Методы синтеза аминокислот

Содержание

Введение

1. Нуклеофильное замещение

1.1 Аммонолиз галогенкарбоновых кислот

2. Нуклеофильное присоединение

2.1 Синтез Штреккера

2.2 Восстановление кетакислот

2.3 Аминолиз в-лактамов

2.4 Синтез Родионова

3. Перегруппировки

3.1 Пперегруппировка Курциуса

3.2 Перегруппировка Гофмана

3.2.1 Синтез антраниловой кислоты

3.3 Перегруппировка Небера

3.4 Перегруппировка Бекмана

4. Электрофильное присоединение

4.1 Нитрозирование малонового эфира

5. Лабораторные синтезы б-аминокислот

5.1 Синтез б-аминоглутаровой кислоты

Список литературы

Введение

Аминокислоты, органические кислоты, содержащие одну или несколько аминогрупп. В зависимости от природы кислотной функции аминокислоты подразделяют на аминокарбоновые, например H2N(CH2)5COOH, аминосульфоновые, например H2N(CH2)2SO3H, аминофосфоновые, например H2NCH[Р(О)(ОН)2]2, и аминоарсиновые, например H2NC6H4AsO3H2. Согласно правилам ИЮПАК, название аминокислоты производят от названия соответствующей кислоты; взаимное расположение в углеродной цепи карбоксильной и аминной групп обозначают обычно цифрами, в некоторых случаях - греческими буквами. Однако, как правило, пользуются тривиальными названиями аминокислоты. [1] По физическим и ряду химических свойств аминокислоты резко отличаются от соответствующих кислот и оснований (см. табл. 1). Они лучше растворимы в воде, чем в органических растворителях; хорошо кристаллизуются; имеют высокую плотность и исключительно высокие температуры плавления. [1] Взаимное влияние групп особенно ярко проявляется у б-аминокислот, где обе группы находятся в непосредственной близости, а также у о- и п-аминобензойных кислот, где их взаимодействие передается через систему сопряженных связей. Благодаря электроноакцепторным свойствам группы -N+Н3 резко усиливается кислотность карбоксильных групп, например рКа глицина 2,34, тогда как уксусной кислоты 4,75, валанина 3,6. Аминогруппа подвергается взаимокомпенсируемому влиянию электроноакцепторной карбонильной группы и электронодонорного отрицательно заряженного атома кислорода, в результате чего, например, основность аминогрупп аминоуксусной и п-аминобензойной кислот мало отличается от основности соответственно этиламина и анилина. Аминогруппа аминокислоты ионизирована в несколько меньшей степени, чем карбоксильная группа, и водный раствор аминокислоты имеет слабокислый характер. Значение рН, при котором концентрация катионов аминокислоты равна концентрации анионов называется изоэлектрической точкой (рI). Все аминокислоты в изоэлектрической точке имеют минимум растворимости (в растворах кислот и щелочей р-римость возрастает). Вблизи рI растворы аминокислоты обладают минимальным буферным действием, а вблизи рК каждой функциональной группы-максимальным. [1]

Свойства некоторых б-аминокислот

Наибольший интерес представляют 20 L-б-аминокислот (аланин, аргинин, аспарагин и другие), входящих в состав белковых молекул. Смеси L-аминокислот, а также индивидуальные аминокислоты (например, метионин) применяют в медицине для парэнтерального питания больных с заболеваниями пищеварительных и других органов, при нарушениях обмена веществ и др.; лизин, метионин, треонин, триптофан - в животноводстве для обогащения кормов; глутамат натрия и лизин - в пищевой промышленности. щ-аминокислоты и их лактамы служат для промышленного производства полиамидов. [1]

Рассмотрим механизмы методов лабораторного синтеза аминокислот.

