R?N + CH3COOH > [R?N+--H] + CH3COO-

2.Отнятие протона от титранта:

HClO4 + CH3COOH > CH3COOH2+ + ClO4-

3. Солеобразование (нейтрализация):

[R?N+--H] + ClO4- > [R?N+--H]ClO4?

4. Регенерация растворителя:

CH3COO- + CH3COOH2+ > 2CH3COOH

Суммарно:

R?N + HClO4 > [R?N+--H]ClO4-

2. Метамизол-натрий (анальгин).

Титруется как однокислотное основание - протекает реакция гидролитического расщепления и солеобразования.Индикатор - кристаллический фиолетовый.

Определение солей

1. Кодеина фосфат.

Индикатор - кристаллический фиолетовый.

2. Хлорпромазина гидрохлорид (аминазин).Титрование проводят в присутствии уксусного ангидрида для связывания хлорид-ионов.



В нижеследующих примерах и задачах основное внимание уделяется химизму процессов, протекающих при неводном титровании. Расчеты по результатам неводного титрования проводятся так же, как и по результатам титрования в водных средах[7].

1. Охарактеризуйте химизм процесса реакции гидрофталата калия с хлорной кислотой в безводной уксусной кислоте.

Решение

Суммарно реакцию можно представить в виде:

Химизм процесса можно описать следующей схемой.

В растворе гидрофталата калия происходит его диссоциация:

растворе титранта - хлорной кислоты образуется катион ацетония:



HClO? + CH?COOH = ClO?? + CH?COOH??

В процессе титрования катион ацетония реагирует с гидрофталатанионом:

и растворитель регенерируется.

2. Охарактеризуйте химизм процесса взаимодействия салицилата натрия при его титровании раствором хлорной кислоты в метаноле.

Решение:

HClO4 + CH3OH = ClO4- +CH3OH+2 (раствор хлорной кислоты).

3. Охарактеризуйте химизм процесса стандартизации раствора метилата натрия раствором бензойной кислоты в метаноле.

Решение

Реакцию суммарно можно представить в виде:

C6H5COOH + CH?ONa = C6H5COONa + CH?OH

Химизм процесса можно описать схемой:

C6H5COOH + CH?OH(р-ль) = C6H5COO? + CH?OH??(раствор стандарта)

CH?ONa = Na? + CH?O? (раствор титранта)

CH?OH?? + CH?O? = 2 CH?OH (титрование)

В последней реакции растворитель (метанол) регенерируется.

4. Охарактеризуйте химизм процесса при титровании анилина C6H5NH? раствором хлорной кислоты HClO? в безводной уксусной кислоте.

Решение:

Суммарно реакцию титрования можно описать схемой:

C6H5NH? + HClO? = C6H5NH?? + ClO??

Химизм процесса заключается в следующем.

В растворе определяемого вещества - анилина в безводной уксусной кислоте устанавливается равновесие ионизации анилина как основания:

C6H5NH? + CH?COOH = C6H5NH?? + CH?COO?(ионная пара)

Катион и анион, возникшие при ионизации молекулы основания - анилина, образуют ионную пару, поскольку диэлектрическая проницаемость безводной жидкой уксусной кислоты мала (е =6,2) и поэтому катион C6H5NH+3 и анионCH3COO- удерживаются силами электростатического притяжения друг к другу. В растворе титранта - хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте - устанавливается равновесие диссоциации хлорной кислоты с образованием катиона ацетония:

HClO? + CH?COOH = CH?COOH??(катион ацетония) + ClO??

При прибавлении раствора титранта к раствору определяемого вещества - анилина - протекает реакция между вышеуказанной ионной парой и катионом ацетония:

C6H5NH?? · CH?COO? + CH?COOH?? = C6H5NH?? + 2 CH?COOH

с регенерацией молекул растворителя.

Количество прореагировавших катионов ацетония, равное количеству прибавленного титранта - хлорной кислоты, эквивалентно количеству образовавшихся ионных пар, т.е. количеству анилина в исходном растворе:

n(C6H5NH?) = n(CH?COOH??) = n(HClO?)

Отсюда, зная количество хлорной кислоты, израсходованной на титрование, можно рассчитать концентрацию и массу анилина в исходном анализируемом растворе.

