Размещено на http://www.allbest.ru/

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

ДОЦЕНКО ВИКТОР ВИКТОРОВИЧ

ЦИАНОТИОАЦЕТАМИД И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В СИНТЕЗЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СЕРУСОДЕРЖАЩИХ ПИРИДИНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Москва 2004

Работа выполнена на кафедре химии Восточноукраинского национального университета им. Владимира Даля (г. Луганск)

Научный руководитель: доктор химических наук, Кривоколыско С. Г.

Научный консультант: доктор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Литвинов В. П.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Граник В. Г.;

доктор химических наук, профессор Зык Н. В.

Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится 10 декабря 2004 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан " " 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета К 002.222.01

доктор химических наук Родиновская Л. А.

Введение

Актуальность проблемы: Разработка препаративно удобных, экономичных и экологически безопасных методов синтеза функционально замещенных конденсированных гетероциклов, потенциально обладающих практически важными свойствами, постоянно находится в центре внимания исследователей. Учитывая этот факт и то, что би- и полициклические азины, содержащие фрагмент "пиридиновое ядро - атом серы", обладают широчайшим спектром биологической активности, от антибактериальной и фунгицидной вплоть до антиСПИДовой, разработка новых методов синтеза конденсированных серусодержащих пиридинов и получение ранее неизвестных соединений данного ряда представляются весьма перспективной и актуальной задачей.

Цель диссертационной работы. Настоящее исследование посвящено изучению направленного синтеза ранее неизвестных конденсированных серусодержащих пиридинов, а также разработке новых препаративных методов получения последних, исходя из цианотиоацетамида и его циклических аналогов - частично гидрированных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов.

Научная новизна и практическая ценность. Разработаны новые подходы и методы синтеза ряда конденсированных серусодержащих соединений пиридинового ряда, в том числе ранее неизвестных.

Впервые изучено взаимодействие цианотиоацетамида с 2-анилинометилиде-новыми производными циклических 1,3-дикарбонильных соединений (димедона, циклогексан-1,3-диона, кислоты Мельдрума), которое приводит к образованию 6-меркапто-3-цианопиридин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты и производных 3-циано-5,6,7,8-гексагидрохинолин-2(1Н)-тиона. Установлено, что алкилирование полученных соединений протекает региоселективно по атому серы и является препаративным способом получения новых гетерофункциональных производных пиридина, хинолина, тиено[2,3-b]пиридина, тиено[2,3-b]хинолина и тиазоло[3,2-a]пиридина.

Разработан метод синтеза 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]бензопира-но[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония, основанный на реакции цианотиоацет-амида с 3-этоксикарбонилкумарина, изучено метилирование полученного продукта.

Осуществлен однореакторный синтез ранее неизвестного 3-циано-4-цикло-гексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона на основе реакции цианотио-ацетамида с 1-(4-морфолино)циклогексеном.

Разработана оригинальная методология получения замещенных 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-b]пиридинов, основанная на трехкомпонентной циклоконденсации 4-(гет)арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния, ацетона и малононитрила. Определены особенности протекания реакции 5-арилкарбамоил-4-(гет)арил-6-метил-3-циано-1,4-дигидро-пиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния и пиперидиниевых солей 4-арил-6-гид-рокси-6-фенил-3-циано-5-этоксикарбонилпиперидин-2-тионов с малононитрилом и ацетоном. Изучены альтернативные подходы к синтезу производных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридина.

Установлено, что взаимодействие 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидро-пиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния с малононитрилом или 2-амино-1,1,3-три-цианопропеном в кипящем этаноле приводит к образованию производных ранее неизвестной гетероциклической системы - 5Н-пиридо[2',3' : 2,3]тиопирано[4,5-b]пиридина.

На основе реакции двойной конденсации Манниха 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния с первичными аминами и формальдегидом впервые синтезированы производные новой гетероциклической системы - пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина.

Исследовано взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено-[2,3-b]пиридинов с активными карбонильными соединениями, приводящее к ранее неизвестным производным гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидина.

Практическая ценность работы заключается, прежде всего, в разработке доступных и препаративно удобных, в том числе и принципиально новых методов синтеза конденсированных серусодержащих производных пиридина - аналогов биологически активных веществ и перспективных гетерофункциональных синтонов, исходя из доступного реагента - цианотиоацетамида и его структурных аналогов, частично гидрированных производных 3-цианопиридин-2(1Н)-тиона. Ряд предложенных методов основывается на поликомпонентных one-pot-реакциях и может быть использован для получения соединений в условиях комбинаторного синтеза.

Апробация работы: Результаты диссертационного исследования обсуждались на Третьей и Четвертой Всеукраинских конференциях студентов и аспирантов “Современные проблемы химии” (Киев, 2002, 2003), на Международной конференции “Химия азотсодержащих гетероциклов CNCH-2003” (Харьков, 2003), на Второй Международной конференции “Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов” (Москва, 2003), и на Международной конференции студентов и аспирантов “Современные направления развития химии” (Одесса, 2004).