1. Нуклеофильное замещение

При нуклеофильном замещении атакующий реагент (нуклеофил) отдает субстрату свою электронную пару, с помощью которой образуется новая связь, а уходящая группа (нуклеофуг) отщепляется со своей электронной парой:

R?X + Y > R?Y + X [2]

Нуклеофил может быть нейтральным или отрицательным, субстрат либо нейтрален, либо заряжен положительно. Y должен иметь свободную пару электронов, поэтому все нуклеофилы являются основаниями Льюиса. Если Y это растворитель, тогда реакция называется сольволизом. В реакциях нуклеофильного замещения в зависимости от природы субстрата, нуклеофила, уходящей группы и условий реакции могут реализоваться несколько разных механизмов. Однако в каждом из них атакующий агент имеет электронную пару, поэтому сходства между ними больше чем различий. [2]

Механизм SN2

Механизм является синхронным, без интермедиата и с единственным определяющим скорость реакции переходным состоянием. Согласно этому механизму субстрат атакуется нуклеофилом со стороны, противоположной уходящей группе, причем образование связи с нуклеофилом протекает одновременно с разрывом связи между углеродным атомом и уходящей группой. Переходное состояние представляет собой тригональную бипирамиду с пентакоординированным углеродом. Нуклеофил и уходящая группа связаны с центральным углеродом посредством 2р-орбитали углерода и свободных электронных пар нуклеофила и уходящей группы. Поскольку атакующие частицы непосредственно участвуют в стадии, определяющей скорость реакции, то скорость зависит не только от их концентрации, но и от химической природы нуклеофила. Поскольку в переходном состоянии припрямом замещении заряд более рассредоточен, чем в основном состоянии, увеличение диэлектрической проницаемости среды будет стабилизировать основное состояние больше, чем переходное. Это приводит к увеличению энергии активации и уменьшению скорости реакции. В ходе реакции происходит обращение конфигурации, которое энергетически выгоднее, чем сохранение конфигурации. [2]

Механизм SN1 Ионизационный механизм нуклеофильного замещения включает стадию, определяющую скорость всей реакции, гетеролитической диссоциации субстрата на трехкоординационный карбкатион и уходящую группу. За диссоциацией следует быстрая стадия взаимодействия очень сильного электрофила ? карбкатиона с основанием Льюиса, имеющимся в среде. [3] Следствия из такого механизма очевидны. Реакция будет показывать суммарный первый порядок, причем скорость разложения субстрата не зависит от концентрации или природы нуклеофила. Структурные факторы включают электронные и пространственные эффекты. Наиболее очевидным электронным эффектом является стабилизация карбениевого иона за счет подачи электронов и стабилизации уходящей группы путем увеличения ее способности принимать электронную пару. Пространственные эффекты существенны потому, что при переходе от ковалентно построенного субстрата к трехкоординационному карбкатиону происходит изменение конфигурации.[3]

Механизм SNi Кроме тех случаев, о которых шла речь выше, известно несколько реакций, протекающих с сохранением конфигурации, т.е. реакции, при которых как исходное вещество, так и продукт обладают одинаковой конфигурацией. Конкретным случаем является замещение ОН на CL в присутствии тионилхлорида. Эта реакция подчиняется уравнению второго порядка. Однако нельзя считать, что она протекает строго в соответствии с механизмом SN2, поскольку при этом происходит обращение конфигурации, чего в действительности не наблюдается. На стадии (1) изменение конфигурации не происходит, поскольку связь С-О на этой стадии не разрывается. На стадии (2), когда эта связь разрывается, атака атомом CL в соответствии с ориентацией промежуточного соединения происходит с той же стороны углеродного атома. Вторая стадия напоминает реакцию типа SN1, в процессе которой распад промежуточного соединения протекает через ионную пару. Хлорсульфит-анион распадается на SO2 и CL- , причем распад происходит настолько быстро, что CL- может осуществлять фронтальную атаку карбониевого иона до того как этот ион успеет оказаться сплющенным до плоского состояния. В результате образуется продукт, конфигурация которого не отличается от конфигурации исходного соединения. [4]

Аммонолиз галогенкарбоновых кислот

Один из наиболее распространенных методов синтеза Ь- аминокислот заключается в аммонолизе галогензамещенной кислоты, которую обычно получают по реакции Геля-Фольгарда-Зелинского: [5]