5. Соли галогенводородных кислот (хлориды, бромиды, иодиды) титруют раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты в присутствии ацетата ртути(II) Hg(CH3COO)2, который при реакции с галогенидами связывает галогенид-ионы в устойчивые (слабо диссоциирующие) комплексы ртути(II). Так, например, в случае хлоридов KatCl, где Kat+ - неорганический или органический катион, протекает реакция:



2KatCl + Hg(CH?COO)? = HgCl? + 2Kat? + 2CH?COO?

В случае объемистого органического катиона может образоваться ионная пара Kat+ CH3COO-, так как диэлектрическая проницаемость безводной уксусной кислоты мала.

Количество выделяющихся ацетат-ионов эквивалентно количеству хлорида в анализируемом растворе.

При прибавлении титранта к титруемому раствору образовавшиеся ацетат-ионы реагируют с катионами ацетония, присутствующими в растворе титранта вследствие прохождения реакции:

HClO? + CH?COOH = ClO?? + CH?COOH??

Таким образом при титровании осуществляется взаимодействие:

CH?COO? + CH?COOH?? = 2 CH?COOH

Суммарно реакцию можно описать схемой:

2KatCl + 2HClO? + Hg(CH?COO)? = HgCl? + 2KatClO? + HgCl? +2CH?COOH

Количество прореагировавших катионов ацетония эквивалентно количеству образовавшихся ацетат-ионов и количеству хлорной кислоты, израсходованной в процессе титрования:

n (HClO?) = n (CH?COOH??) = n (CH?COO?) = n (KatCl)

Отсюда можно рассчитать концентрацию и массу KatCl в анализируемом растворе.

Так определяют эфедрина гидрохлорид, тиамина гидрохлорид, димедрол и др.

6. Охарактеризуйте химизм процесса при титровании фенола C6H5OH метилатом натрия в среде этилендиамина NH?CH?CH?NH?.

Решение:

Суммарная реакция:

C6H5OH + CH?ONa = C6H5ONa + CH?OH

Химизм процесса можно представить следующим образом.

В исходном растворе фенола в этилендиамине, обладающем выраженными основными свойствами, фенол ведет себя как кислота; протон фенольной группы переходит к этилендиамину:

C6H5OH + NH?CH?CH?NH? = C6H5O? + NH?CH?CH?NH??

В результате образуется катион этилендиаммония NH?CH?CH?NH?? в количестве, эквивалентном количеству исходного фенола.

В титранте - в растворе метилата натрия в этилендиамине - метилат натрия подвергается электролитической диссоциации с образованием метилан- аниона CH?O?:

CH?ONa = Na? + CH?O?

При прибавлении титранта к титруемому раствору фенола образовавшийся катион этилендиаммония и метилан- анион реагируют между собой:

NH?CH?CH?NH?? + CH?O? = NH?CH?CH?NH? + CH?OH



Молекула растворителя - этилендиамина - регенерируется. Аналогично можно описать процессы неводного титрования кислот и в других случаях.

7. Охарактеризуйте химизм процесса титрования аланина - аминокислоты NH?-CH(CH?)-COOH как основания раствором хлорной кислоты HClO? в среде безводной уксусной кислоты.

Решение:

Кислотная диссоциация карбоксильной группы COOH аланина в среде кислого растворителя - безводной уксусной кислоты - подавлена, тогда как основность аланина по аминогруппе в кислом растворителе, напротив, повышается. Поэтому аланин титруется как основание, что можно описать суммарной реакцией:

NH?-CH(CH?)-COOH + HClO? = NH??-CH(CH?)-COOH + ClO??

При растворении в безводной уксусной кислоте аланин подвергается ионизации как основанием с образованием ионной пары (поскольку диэлектрическая проницаемость жидкой безводной уксусной кислоты мала):

NH?-CH(CH?)-COOH + CH?COOH = NH??-CH(CH?)-COOH ·CH?COO?

растворитель ионная пара

В растворе титранта - хлорная кислота в безводной уксусной кислоте - хлорная кислота подвергается кислотной диссоциации с образованием катиона ацетония:

HClO? + CH?COOH(р-ль) = ClO?? + CH?COOH??(катион ацетония)

При прибавлении раствора титранта к анализируемому раствору аланина катион ацетония взаимодействует с ацетат - ионом ионной пары:



CH?COOH?? + CH?COO? = 2 CH?COOH

Молекулы растворителя регенерируются.

