Розподільчі характеристики похідних карбазолу
Фізико-хімічні властивості похідних карбазолу. Експериментальне вимірювання розподільчих характеристик похідних карбазолу у системі вода-октанол. Адаптований метод струшування. Програми апріорного прогнозу розподілу. Структурні формули досліджених сполук.
| Рубрика | Химия |
| Вид | статья |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 21.10.2010 |
| Размер файла | 46,2 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Розподільчі характеристики похідних карбазолу
Автори:
Сергій Суйков
кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник
Олександр Луцик
кандидат хімічних наук, в.о. зав. Відділом
Анастасія Бондаренко
інженер
Олег Харанеко
інженер
Дмитро Мисик
кандидат хімічних наук, доцент
Похідні карбазолу відомі широким спектром біологічної активності [1], а деякі з них використовуються клінічно, наприклад, похідні еліптицину - алкалоїду родини піридо[4,3-b]карбазолу [2]. Цікаво, що для останніх структур [3], та для 9-(3-аміно-2-оксипропіл)-карбазолів [4] крім специфічної нейротропної активності встановлена здатність до інтеркалювання в ДНК. В роботі [5] показано, що кисневмісні замісники у карбазольному ядрі збільшують біологічну активність сполук. Висока протизапальна, антибіотична та психотропна активності очікуються у структурно модифікованих та анельованих карбазолів [6,7].
У той же час фізико-хімічні властивості похідних карбазолу досліджені недостатньо, навіть для сполук з уже встановленою активністю. Зокрема, не досліджені закономірності розчинності та розподілу похідних карбазолу, які необхідні для розуміння особливостей біологічної дії цих речовин [8], їх долі у довкіллі [9] та цілеспрямованого планування синтезу. Деякою мірою це пов'язано з притаманною такому гетероциклічному фрагменту малою розчинністю.
Наявні можливості з прогнозу розподільчих характеристик органічних сполук вважаються за недостатні для отримання адекватної оцінки [10, 11], зокрема за межами детально досліджених класів.
Метою роботи було експериментальне вимірювання розподільчих характеристик похідних карбазолу у системі вода-октанол та перевірка можливості застосування до цих об'єктів програм апріорного прогнозу розподілу (наприклад, ACD/logP, PrologP, СLOGP тощо).
Структурні формули досліджених сполук представлені у табл. 1. Використано сполуки з роботи [4]. Чистота та автентичність сполук контролювалася за допомогою ЯМР-1Н спектроскопії.
Таблиця 1.Структури досліджених похідних карбазолу
|
1 |
2 |
3 |
|
|
4 |
5 |
6 |
|
|
7 |
8 |
9 |
|
|
10 |
11 |
12 |
|
|
13 |
14 |
15 |
|
|
16 |
17 |
18 |
|
|
19 |
У вибраному ряді сполук широко представлені замісники зі значною основністю. При дослідженні розподільчих властивостей сполук, що можуть перебувати в водному розчині в іонізованій формі, прийнято експериментально вимірювати ефективний коефіцієнт розподілу Dow (distribution coefficient [10, 12], зазвичай використовується система водний буферний розчин (pH = 7,4)/октанол). Співвідношення між значеннями Pow та Dow для монопротонних основ може бути представлено у вигляді [13]:
(1)
У представленій роботі виміряні ефективні коефіцієнти розподілу Dow за температури 298 К та рН = 7,0 (вода). Ми вважаємо, що за умови незначної розчинності досліджуваних сполук у воді зміною pH можна знехтувати.
Обраний ряд сполук характеризується наявністю двох з трьох основних з сформульованих у [10] структурних факторів, що ускладнюють апріорний прогноз розподілу, а саме: можливість утворення внутрішньомолекулярного водневого зв'язку та суттєва конформаційна рухливість. Ці обставини значно підвищують цінність експериментальних даних для обраного ряду.