2. Нуклеофильное присоединение

На первой стадии реакций нуклеофильного присоединения нуклеофил отдает свою пару электронов на образование связи с одним из атомов углерода двойной или тройной связи, приводя тем самым к локализации р-электронов на другом атоме углерода, в результате чего образуется карбанион. Вторая стадия ? это рекомбинация образовавшегося карбаниона с положительной частицей: [1]

Этот механизм ничем не отличается от механизма простого электрофильного присоединения. За исключением того, что знаки зарядов обратные. Если соединение содержит хорошую уходящую группу побочно может идти замещение. [1] Имеются по крайней мере еще пять типов побочных реакций, в которые могут вступать интермедиаты.

В частном случае присоединение HY к субстрату, имеющему группы CHO, COR, CN, SOR, CONH2, NO2 и другие, присоединение почти всегда идет по нуклеофильному механизму, причем Y- образует связь с атомом углерода двойной связи, более удаленном от группы Z, например: [1]

Протонирование енолят-иона идет в основном по кислороду, так как этот атом более отрицателен, чем атом углерода, что приводит к енолу, каторый таутамеризуется. Поэтому, хотя общий результат реакции ? это присондинение к двойной углерод-углеродной связи, механизм на самом деле представляет нуклеофильное 1,4-присоединение и поэтому очень похож на механизм присоединения к двойной углерод-кислородной или другим сходным связям. Когда Z представляет собой группу CN или С=О, то Y- может атаковать и этот атом углерода, и такая реакция иногда конкурирует с основной. Этот процесс называется 1,2-присоединением. 1,4-присоединение к этим субстратам известно также под названием сопряженного присоединения. Ион Y- никогда не атакует положение 3, поскольку получившийся карбанион не может быть резонансно стабилизирован: [1]

Важнейшим примером субстратов этого типа является акрилонитрил. Реакция 1,4-присоединения к акрилонитрилу называется цианоэтилированием, поскольку этот процесс можно рассматривать как цианоэтилирование Y:

H2C=CH?CN + HY > Y?CH2?CH2?CN [1]

Для любых субстратов, если Y представляет собой ион типа Z?CR2, реакция носит название реакции Михаэля. Все другие реакции, которые идут по этому типу, будут называться реакциями присоединения по Михаэлю. Реакции присоединения по Михаэлю обратимы, и соединение типа YCH2CY2Z часто можно разложить на YH и CY2=CHZ при нагревании в присутствии или отсутствии щелочи. [1]

Если нуклеофильное присоединение следует простому карбанионному механизму, приведенному выше, то реакция должна быть нестереоспецифичной. Хотя она может быть стереоселективной. Например цис- и транс-формы типа ABC=CDE должны давать соответственно ионы:

Даже если время жизни карбаниона невелико, эти ионы примут наиболее благоприятные конформации до атаки частицы W. Наиболее благоприятная конформация для обоих этих ионов одинакова, поэтому при атаке W из них получается один и тот же продукт. Этим продуктом будет один из двух возможных диастериомеров, поэтому реакция оказывается стереоселективной, но поскольку из цис- и транс-форм не получаются различные изомеры, то реакция не будет стереоспецифичной. К сожалению, это предсказание не проверено на олефинах с открытой цепью. [1] За исключением субстратов Михаэля стереохимия нуклеофильного присоединения к двой ным связям изучалась только на циклических системах, для которых существует только цис-изомер. Для этих случаев показано, что реакция протекает стереоселективно, причем в одних случаях сообщается о син-присоединении, а в других ? об анти-присоединении. При проведении реакции с субстратом Михаэля C=C?Z атом водорода соединяется с атомом углерода не непосредственно, а в результате таутомерного равновесия. [1] Продукт, естественно, принимает термодинамически устойчивую конфигурацию, которая не зависит от направления первоначальной атаки Y. По очевидным причинам присоединение к тройным связям не может быть стереоспецифичным. Как и для электрофильных реакций, нуклеофильное присоединение к тройным связям обычно идет стереоселективно и представляет собой антипроцесс, хотя сообщается также и о син- присоединении и нестереоселективных реакциях. [1]