8. Охарактеризуйте химизм процесса титрования ацетата калия CH?COOK как основания хлорной кислотой в среде безводной уксусной кислоты.

Решение:

Суммарная реакция:

CH?COOK + HClO? = CH?COOH + KClO?

Химизм процесса заключается в следующем.

В растворе титруемого вещества - ацетата калия:

CH?COOK = CH?COO? + K?

В растворе титранта:

HClO? + CH?COOH = ClO?? + CH?COOH??

Титрование:

CH?COO? + CH?COOH?? = 2 CH?COOH

9. Охарактеризуйте химизм процесса титрования никотинамида как основания раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты.

Решение:

В среде кислого растворителя никотинамид титруется как основание:



В растворе титранта:

HClO? + CH?COOH = ClO?? + CH?COOH??

Титрование:

CH?COO? + CH?COOH?? = 2 CH?COOH

10. Охарактеризуйте химизм процесса титрования сульфаниламида как слабой кислоты метилатом натрия CH3ONa в среде основного растворителя - бутиламина C4H9NH2.

Решение:

Суммарная реакция:

Химизм процесса заключается в следующем.

В растворе определяемого вещества - сульфаниламида - в основном растворителе кислотные свойства сульфаниламида усиливаются, и он ионизируется как кислота с образованием катиона бутиламмония.

В растворе титранта - метилата натрия в бутиламине - метилат натрия подвергается ионизации с образованием метилат-аниона CH3O-:

CH?COONa = CH?COO? + Na?

При прибавлении раствора титранта к раствору сульфаниламида катион бутиламмония реагирует с метилат-анионом:

C4H9NH?? + CH?O? = C4H9NH? + CH?OH

Молекула регенерируется[2].



4. Достоинства и недостатки титрования в неводных средах

1. Можно определять органические и неорганические вещества, смеси различных компонентов, которые при титровании в водной среде не дают четкой КТТ (очень слабые кислоты и основания).

2. Можно титровать соединения, которые нерастворимы в воде, разлагаются водой, образуют эмульсии.

3. Можно использовать для бесцветных растворов.

4. КТТ можно определят индикатором, потенциометрически, кондуктометрически.

5. Можно титровать смеси без разделения.

6. Повышается точность титрования. Меньше поверхностное натяжение, меньше размер капли, меньше погрешность[5].

Недостатки:

1. Необходимо тщательно обезвоживать все растворы, титранты[5].



5. Заключение

фармакопейный анализ титрование неводный растворитель

Титрование в неводных средах имеет преимущество перед водным титрованием потому, что позволяет определять концентрацию слабых кислот и оснований, часто мало растворимых в воде. Этот метод позволяет также определять соли слабых кислот и слабых оснований, которые невозможно оттитровать в воде. Удобен метод и для анализа многокомпонентных смесей,, часто без их предварительного разделения. Метод позволяет определять физиологически активную часть в солях алкалоидов.

Метод неводного титрования дает более точные результаты по сравнению с титрованием в воде, так как вследствие небольшого поверхностного натяжения неводных растворителей размеры капель титрованных растворов меньше капель водных растворов. К преимуществам этого метода относится также и то, что титрование можно проводить как бесцветных, так и окрашенных растворов [4].



6. Список литературы

Gendocs.ru-Метод неводного титрования [Электронный ресурс]

Khimie.ru-Аналитическая химия-Неводные растворители [Электронный ресурс]

В.Г. Беликов Фармацевтическая химия: учебн. пособие: в 2 ч. - 3-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2008.

Глущенко Н.Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений / Н.Н. Глущенко, Т.В. Плетенева, В.А. Попков; Под ред. Т.В. Плетеневой. -- М.: Издательский центр "Академия", 2004. -- 384 с.

Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987.

Харитонов Ю.Я., Григорьева В.Ю. Примеры и задачи по аналитической химии : учебное пособие - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 304 с.

Химические файлы [Электронный ресурс]

Размещено на Allbest.ru