Синтез и антиоксидантная активность некоторых производных ди- и тетрагидротиофендиоксида

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИ- И ТЕТРАГИДРОТИОФЕНДИОКСИДА

И.Ю. Высоцкий, доц.;

П.Г. Дульнев*, ст. науч сотр.;

А.И. Луйк*, проф.;

В.Д. Лукьянчук**, проф.;

Л.В. Савченкова**, канд.мед.наук

(*Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, **Луганск, мед. институт)

Поиск веществ, обладающих антиоксидантной активностью, в настоящее время не утратил своей актуальности. Это обусловлено тем, что синдром липопероксидации участвует в патогенезе и ухудшает клиническое течение многих заболеваний, включая острые и хронические интоксикации химическими соединениями, а существующие антиоксиданты не в полной мере отвечают предъявляемым требованиям [1,2].

Цель данной работы - синтез и выявление антиоксидантной активности некоторых производных ди- и тетрагидротиофендиоксида. Для исследований использовали 13 оригинальных соединений.

Влияние исследуемых соединений на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в модельных экспериментах оценивали по методике [3]. Интенсивность процессов ПОЛ определяли по содержанию продуктов липопероксидации в инкубационной среде, в динамике, через 0, 20, 40 и 60 минут с момента инициирования их ионами двухвалентного железа [4]. Полученные в эксперименте результаты выражали в процентах по отношению к контролю (без добавления антиоксиданта), который принимали за 100%.

В результате проведенных нами модельных экспериментов (см. табл.) установлено, что четвертичные аммониевые соли (№10-13) обладают выраженными антиоксидантными свойствами. Наибольшую активность среди них, которая достоверно выше, чем у ацетата ??токоферола, проявляют [2-(3-сульфоланилокси)этил] триметиламмоний иодид (№10) и N-(3-пиперидино-сульфоланил-4)-N-метилпиперидиний монометилсульфат (№11). Этот факт свидетельствует о важности наличия в общей структуре исследуемых соединений при проявлении их антиоксидантных свойств, четвертичного атома азота. Последнее нашло подтверждение также при изучении препаратов №1 и 2. Наличие у соединений №12, 13 противоиона галлоида (бром, иод), по сравнению с №11, где противоион монометилсульфат заметно уменьшает, а замена в соединении №12 брома на иод (№13) практически не влияет на их антиокислительные свойства. В то же время существенно большая способность ингибировать процессы ПОЛ у препарата №10, чем №13, имеющих один и тот же противоион - иод, обусловлена, по-видимому, тем, что у первого связь сульфоланильного кольца с четвертичной аммониевой группой осуществляется не прямо, а через кислород и две метильные группы. У солей триаминосульфолана и тридиметиламиносульфолана с янтарной кислотой (№1 и 2), которые, как и соединения №10-13, содержат в своей структуре четвертичные атомы азота, определяется примерно одинаковая, несколько уступающая ацетату ?-токоферола антиокислительная активность. Характерно, что при замене в аминокомпоненте соединения №1 атомов водорода на две метильные группы она не только не уменьшается, а проявляет тенденцию к увеличению, вероятно за счет + I эффекта метильных групп по отношению к азоту.

Среди производных мочевины способность ингибировать процесс ПОЛ ненасыщенных жирных кислот обнаружена у препаратов №7 и 8. Замена атома водорода при замещенном атоме азота у мочевины (№7) на дополнительную метильную группу (№9) ведет к полной утрате, а введение в сульфоланильное кольцо группы ОH- (№8), напротив, - к восстановлению потерянных антиоксидантных свойств.

Что касается производных алкиламиносульфоланов и - сульфоленов, то антиокислительной активностью, примерно равной ацетату ?-токоферола, обладает лишь 3-пиперидиносульфолен-2 (№6). Это связано, по-видимому, со сдвигом неподеленной электронной пары при атоме азота аминокомпоненты в положении 3 в сторону активированной двойной связи. Похожий по структуре 4-пиперидиносульфолен-2 (№5), где данного смещения нет, как и 3-аминосульфолан (№3) и 3,4-бис-пиперидинсульфолан (№4) практически не оказывают влияния на процессы липопероксидации в модельной системе. Следует также отметить, что отсутствие антиоксидантной активности у 3,4-бис-пиперидинсульфолана, близкого по химическому строению к соединению №11, обладающему таковой, еще раз свидетельствует о важности кватернизации одного из атомов азота в структуре аминосульфоланов.

Таким образом, в результате проведенных исследований среди производных ди- и тетрагидротиофендиоксида наибольшей антиоксидантной активностью обладают соединения, содержащие наряду с сульфоланильной группой четвертичный атом азота. Сдвиг неподеленной электронной пары при атоме азота аминокомпоненты в положении 3 у 3-пиперидиносульфолена-2 придает ему также выраженные антиокислительные свойства. Однако сделать окончательный вывод о механизмах этого действия на данном этапе является преждевременным.