2.1 Синтез Штреккера

Получение Ь-аминокислот из альдегидов или кетонов действием NH3 и HCN с последующим гидролизом образующихся Ь-аминонитрилов (т. наз. синтез Штреккера). В реакцию вступают алифатические, алициклические и ароматические альдегиды и кетоны. Если вместо NH3 использовать первичные или вторичные амины, то образуются N-замещенные-аминокислоты. Реакцию Штреккера осуществляют последовательным смешением исходных реагентов (к карбонильному соединению добавляют NH3, а затем HCN - классический вариант Ш. р.), введением всех трех реагентов в реакцию одновременно или превращением карбонильного соединения на первой стадии в циангидрин; иногда последний вариант называют модификацией Тимана; [6]

Вместо HCN используют также NaCN в фосфатном буферном р-ре, (CH3)3SiCN в присутствии катализаторов (А1С13, ZnI2), смесь MCN (M = Na, К) с NH4C1 (Зелинского-Стадникова реакция). [6]Карбонильные соединения могут вводиться в Ш. р. в виде би-сульфитного производного; в некоторых случаях Ь-диалкиламинонитрилы можно получать с высоким выходом действием HCN или водного раствора NaCN на соли иминов. Получение-аминонитрила обычно ведут при умеренной температуре (20-50 °С) в растворителе [в случае использования HCN или (CH3)3SiCN - в диэтиловом эфире или бензоле; при применении др. цианидов - в воде]. Нагреванием с соляной к-той Ь-аминонитрил превращается в-аминокислоту. Выходы достигают 70-80%. Основные побочные продукты - олигомеры. [6]

2.2 Восстановление кетакислот

Можно получать аминокислоты также непосредственно из кетакислот, действуя на них аммиаком над никелевым катализатором: [6]

2.3 Аминолиз в-лактамов

В этом случае важную роль играет угловое напряжение, наблюдается разрыв связи между алкильной группой и кислородом, а в качестве продукта образуется не амид, а аминокислота: [2]

2.4 Синтез Родионова

Реакцию обычно осуществляют, нагревая эквимолярную смесь альдегида и малоновой к-ты с небольшим избытком (8-10%) спиртового р-ра NH3 с одновременной отгонкой этанола. Выходы 30-70%. [6]

В реакцию вступают алифатические, алициклические, ароматические и гетероциклические альдегиды, а также некоторые кетоны (напр., 1,2-аценафтенхинон), моноалкилзамещеяные малоновой кислоты, моноалкиламины. В ряде случаев вместо альдегидов используют соответствующие альдимины, например:

C6H5CH=NCH3 + C2H5CH(COOH)2 > С6Н5СН (NHCH3) CH (С2Н5) СООН

При использовании эфиров малоновой кислоты получают в-аминоэфиры, например:

СН3СНО + СН2 (СООС2Н5)2 + NH3 >СН3СН (NH2) СН2СООС2Н5

В качестве побочного продукта при реакции Родионова всегда образуются ненасыщенные кислоты (см. Кнёвенагеля реакция). В ряду производных индола эта реакция становится основной. [6]

При увеличении количества спиртового раствора NH3 выход аминокислот возрастает, а ненасыщенных кислот уменьшается. Выход ароматических аминокислот можно повысить при использовании вместо спиртового раствора NH3 раствора CH3COONH4 в этаноле (модификация Джонсона) или смеси CH3COONH4 с ледяной СН3СООН (модификация Родионова-Кравченко).[6]