Публикации: Содержание диссертации изложено в 11 статьях и 8 тезисах в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объем работы: Диссертационная работа изложена на 167 странницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 225 наименований и приложения, содержит 15 таблиц и 9 рисунков.

Основное содержание работы

Цианотиоацетамид, впервые описанный в 1956 году, за свою почти полувековую историю успел зарекомендовать себя в качестве удобного реагента для получения разнообразнейших кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов - в том числе и производных пиридина. В течение последних двадцати лет химия цианотиоацетамида и его циклических производных активно развивалась усилиями ряда научных групп (А. А. Краузе, Г. Я. Дубурс (Латвия), G. E. H. Elgemie, F. Abdel-Latif, M. H. Elnagdi (Египет)). Многие фундаментальные результаты в этой области получены тандемом научных коллективов под руководством проф. В. П. Литвинова (ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН) и проф. Ю. А. Шаранина (Луганский госпединститут им. Т. Г. Шевченко). Настоящее исследование является логическим продолжением цикла работ данной научной школы. Помимо цианотиоацетамида, в качестве модельных соединений для получения конденсированных серусодержащих пиридинов мы выбрали его производные - 4-(гет)арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетра-гидропиридин-6-тиолаты N-метилморфолиния.

Взаимодействие цианотиоацетамида с анилинометилиденовыми производными циклических 1,3-дикарбонильных соединений

До настоящего времени были известны лишь отдельные примеры, описывающие циклоконденсацию цианотиоацетамида (1) с енаминодикарбонильными соединениями. Необходимо отметить, что данное взаимодействие протекает неоднозначно - в зависимости от условий реакции, конечными продуктами являются либо 3-циано-пиридин-2(1Н)-тионы, либо 4,5-дизамещенные 2-тиоксо-1,2-дигидроникотинамиды. Анилинометилиденовые производные 1,3-циклогександиона (2), легко доступные трехкомпонентной конденсацией анилина, триэтилортоформиата и соответствующего 1,3-дикетона, ранее в реакцию с тиоамидом (1) не вводились. Мы установили, что взаимодействие цианотиоацетамида (1) с енаминодикетонами (2) легко протекает в мягких условиях (EtOH, KOH, 20 єC) и приводит, после подкисления реакционной смеси HCl, к 5-оксо-3-циано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2(1Н)-тионам (3) с высокими выходами (80-82%).

R = H (a); Me (b).

Необходимо отметить, что тион (3а) ранее был получен с выходом 70% в результате поликомпонентного взаимодействия цианотиоацетамида (1), 1,3-циклогек-сандиона и диметилацеталя ДМФА (NaH, сухой ДМФА, инертная атмосфера). Abu-Shanab F. A., Redhouse A. D., Thompson J. R., Wakefield B. J. Synthesis, №5, 1995, P. 557-560 Кроме того, синтез хинолин-2(1Н)-тионов (3a,b), основанный на реакции тиоамида (1) с N,N-диметиламинометилиденовыми производными 1,3-циклогександиона (Et₃N, EtOH, кипячение), описан в вышедшей недавно работе, Al-Mousawi S., Abdelkhalik M. M., John E., Elnagdi M. H. J. Heterocycl. Chem., Vol. 40, 2003, P. 689-695 причем без ссылок на результаты наших, более ранних исследований. По сравнению с данными упомянутых работ, предложенный нами метод гораздо проще и удобнее в препаративном отношении, гарантирует более высокие выходы продуктов, не требуя при этом использования такого высокотоксичного реагента, как диметилацеталь ДМФА. К числу явных достоинств предложенного метода также следует отнести отсутствие необходимости проведения синтеза в жестких условиях и в инертной атмосфере.



5: R = H, R¹ = H (a); Me, H (b); Me, Ph (c); Me, Me (d); 6: R = H, R¹ = CONH₂ (a); H, CONHPh (b); H, Bz (c); Me, CONH₂ (d); Me, CONHPh (e); Me, Bz (f).

Взаимодействие соединений (3) с алкилгалогенидами (4) приводит, в зависимости от строения последних и условий реакции, к сульфидам (5) или тиено[2,3-b]хинолинам (6). Бромирование соединения (5b) в МеОН происходит в положение 6 тетрагидрохинолинового ядра с образованием бромида (7).

Аналог енаминодикетонов (2), анилинометилиденовое производное кислоты Мельдрума (8), вступает в реакцию с тиоамидом (1) с образованием ранее неизвестной 6-меркапто-3-цианопиридин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты (9).

10: R = H (a); Ph (b); Me (c); CH=CH₂ (d).

11: R = CONH₂ (a); CONHPh (b); Bz (c).