Соль 3-аминосульфолана и янтарной кислоты

В реакторе емкостью 1л, снабженном обратным холодильником, растворяют 59,0г (0,5моль) янтарной кислоты в 650мл этанола и постепенно при 35-400С прибавляют 57,7г (0,5моль) 3-аминосульфолана. Реакционную массу кипятят два часа, растворитель упаривают, а осадок промывают ацетоном 2х35мл. Выход 114,2г (98%), температура плавления 136-1380С. Найдено, %: С - 37,85; Н - 6,10; S - 12,80; C8H15NO6S. Вычислено, %: С - 37,91; Н - 5,97; S - 12,66.

Соль 3-метиламиносульфолана и янтарной кислоты

Получен аналогично вышеприведенной методике. Из 35,4г янтарной кислоты и 44,7г 3-метиламиносульфолана в 420мл этанола получено 79,30г (99%) соли, температура плавления 138-1390С. Найдено, %: С - 40,30; Н - 6,30; N - 5,40. С9Н19NO6S. Вычислено, %: С - 40,44; Н - 6,41; N - 5,23.

N-(3-пиперидиносульфоланил-4)N-метилпиперидиний монометилсульфат

В двухгорлом реакторе емкостью 0,5л, снабженном обратным холодильником и капельной воронкой, растворяют 55,2г (0,2моль) 3,4-бис(пиперидино) сульфолана в 300мл смеси хлороформа-этанола (1:1) и в течение пяти минут прибавляют из капельной воронки при 15-200С раствор 25,2г (0,2моль) диметилсульфата в 20мл этанола. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре один час, а затем кипятят два часа. Растворитель упаривают, а остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход N-(3-пиперидиносульфоланил-4) N-метилпиперидиний монометилсульфата 73,97г (52%), температура плавления 154-1560С. Найдено, %: С - 46,70; Н - 7,70; N - 6,60; S - 15,40. C16H32N2O6S2. Вычислено, %: С - 46,59; Н - 7,82; N - 6,79; S - 15,54.

Состав данного соединения подтвержден элементным анализом, а структура - ИК-спектрами, снятыми на спектрофотометре SPECORD-M-80. Наличие полос поглощения функциональных групп О2 при 1138 и 1318см-1, ОSO3-СН3 - при 1008 и 1252см-1 свидетельствует об этом.

Сульфоланил-3-триметиламмоний бромид

В двухгорлом реакторе емкостью 1л, снабженном обратным холодильником и барботером, помещают раствор 16,3г (0,1моль) 3-диметиламиносульфолана в 0,25л ацетона. Через раствор в течение 30-40 минут пропускают 9,5г (0,1моль) бромистого метила. Реакционную массу в течение 1 часа перемешивают при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают 50мл ацетона. Выход сульфоланил-3-триметиламмоний бромида 25,4г (98%), температура плавления 207-2090С (из 60% водного этанола). Найдено, %: S- 12,30; Br - 30,90. C7H16NO2S. Вычислено, %: S - 12,42; C - 32,60; Br - 30,95.

Остальные соединения получены по методикам, описанным ранее: №3 [5], №4-7, 9 [6], №8 [7], №13 [8].

Работа выполнена в Луганском медицинском университете и в Институте биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины.

Таблица 1- Антиоксидантная активность некоторых производных ди- и тетрагидротиофендиоксида ( в % по отношению к контролю, принятому за 100%)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Argyle C.S., Coadby S.C., Mason K.G. //I. Chem. Soc. C.- 1967.- N21.- P. 2156-2170.

Chandree H., Cottried R., von Zilliken F. //Biochem. Pharmacol. - 1985.- 34, N10.- P. 1267-1369.

Fernandez H., Valenzela A., Fernandez V. // Lipids.- 1982.- 17, N5.- P. 393-395.

Loev B.I. // Org. Chem.- 1961.- 26, N11.- P. 4394-4399.

Ohkawa H., Ohnishi N., Zagi K. //Anal. Biochem.- 1979.- 95, N2.- P. 351-358.

Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте /Е.Б.Бурлакова, А.В.Алексеенко, Е.М.Молочкина и др.- М.: Наука, 1975.

Дульнев П.Г Синтез и некоторые свойства арил (алкил) аминосульфоланов и сульфоленов: Автореф. дис… канд. хим. наук.- Киев, 1974. - 20 с.

Пархоменко П.И., Дульнев П.Г., Безменова Т.Э. //Укр. хим. журн.- 1975.- 41, №1.- С. 68-70.