Для вимірювання коефіцієнтів розподілу використовували адаптований метод «струшування» [14] зі УФ-спектрофотометричним аналізом фаз. Для більшості сполук рівноважну концентрацію вимірювали тільки у одній фазі (вода), для іншої (октанол) - розраховували за матеріальним балансом. Для забезпечення максимальної достовірності результатів та контролю наявності небажаних ефектів значення коефіцієнтів отримували обробкою ізотерми розподілу (Coct. = f(Cw))
Через малу розчинність досліджених сполук у воді рівноважний розподіл забезпечувався екстракцією з октанольного розчину у воду. Основний розчин готували розчиненням у 25 мл мірній колбі 0,04 - 0,1 г досліджуваної сполуки у 25 мл октанолу. Доведенням октанолом 4, 3, 2, 1 і т. д. мл його до 5 мл отримували ряд робочих розчинів, які у мірних колбах приводили у контакт з 20 мл води. У всіх випадках використовували взаємнонасичені при 298 К октанол та воду.
Колби струшували за кімнатної температури протягом 2-3 годин (достатність цього часу для урівноваження системи було показано у [15]). Після цього їх вміщували у повітряний термостат (25 ± 1 °С) на 24 години для розділення фаз. Для гарантованого видалення мікрокраплин октанолу з водної фази колби піддавали центрифугуванню протягом 1-2 хвилин (3000 об/хв). Фотометричне визначення проводили на спектрофотометрі СФ-46 з термостатуванням кювети. Для порівняння використовували воду, насичену октанолом. Коефіцієнт розподілу отримували як тангенс кута нахилу ізотерми розподілу, зазвичай з 7-10 окремих вимірювань.
Достовірність результатів оцінювали за допомогою вимірювання за обраною методикою ряду пропонованих у [14] тестових сполук: аніліну, папаверину, п-дихлорбензолу і карбазолу. Діапазон коефіціентів розподілу обраних тестових сполук (0,9-3,74 логарифмічні одиниці) відповідає діапазонові у дослідженому ряді. Експериментальні виміри демонструють задовільне співпадіння з літературними даними (рис.1).
Рис.1. Порівняння експериментальних та літературних коефіцієнтів розподілу похідних карбазолу. Кола - літературні значення, чорні кола - рекомендовані значення. Пряма - ідеальна функція (y=x)
Отримані експериментальні результати наведені в табл.2. Діапазон значень Dow - 0,7 3200, тобто у дослідженому ряді присутні як гідрофільні, так і ліпофільні сполуки.
У табл.2 наведені також розраховані нами з використанням підходу [16] оцінки pKа (реальні характеристики основності для досліджених сполук невідомі). Однозначної залежності значень коефіціенту розподілу від оціночного значення pKа, а також виділення серед даних двох окремих груп (іонізовані та неіонізовані об'єкти) не спостерігається.
Для оцінки рівня іонізації досліджених сполук ми дослідили ліпофільний профіль двох із них, що за оцінкою основності належать до крайніх у ряді (№№18 та 19). Сполука №18 демонструє різку зміну розподільчих характеристик біля pH = 7, але похибка визначення логарифма коефіціента розподілу неіонізованої форми (Pow) не перевищує 10 %. Більш основна сполука №19 демонструє значну зміну характеристик у області більших значень pH (13-14). Вочевидь при pH = 7 вона знаходиться в іонізованій формі. Таким чином, у дослідженому ряді представлено як повністю іонізовані, так і майже неіонізовані при pH = 7 сполуки. Різниця у pH переходу (6-7 одиниць) значно більша за різницю у розрахункових значеннях pKа (4 одиниці). Окремим експериментом було зроблено оцінку можливого впливу висолювання (сполука №19 та KCl у якості електроліту) на ліпофільний профіль. До концентрації 0,1 М, що є максимальною сумарною концентрацією складових використаних буферів, інертний електроліт збільшує значення коефіціента розподілу не більше ніж на 30 %.