Соединение (9) региоселективно алкилируется по атому серы с образованием сульфидов (10); в том случае, когда заместитель R обладает выраженными акцепторными свойствами, процесс алкилирования сопровождается циклизацией интермедиатов типа (10) по Торпу, и конечными продуктами являются тиено[2,3-b]пиридины (11). Соединение (10d) под действием йода подвергается циклизации в производное тиазоло[3,2-a]пиридина (12). Строение соединений (3, 5-7, 9-12) подтверждено данными элементного анализа, ИК-спектрофотометрии и ¹Н ЯМР-спектроскопии. Для выяснения направления галогенциклизации пиридина (10d) и однозначного установления структуры образовавшегося продукта, строение соединения (12) изучено с помощью метода РСА (рис. 1).

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения (12)

2. Синтез 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро-[1]бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония и его метилирование

Различные кумарины с функциональными заместителями в положении 3 и метиленактивные нитрилы успешно применяются в синтезе производных бензопирано[3,4-с]пиридина. Учитывая имеющиеся данные о биологической активности подобных соединений, мы разработали метод получения ранее неизвестного [1]бензопирано[3,4-c]пиридин-2-тиолата триэтиламмония (13) и изучили его метилирование. Так, кипячение смеси 3-этоксикарбонилкумарина (14), тиоамида (1) и Et₃N в i-PrOH приводит к образованию тиолата (13) с выходом 46%:

Проведение этой реакции в этаноле ведет к снижению выхода тиолата (13) до 28.5%. При замене триэтиламина на N-метилморфолин в аналогичных условиях (EtOH, кипячение) также был получен соответствующий тиолат, однако выход последнего составил всего 9%. Метилирование соли (13) избытком MeI в этаноле при кратковременном нагревании протекает региоселективно по атому серы с образованием соединения (15) с умеренным выходом (52%). Строение соединений (13, 15) подтверждено данными элементного анализа и спектральных исследований.

3. Синтез 3-циано-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона

До настоящего времени был известен единственный пример получения спиросочлененных производных 3-цианохинолин-2(1Н)-тиона, основанный на взаимодействии димедона с циклогексилиденцианотиоацетамидом.



Рис. 2. Общий вид молекулы соединения (17)

Продолжая наши исследования в области синтеза серусодержащих азаспиранов, мы обнаружили необычную реакцию, открывающую новые возможности для получения спиропроизводных хинолина и его аналогов. Так, нагревание тиоамида (1) с двукратным избытком енамина (16) в диоксане приводит к образованию ранее неизвестного 3-циа-но-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-хинолин-2-тиона (17), строение которого однозначно установлено на основании спектральных данных и результатов РСА (рис. 2). Выяснение синтетического потенциала и механизма данной реакции составит предмет наших дальнейших исследований.

4. Поликомпонентные циклоконденсации на основе пиридинтионов и -тиолатов

1. Синтез 4-замещенных 2-амино-9-(гет)арил-7-оксо-3-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридинов

Известны лишь единичные примеры синтеза частично гидрированных производных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридина. Развивая исследования в области химии 3-цианопиридин-2(1Н)-тиона, мы задались целью разработать простые синтетические методы, которые позволили бы осуществить синтез новых частично гидрированных производных дипиридотиофена. Установлено, что трехкомпонентное взаимодействие тиолатов (18), малононитрила (19) и ацетона (20) в кипящем этаноле приводит к образованию продуктов циклоконденсации - ранее неизвестных 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридинов (21) с выходами 27-51% (метод А). Попытки модифицировать этот метод заменой тиолатов (18) их предшественниками - аддуктами Михаэля (22) (метод B), введением в реакцию вместо динитрила (19) продукта его конденсации с ацетоном - 2-метил-1,1-дициано-пропена (23) (метод С), или поликомпонентной циклоконденсацией 2-хлорбензаль-дегида (24а), тиоамида (1), кислоты Мельдрума (25), ацетона (20), и динитрила (19) (метод D) ведут, при увеличении времени протекания реакции к снижению выхода целевых продуктов, что предположительно связано с увеличением вероятности протекания побочных процессов.



18: R = 2-ClC₆H₄ (a); 2,3-(MeO)₂C₆H₃ (b); 1-нафтил (с); 4-EtOC₆H₄ (d); 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (e); 2,5-(MeO)₂C₆H₃ (f); 4-MeC₆H₄ (g); 3,4,5-(MeO)₃C₆H₂ (h); 2-тиенил (i); 2-MeOC₆H₄ (j); 3,4-(OCH₂O)C₆H₃ (k); Ph (l); 2-MeC₆H₄ (m); B = N-метилморфолин.

Установлено, что образование соединений (21) не происходит в отсутствие кислорода. В свете этих данных мы полагаем, что схема превращения включает следующие стадии: тиолат (18) в условиях реакции окисляется кислородом до соответствующего бис(пирид-2-ил)дисульфида (26), который реагирует с анионом 2-метил-1,1-дицианопропена (23) (образуется in situ из динитрила (19) и ацетона) с расщеплением S-S-связи и образованием дицианоаллилсульфида (27) и тиолата (18). Последний снова окисляется до дисульфида, а соединение (27) вступает в каскадную реакцию: первоначально образующийся в основной среде продукт изомеризации по Торпу (28) подвергается дальнейшей циклизации, что приводит к формированию дипиридотиофеновой системы. Для подтверждения предложенной схемы механизма мы провели независимый синтез соединений (21), исходя из ацетона (20), малононитрила (19) и дисульфидов (26) (метод Е). Обнаружено, что кипячение дисульфидов (26а,b) с избыточными количествами малононитрила (19) и ацетона (20) в этаноле в присутствии N-метилморфолина приводит к образованию соединений (21a,j). Выходы последних составляют 62-77%, а время протекания реакции уменьшается до 8 ч, что позволяет считать метод Е оптимальным.

(a) O₂, EtOH, (in situ); (b) I₂, EtOH-H₂O, 24 ч, 90-100%; В = N-метилморфолин; 18: R = 2-ClC₆H₄ (a); 2-MeOC₆H₄ (j); 26: R = 2-ClC₆H₄ (a); 2-MeOC₆H₄ (b);

Спектральные данные подтверждают строение дипиридотиофенов (21). В ИК-спектрах последних наблюдаются полосы поглощения, соответствующие колебаниям NH- и NH2-групп, сопряженной нитрильной (н 2211-2193 см-1, плечо н 2200-2178 см-1) и карбонильной группы при 1692-1670 см-1. В 1Н ЯМР спектрах соединений (21) обнаруживается характерная картина СН(R)-СН2 фрагмента тетрагидропиридинового цикла: два дублета дублетов в области д 2.66-3.32 м.д. для С(8)H2 и дублет дублетов (или псевдотриплет) в области д 4.41-5.34 м. д. для С(9)Н. Уширенный синглет аминогруппы находится в области д 6.04-6.35 м. д., сигнал NH-группы - в области d 10.91-11.15 м. д., синглет С(4)Ме наблюдается при 2.43-2.54 м. д. Для однозначного доказательства строения полученных продуктов, структура дипиридо-тиофена (21а) (в виде сольвата с EtOH) изучена с привлечением метода РСА (рис. 3). В ходе дальнейших исследований мы установили, что в реакцию трехкомпонентной конденсации с динитрилом (19) и ацетоном (20) в тех же условиях вступает структурный аналог соединений (18) - тиолат (29). В качестве конечного продукта с низким выходом (13%) получено производное 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридина (30). Помимо ацетона, в эту реакцию Рис.3. Общий вид молекулы соединения (21а). также может быть введен ацетофенон (31). Так, длительное кипячение смеси последнего с динитрилом (19) и тиолатом (18а) приводит к образованию дипиридотиофена (32) (выход 22%).

18а, 29, 30, 32: R = 2-ClC6H4.

2. Синтез этиловых эфиров 2-амино-9-арил-4-метил-7-фенил-3-цианопиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридин-8-карбоновых кислот

Продолжая исследования циклоконденсации производных 3-цианопиридин-2(1Н)-тиона с малононитрилом и ацетоном, мы изучили поведение в условиях этой реакции пиперидиниевых солей 4-арил-6-гидрокси-6-фенил-3-циано-5-этоксикарбо-нилпиперидин-2-тионов, полученных по известной методике. Краузе А. А., Лиепиньш Э. Э., Пелчер Ю. Э., Калме З. А., Дубур Г. Я. ХГС, №1, 1987, С. 75-80 Так, взаимодействием тиолатов (33), динитрила (19) и ацетона (20) в кипящем этаноле синтезированы ранее неизвестные этиловые эфиров 3-цианопиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридин-8-карбоновых кислот (34) (метод А). Данное превращение, вероятно, протекает по схеме каскадной гетероциклизации, предложенной выше для аналогичной реакции тиолатов (18) с ацетоном и малононитрилом. Необходимо отметить, что на одном из этапов процесса происходит отщепление молекулы Н2О и последующая ароматизация тетрагидропиридинового скелета исходной молекулы кислородом воздуха. Возможность протекания подобной реакции окисления для тиолатов (33) отмечалась ранее в работе.3 Соединения (34) также могут быть получены взаимодействием 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тиона (35) с ацетоном (20) и малононитрилом (19) в присутствии пиперидина (метод В), или поликомпонентной конденсацией альдегидов (24), тиоамида (1), этилбензоилацетата (36), кетона (20) и динитрила (19) (метод С).

B = пиперидин или N-метилморфолин (метод С).

24, 34: R = 2-ClC6H4 (a); Ph (b); 4-ClC6H4 (c); 33: R = 2-ClC6H4 (a); Ph (b).

В обоих случаях тиолаты (33) генерируются in situ, и далее реакция протекает, очевидно, по схеме метода А. Выходы дипиридотиофенов по всем трем методам сопоставимы и, как правило, не превышают 25%, однако любой из предложенных подходов, в особенности поликомпонентный способ С, подкупает своей простотой и доступностью. Строение дипиридотиофенов (34) подтверждено результатами элементного анализа и спектральных исследований. В ИК-спектрах соединений (34) присутствуют полосы поглощения аминогруппы, сопряженной цианогруппы (н 2112-2108 см-1), а также интенсивные полосы н (С=О) в области 1725-1720 см-1. В 1Н ЯМР-спектрах, помимо сигналов протонов ароматических заместителей и сложноэфирной группы, наблюдаются синглет в области д 2.61-2.64 м. д. (С(4)Ме) и уширенный пик при д 5.72-6.09 м. д. (C(2)NH2).