Таблиця 2. - Розподільчі характеристики похідних карбазолу
|
№ сполуки |
Dow ± |
lgDow |
pKа |
№ сполуки |
Dow ± |
lgDow |
pKа |
|
|
Карбазол |
5500 ± 400 |
3,74 |
- |
10 |
182 ± 7 |
2,26 |
10,04 |
|
|
1 |
0,69 ± 0,022 |
-0,16 |
8,14 |
11 |
198 ± 18 |
2,30 |
6,91 |
|
|
2 |
5,5 ± 0,3 |
0,74 |
8,44 |
12 |
223 ± 6 |
2,35 |
- |
|
|
3 |
14,0 ± 0,8 |
1,15 |
6,91 |
13 |
306 ± 10 |
2,48 |
8,66 |
|
|
4 |
14 ± 1 |
1,15 |
7,52 |
14 |
443 ± 9 |
2,65 |
- |
|
|
5 |
41 ± 5 |
1,61 |
8,14 |
15 |
482 ± 20 |
2,68 |
8,44 |
|
|
6 |
52 ± 3 |
1,72 |
11,6 |
16 |
502 ± 5 |
2,70 |
8,44 |
|
|
7 |
55 ± 2 |
1,74 |
8,71 |
17 |
1740 ± 10 |
3,24 |
11,37 |
|
|
8 |
72 ± 3 |
1,86 |
8,71 |
18 |
3117 ± 187 |
3,49 |
5,17 |
|
|
9 |
76 ± 3 |
1,88 |
8,44 |
19 |
59* |
1,78 |
9,10 |
|
|
* похибка визначення на рівні 20 % |
Ми порівняли експериментальні та прогнозні дані щодо розподільчих характеристик досліджених сполук. Прогноз lgPow провели за програмами CDR, Atomic, Atomic5, ACD/logP, CLOGP, KOWWIN, XLOGP [17], прогноз lgDow - за PrologP [18]. Аналіз отриманих результатів через залежність (Розрахунок) vs (Експеримент) показав, що найвищий коефіціент кореляції (за ефективного прогнозу він має бути статистично рівним 1) дає Atomic5 (r = 0,51), середнє значення r = 0,34, тобто для наявної кількості об'єктів (19) усі використані прогнозні програми дають статистично недостовірний результат. Безпосередній прогноз lgDow не має суттєвих переваг. Зваживши на низьку статистичну вірогідність прогнозу, ми не провадили звичайний у літературі аналіз середньоквадратичних нев'язок. Отримана низька адекватність прогнозу досить неочікувана, оскільки ряд сполук, які переважно відрізняються лише одним замісником, найбільше відповідає моделям, покладеним у основу використаних прогнозних програм.
Таким чином, у роботі вперше визначено розподільчі характеристики ряду похідних карбазолу та вплив на них pH і сольового складу водної фази. Отримані дані представляють собою цінний матеріал для подальшого планування синтезу та модифікації підходів до прогнозу розподільчих характеристик.
Література
1. Govindasamy L., Rajakannan V., Velmurugan D., Mohanakrish-nan A.K., Srinivasan P.C. // Cryst. Res. Technol., 2003, 38(2), 182.
2. Hartwell J R., Abbott B. // Adv. Pharm. Chemother., 1969, 7, 117.
3. Neidle S. // Prog. Med. Chem., 1979, 16, 151.
4. Мысык Д.Д., Долженко А.Т., Кононова Р.Е., Чарфас О.Ф., Галат В.Ф. // Хим.-фарм. журн., 1984, 4, 449.
5. Hewlings J. M. E., Oliveira-Campos A.M., Shannon P.V.R. // Synthesis, 1984, Р.289.
6. Schollmeyer D., Fischer G., Pindur U. // Acta Cryst., 1996, C52, 1277.
7. Ferris R.M., Harfenist M., McKenzie G.M. et al. // J.Pharm. Pharmacol., 1982, 34, 388.
8. Tanious F.A., Ding D., Patrick D.A. et al. // Biochemistry, 2000, 39, 12091.
9. Poiger T, Buser H.-R., Muller M.D. // Environm. Toxicol. Chem., 2001, 20(2), 256.
10. Lombardo F., Shalaeva M.Y., Tupper K.A., Gao F.J. // Med. Chem., 2001, 44, 2490.
11. Stouch T. R., Kenyon J. R., Johnson S. R. еt al. // J. Comput. - Aided Mol., 2003, 17, 83.
12. Tetko I.V., Poda G.I. // J. Med. Chem., 2004, 47, 5601.
13 Avdeef A. Solubility, Permeability, and Charge State. - John Wiley&Sons, 2003. - 307 p.
14. Sangster J. LOGKOW, 2005, Sangster Research Laboratories, http://logkow.cisti.nrc.ca.
15. Бондаренко А.В., Суйков С.Ю., Богза С.Л., Луцик А.И. // Укр. хим. журн., 2003, 69, 31.