3. Конденсация замещенных 3-циано-1,4-дигидропиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния с малононитрилом и ацетоном

Взаимодействие 5-арилкарбамоил-4-(гет)арил-6-метил-3-циано-1,4-дигидро-пиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния (37) с малононитрилом (19) и кетоном (20) имеет ряд особенностей, отличающих его от рассмотренных выше реакций подобного типа. Так, в результате кипячения смеси тиолата (37а), динитрила (19) и кетона (20) в этаноле образуется трициклический продукт (38), тогда как в случае тиолатов (37b-d) были выделены только продукты дегидрирования последних - пиридин-2(1Н)-тионы (39). Данный факт можно объяснить тем, что структурно близкие тиолаты (37) обладают различной устойчивостью к окислению; последняя, как отмечалось ранее, Кривоколыско С. Г. Дис. … докт. хим. наук. МГУ. М., 2001. - 346 с. зависит от строения (гет)арильного заместителя в положении 4 дигидропиридинового цикла. Таким образом, предпочтительным направлением окисления тиолата (37а) оказывается образование дисульфида (40), представляющегося наиболее вероятным интермедиатом дальнейшего каскадного процесса образования дипиридотиофеновой системы. Ароматизация дигидропиридинового цикла происходит, очевидно, уже на стадии гетероциклизации. В случае тиолатов (37b-d) окислению подвергается частично гидрированный пиридиновый цикл. Предположительно, в ходе данного превращения образуются 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тионы (41), легкость дегидрирования которых доказана экспериментально.4 Строение соединений (38) и (39) подтверждено спектральными данными.

Характерными сигналами в 1Н ЯМР-спектре, свидетельствующими о дипиридотиофеновой структуре соединения (38), являются синглет С(4)Ме в области д 2.61 м. д., а также уширенный пик аминогруппы при д 5.75 м. д. В 1Н ЯМР-спектрах пиридин-2(1Н)-тионов (39) присутствует синглет в области д 2.46-2.53 м. д. (С(6)Ме), сигналы экзоциклической NH-группы (д 9.42-9.99 м. д.) а также уширенный пик эндоциклической NH-группы (д 14.10-14.25 м.д.).

37: R = 2-ClC6H4, R1 = Ph (a); Ph, Ph (b); Ph, 2-MeC6H4 (c); 2-фурил, 2-MeOC6H4 (d).

39: R = Ph, R1 = Ph (a); Ph, 2-MeC6H4 (b); 2-фурил, 2-MeOC6H4 (c).

B = N-метилморфолин

В то же время, реакция 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-2-тиолатов (42) с динитрилом (19) и ацетоном (20) протекает с сохранением исходной частично гидрированной структуры и приводит к образованию производных пиридо[2',3' : 4,5]тиено-[2,3-b]хинолина (43).



42, 43: R = Me, R1 = 4-ClC6H4 (a); H, 2-тиенил (b); H, 4-HO-3-MeOC6H3 (c).

B = N-метилморфолин.

Строение соединений (43) доказано с помощью спектральных методов исследования. Согласно данным ИК-спектрометрии, в структуре полициклических продуктов (43) присутствуют полосы поглощения NH- и NH2-групп в области н 3510-3270 см-1, сопряженных нитрильной (н 2204-2198 см-1) и карбонильной (н 1635-1640 см-1) функций. Характерными сигналами в 1Н ЯМР-спектрах соединений (43) являются синглет в области д 2.45-2.48 м. д. (С(4)Ме) и уширенный синглет аминогруппы при д 6.15-6.47 м. д., а также указывающие на сохранение в ходе реакции 1,4-дигидропиридинового фрагмента сигналы протона С(11)Н в области д 5.27-5.60 м. д. и находящийся в слабом поле синглет протона NH-группы (д 10.23-10.54 м. д.).

4. Синтез 2,4-диамино-10-арил-5-имино-8-оксо-3-циано-7,8,9,10-тетрагидро-5Н-пиридо[2',3' : 2,3]тиопирано[4,5-b]пиридинов

Представляются интересными результаты нашего исследования взаимодействия тиолатов (18) с малононитрилом в отсутствие ацетона. Установлено, что кипячение тиолатов (18) с динитрилом (19) в этаноле приводит к образованию производных новой гетероциклической системы - 5Н-пиридо[2',3' : 2,3]тиопирано-[4,5-b]пиридина (44) с выходами до 30% (метод А).



B = N-метилморфолин.

18: R = 2-ClC₆H₄ (a); 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (e); Ph (l); 4-MeOC₆H₄ (n).

44: R = 2-ClC₆H₄ (a); 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (b); Ph (c); 4-MeOC₆H₄ (d).

Исходя из строения полученных продуктов, мы предположили, что на начальной стадии процесса конденсации происходит димеризация динитрила (19) в основной среде с образованием 2-амино-1,1,3-трицианопропена (45). Для подтверждения данной гипотезы последний был получен в индивидуальном виде и введен в реакцию вместо динитрила (19). Оказалось, что тиолаты (18) действительно реагируют при кипячении в этаноле с димером (45), образуя те же продукты (44), причем с более высокими (до 60%) выходами (метод B). В этом случае наличие в реакционной среде даже десятикратного молярного избытка ацетона относительно тиолатов (18) не влияет на направление реакции. Взаимодействие димера (45) с солями (18) может осуществляться по двум направлениям: одно из них включает атаку NС-группы тиолата (18) анионом 2-амино-1,1,3-трицианопропена с образованием С-С-связи и последовательным формированием тиопиранового и пиридинового циклов (путь а), второе основано на нуклеофильной атаке тиолат-ионом молекулы (18) несопряженной нитрильной группы димера (45) с образованием C-S-связи и дальнейшей каскадной гетероциклизацией (путь b). Строение соединений (44) подтверждено данными ¹Н ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, ИК-спектрофотометрии, элементного анализа, а также данными рентгеноструктурного исследования для соединения (44а) (рис. 3.).

Рис. 3. Общий вид молекулы (44а)

5. Синтез 3,8-дизамещенных 6-оксо-9-циано-2,3,4,6,7,8-гексагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазинов

Одним из наиболее часто реализуемых на практике методов синтеза конденсированных производных 1,3,5-тиадиазина является двойная конденсация Манниха меркаптоазолов и -азинов с первичными аминами и формальдегидом. Таким образом были синтезированы производные симм-триазоло[3,4-b][1,3,5]тиадиазина, [1,2,4]триазино[3,2-b][1,3,5]тиадиазина, тиазоло[3',4' : 2,3][1,2,4]триазоло[5,4-b]тиа-диазина, имидазо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. О перспективности разработок в этой области свидетельствует тот факт, что многие из полученных таким образом веществ являются активными бактерицидами и фунгицидами. В связи с этим нами изучено химическое поведение модельных объектов, пиридинтиолатов (18), в условиях реакции Манниха. Установлено, что кратковременное нагревание тиолатов (18) с первичными аминами (46) и избытком 37% водного НСНО в EtOH приводит к образованию производных новой гетероциклической системы - пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина (47) с хорошими выходами (60-95%).

B = N-метилморфолин.

18: R = 2-ClC₆H₄ (a); 2-MeC₆H₄ (m).

46: R¹ = C₆H₁₁ (a); фурфурил (b); Me (c); PhCH₂ (d); 2,4,6-Me₃C₆H₂ (e).

47: R = 2-MeC₆H₄, R¹ = C₆H₁₁ (a); 2-MeC₆H₄, фурфурил (b); 2-ClC₆H₄, фурфурил (c); 2-ClC₆H₄, Me (d); 2-ClC₆H₄, PhCH₂ (e); 2-ClC₆H₄, 2,4,6-Me₃C₆H₂ (f).

К числу достоинств данного метода следует отнести простоту выполнения синтеза, доступность и вариабельность исходных реагентов, а также высокую степень чистоты получаемых соединений. В реакцию вступают как алифатические, так и ароматические амины. Порядок смешивания реагентов не оказывает заметного влияния на выходы конечных продуктов. Предполагаемый механизм реакции может включать первоначальное образование диметилоламина (48), который вступает в реакцию Манниха с тиолатом (18), с образованием в ходе реакции интермедиата (49). Последний далее вступает в реакцию внутримолекулярного N-аминометилирования с образованием пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазинов (47). Строение последних подтверждено данными спектральных исследований: в ИК-спектрах наблюдаются полосы поглощения сопряженной нитрильной (н 2201-2192 см^-1) и карбонильной групп (н 1691-1678 см^-1). В ¹Н ЯМР-спектрах обнаруживается характерная картина СН₂-СН(R)-фрагмента тетрагидропиридинового кольца: два дублета дублетов протонов метиленовой группы ( 2.59-2.77 м. д., ²J = 15.8-16.1, ³J = 5.2-6.1; 2.98-3.11 м. д., ³J = 7.0-7.2), и уширенный псевдотриплет метинового протона при 4.08-4.34 м. д. Сигналы протонов тиадиазинового цикла находятся в области 4.50-5.14 м. д. и разрешаются, как правило, в виде сложного мультиплета. Для однозначного установления направления циклизации и строения полученных продуктов кристаллы соединения (47b) были изучены с помощью метода РСА (рис. 4).