16. Perrin D.D. Dissociation constants of organic bases in aqueous solution. - London, Butterworths, 1972.
17. Sangster J. Octanol-Water Partition Coefficients: Fundamentals and Physical Chemistry. -J.Wiley&Sons Ltd, N.-Y., 1997. - 178 p.
18. Takeuchi K., Kuroda C., Ishida M. // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1990, 30, 22.
Подобные документы
Синтез похідних амінопіразолу, заміщених гідразинів, похідних гетерілпіримідину, алкілпохідних конденсованих гетерілпіримідинів. Електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних піразолопіримідину під дією галогенів, концентрованої сульфатної кислоти.
реферат [128,0 K], добавлен 20.10.2014Особливості будови та загальні способи одержання похідних 1,4-дигідропіридину з флуорованими замісниками, їх біологічна активність. Використання синтезу Ганча для утворення похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду.
дипломная работа [734,7 K], добавлен 25.04.2012Синтез S-заміщеного похідного 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліна та вивчення їх фізико-хімічних властивостей. Прогноз можливих видів їх біологічної дії за допомогою комп’ютерної програми PASS. Залежність дії синтезованих сполук від хімічної структури.
автореферат [38,4 K], добавлен 20.02.2009Основні принципи дизайну координаційних полімерів. Електронна будова та фізико-хімічні властивості піразолу та тріазолу. Координаційні сполуки на основі похідних 4-заміщених 1,2,4-тріазолів. Одержання 4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-4Н-1,2,4-тріазолу.
курсовая работа [1,5 M], добавлен 29.12.2011Фізичні властивості фенацилброміду, історія відкриття та застосування. Реакція конденсації, окислення та хлорування. Бром, його фізичні та хімічні властивості. Лакриматори, дія цих речовин на організм, симптоми ураження. Методика бромування ацетофенонів.
курсовая работа [58,2 K], добавлен 19.08.2014Номенклатура, електронна будова, ізомерія, фізичні, хімічні й кислотні властивості, особливості одержання і використання алкінів. Поняття та сутність реакцій олігомеризації та ізомеризації. Специфіка одержання ненасичених карбонових кислот та їх похідних.
реферат [45,5 K], добавлен 19.11.2009Класифікація металів, особливості їх будови. Поширення у природі лужних металів, їх фізичні та хімічні властивості. Застосування сполук лужних металів. Сполуки s-металів ІІА-підгрупи та їх властивості. Види жорсткості, її вимірювання та усунення.
курсовая работа [425,9 K], добавлен 09.11.2009Поняття та структура хіноліну, його фізичні та хімічні властивості, будова та характерні реакції. Застосування хінолінів. Характеристика методів синтезу хінолінів: Скраупа, Дебнера-Мілера, Фрідлендера, інші методи. Особливості синтезу похідних хіноліну.
курсовая работа [1,9 M], добавлен 25.10.2010Конструювання фосфоровмісні сполук, які мають ациклічний вуглецевий скелет і здатні вступати в реакції циклоконденсації. Дослідження умов та реагентів для перетворення ациклічних фосфоровмісних похідних енамінів в л5 фосфініни та їх аза аналоги.
автореферат [24,9 K], добавлен 11.04.2009Реакції амідування та циклізації діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температурного режиму. Вплив природи дикарбонових кислот та їх знаходження в молекулі антранілогідразиду на напрямок реакції циклодегідратації.
автореферат [190,5 K], добавлен 10.04.2009