Рис. 4. Общий вид молекулы (47b)

5. Тетрагидротиено[2,3-b]пиридины в синтезе производных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидина

конденсированный серусодержащий пиридин цианотиоацетамид

Согласно многочисленным литературным данным, 3-амино-2-карбамоил-тиено[2,3-b]пиридины являются удобными исходными реагентами в синтезе производных пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидина. Среди последних обнаружены бактерициды, фунгициды, иммуномодуляторы, соединения с антианафилактической и антиаллергической, противосудорожной, анальгетической и противовоспалительной активностью. Вместе с тем, реакции аннелирования частично гидрированных аналогов тиено[2,3-b]пиридина, приводящие к конденсированным производным пиримидина, практически не изучены. В связи с этим, мы разработали метод превращения тиолатов (18) в 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-b]пиридины и исследовали взаимодействие последних с рядом активных карбонильных соединений. Установлено, что при обработке тиолатов (18) б-хлорацетамидом (50) в ДМФА в присутствии КОН в результате последовательно протекающих реакций S-алкилирования и циклизации интермедиатов по Торпу с хорошими выходами (77-91%) образуются ранее неизвестные тетрагидротиено[2,3-b]пиридины (51).

18: R = 2-ClC6H4 (a); 4-MeC6H4 (g); 51: R = 2-ClC6H4 (a); 4-MeC6H4 (b).

Тиенопиридин (51а) вступает в реакцию с хлорангидридами карбоновых кислот или с муравьиной кислотой при нагревании с образованием производных гексагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4,7-диона (52). При взаимодействии соединений (51) с избытком циклогексанона в кипящей АсОН получены спиросочлененные октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидины (53) с выходами 51-66%.

52: R = 2-ClC6H4; R1 = Me (a); CH2Cl (b); H (c).

53: R = 2-ClC6H4 (a); 4-MeC6H4 (b).

Строение тиеноазинов (51-53) подтверждено результатами элементного анализа и данными спектральных исследований. В ИК-спектрах синтезированных соединений обнаруживаются полосы поглощения валентных колебаний амино- (для 51) и иминогрупп (для 51-53) в интервале н 3450-3150 см^-1, а также карбонильных групп при 1680-1650 см^-1. В ¹Н ЯМР-спектрах всех синтезированных образцов наблюдается картина, характерная для фрагмента СН₂-СH(R) тетрагидропиридинового кольца: три дублета дублетов для СН₂ ( 2.59-2.64 и 2.89-3.17 м. д.) и СН ( 4.27-4.87 м. д.); в ряде случаев сигналы указанных протонов проявляются в виде уширенных псевдодублетов. Из числа сигналов, подтверждающих пиридотиенопиримидиновое строение соединений (52), наиболее характерным является синглет протона N(3)H ( 12.24-12.67 м. д.). Наличие спиропиримидинового фрагмента в структуре соединений (53) подтверждено наличием мультиплета в области 1.11-1.87 м. д. ((СН₂)₅) и синглетов двух NH-групп при д 5.72-6.16 и д 7.07-7.15 м. д. (N(1)H и N(3)H соответственно).

Выводы

Впервые изучено взаимодействие цианотиоацетамида с 2-анилинометилиденовыми производными циклических 1,3-дикарбонильных соединений (димедона, 1,3-циклогександиона, кислоты Мельдрума) в присутствии КОН, которое приводит к образованию 6-меркапто-3-цианопиридин-2(1Н)-он-3-карбоновой кислоты и производных 3-циано-5,6,7,8-гексагидрохинолин-2(1Н)-тиона. Алкилирование полученных соединений протекает региоселективно по атому серы и является удобным способом получения ранее неизвестных гетерофункциональных производных пиридина, хинолина, тиено[2,3-b]пиридина, тиено[2,3-b]хинолина и тиазоло[3,2-a]пиридина.

Реакция цианотиоацетамида с 3-этоксикарбонилкумарином в присутствии триэтиламина приводит к образованию 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]-бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония. Обработка последнего избытком метилйодида приводит к выделению продукта региоселективного S-метилирования.

Установлено, что реакция цианотиоацетамида с избытком 1-(4-морфолино)-циклогексена в диоксане приводит к образованию ранее неизвестного 3-циано-4-циклогексанспиро-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохинолин-2-тиона.

Разработан общий метод синтеза 2-амино-9-(гет)арил-4-метил-7-оксо-3-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридинов, основанный на трехкомпонентной циклоконденсации 4-(гет)арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидро-пиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния, малононитрила (или 2-метил-1,1-ди-цианопропена) и ацетона. Производные пиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридина также были получены независимыми методами - конденсацией предшественников упомянутых тиолатов, или их производных - бис(пирид-2-ил)дисульфидов, с ацетоном и малононитрилом.

Взаимодействие 4-(2-хлорфенил)-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолата N-метилморфолиния с ацетофеноном и малононитрилом приводит к образованию 4,9-диарилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено-[3,2-b]пиридина.

Реакция пиперидиниевых солей 4-арил-6-гидрокси-6-фенил-3-циано-5-этокси-карбонилпиперидин-2-тионов с малононитрилом и ацетоном вследствие протекания побочного процесса ароматизации частично гидрированного пиридинового цикла приводит к ранее неизвестным этиловым эфирам 3-цианопиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-b]пиридин-8-карбоновых кислот. Последние также образуются в результате обработки соответствующего 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-тиона малононитрилом и ацетоном, или в ходе поликомпонентной реакции ароматических альдегидов, цианотиоацетамида, этилбензоилацетата, малононитрила и ацетона в основной среде.

Взаимодействием 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния с малононитрилом или 2-амино-1,1,3-трицианопропеном в кипящем этаноле получены производные ранее неизвестной гетероциклической системы - 7,8,9,10-тетрагидро-5Н-пиридо[2',3' : 2,3]тиопирано[4,5-b]пиридина.

Впервые получены производные новой гетероциклической системы - пиридо-[2,1-b][1,3,5]тиадиазина. Разработан препаративно удобный метод синтеза последних, основанный на трехкомпонентной конденсации Манниха 1,2,3,4-тетра-гидропиридин-6-тиолатов N-метилморфолиния с формальдегидом и первичными алифатическими и ароматическими аминами.

Изучено взаимодействие 3-амино-2-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-b]пиридинов с активными карбонильными соединениями (хлорангидридами карбоновых кислот, муравьиной кислотой, циклогексаноном), приводящее к образованию производных гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидина.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

Нестеров В.Н., Кривоколыско С.Г., Дяченко В.Д., Доценко В.В., Литвинов В.П. Синтез, свойства и строение 4-арил-2-оксо-5-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатов аммония // Изв. АН. Сер. хим. - 1997. №5. - С. 1029-1034.

Кривоколыско С.Г., Доценко В.В., Литвинов В.П. Новые многокомпонентные конденсации, приводящие к серосодержащим 1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-онам // ХГС. - 2000. №9. - С. 1271-1273.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П., Чернега А.Н. Первый многокомпонентный синтез трициклических гидрированных пиридинов // Изв. АН. Сер. хим. - 2002, №2. - С. 339-340.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Анилинометилиденовые производные циклических 1,3-дикарбонильных соединений в синтезе новых серосодержащих пиридинов и хинолинов // Изв. АН. Сер. хим. - 2002. №8. - С. 1432-1436.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Синтез гекса- и октагидропиридо[3',2' : 4,5]тиено[3,2-d]пиримидинов // ХГС. - 2003. №1. - С. 117-119.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Конденсированные серосодержащие пиридиновые системы. Сообщение 1. Синтез и строение производных тетрагидропиридотиенопиридинонов и тетрагидропиридотиопиранопиридинонов // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. №4. - С. 918-925.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Цианотиоацетамид в синтезе спиросочлененных хинолинтионов // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. №5. - С. 1142-1144.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Литвинов В.П. Синтез и строение производных пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина // ДАН. - 2003. - Том 389, №6. - С. 763-767.

Victor V. Dotsenko, Sergey G. Krivokolysko and Victor P. Litvinov. Multicomponent one-pot synthesis of pyrido[3',2' : 4,5]thieno[3,2-b]pyridines as a the novel approach to condensed pyridines // Mendeleev Commun. - 2003. - Vol. 13. №6. - Р. 267-268.

Victor V. Dotsenko, Sergey G. Krivokolysko, Victor P. Litvinov. A novel approach to the synthesis of partially hydrogenated dipyridothiophenes // Mendeleev Commun. - 2004. - Vol. 14. №1. - P. 30-31.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Конденсированные серосодержащие пиридиновые системы. Сообщение 2. Синтез 4,5-диоксо-1-циано-3,4,5,6-тетрагидро[1]бензопирано[3,4-с]пиридин-2-тиолата триэтиламмония и его метилирование // ХГС. - 2004. (в печати).

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Chernega A.N., Litvinov V.P. The convenient polycomponent synthesis of pyrido[3',2' : 4,5]thieno[3,2-b]pyridines and pyrido[2',3' : 2,3]thiopyrano[4,5-b]pyridines. Тез. докл. Третьей Всеукр. конф. студентов и аспирантов “Сучасні проблеми хімії”, Киев, 2002. - С. 102-103.

Dotsenko V. V., Frolov K. A., Krivokolysko S. G., Chernega A. N., Litvinov V. P. The facile synthesis of pyridines and quinolines unknown before derived from 2-(N-phenyl-amino)methylene-1,3-dicarbonyl compounds. Тез. докл. Третьей Всеукр. конф. студентов и аспирантов “Сучасні проблеми хімії”, Киев, 2002. - С. 104-105.

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. New properties of tetrahydropyri-dinethiolates. Abstr. Pap. International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2003)”. Kharkov, 2003. - P. 48

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. The novel approach to dipyridothiophenes. Abstr. Pap. International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2003)”. Kharkov, 2003. - P. 176.

Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П. Синтез конденсированных серусодержащих гетероциклов на основе частично гидрированных пиридинов и хинолинов. Сб. трудов Второй Междунар. конф. “Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов”. М.: IBS PRESS, 2003. - Т. 1. - С. 230-236.