3. Перегруппировки

При перегруппировках происходит перемещение мигрирующей группы от одного атома к другому в одной и той же молекуле. Обычно осуществляется миграция к соседнему атому, но возможно и перемещение к атомам находящимся на большом расстоянии. Мигрирующая группа (W) может перемещаться со своей электронной парой (нуклеофильные перегруппировки; мигрирующая группа ? нуклеофил), без электронной пары (электрофильные перегруппировки; если мигрирует протон ? протонные) или содним электроном (свободнорадикальные перегруппировки). Атом (А) называется начальным, а атом (В) ? конечным местом миграции. Имеются перегруппировки, которые не поддаются такой классификации, в частности, перегруппировки с циклическими переходными состояниями. [7]

Все перегруппировки можно разделить на два главных типа: 1) группа W полностью отделяется от А и может присоединиться к атому В другой молекулы (межмолекулярная перегруппировка); 2) группа W переходит от атома А к атому В той же самой молекулы (внутримолекулярная перегруппировка), при этом должна сохраняться непрерывная связь W с системой А-В, предотвращая полную свободу мигрирующей группы. Строго говоря, под данное выше определение перегруппировок, подходят только внутримолекулярные, но обычно под термином «перегруппировка» подразумевают все перегруппировки независимо от того, какие они внутри- или межмолекулярные. Для определения типа перегруппировки проводят так называемый «перекрестный» эксперимент, осуществляя перегруппировки смесей W-А-В и V-A-C, где группы V и W (например метил и этил), а также группы В и С достаточно близки. При внутримолекулярном процессе образуются только A-B-W и A-C-V, а при межмолекулярном ? также соединения типа A-B-V и A-C-W. [7]

Нуклеофильные перегруппировки. Нуклеофильные перегруппировки обычно включают три стадии, из которых истинно мигрирующей является вторая:

Этот процесс называют 1,2-сдвигом по Уитмору, так как мигрирующая группа переходит с электронной парой, конечным местом миграции является атом только с шестью электронами на внешней оболочке (свободный секстет). Поэтому первой стадией должно быть образование системы со свободным секстетом. Такие системы могут возникать различными путями, но два из них наиболее важны: [7]

1. Образование карбкатиона. Карбкатионы можно получить различными способами, но один из распространенных ? действие кислот на спирты: [7]

2. Образование нитрена. Разложение ацилазидов ? один из нескольких способов образования нитренов:

После миграции при атоме А обязательно возникает открытый секстет, поэтому третьей стадией является образование октета при этом атоме. В случае карбкатионов на третьей стадии происходит взаимодействие с нуклеофилом (перегруппировка с замешением) или отщепление атома водорода (перегруппировка с элиминированием).[7]

Хотя мы представили этот механизм как трехстадийный и некоторые реакции действительно происходят таким образом, в большинстве случаях два или три превращения происходят одновременно. Например, в перегруппировке с образованием нитрена при миграции R, электронная пара от азота мигрирует к связи C-N, давая стабильный изоцианат: [7]

В этом примере вторая и третья стадии происходят одновременно. Третья стадия может быть сложнее, чем простое движение пары электронов. Подобным образом протекают много реакций, в которых первых два превращения протекают одновременно, т.е. не образуется карбкатиона или нитрена. В таких случаях, можно сказать, что R способствует удалению уходящей группы, причем миграция R и удаление уходящей группы происходят одновременно. Много попыток было сделано, чтобы определить действительно ли образуются интермедиаты и протекают ли эти стадии одновременно, однако ответить на этот вопрос не всегда легко, поскольку различия между двумя возможностями часто бывают неуловимы. [7]

Свободнорадикальные перегруппировки. Эти перегруппировки встречаются реже, чем нуклеофильные. Они происходят по единой схеме: сначала генерируется свободный радикал, а затем протекает миграция группы с одним электроном:

Наконец вновь образовавшийся свободный радикал должен стабилизироваться последующей реакцией. Порядок устойчивости радикалов аналогичен порядку устойчивости для карбкатионов: первичный > вторичный > третичный. Рассмотрим их способность к миграции на примере неопентильной и неофенильной систем. Чаще всего для генерации радикалов с целью обнаружения перегруппировок применяют декарбонилирование альдегидов. Таким путем было обнаружено, что неофильный радикал способен перегруппировываться: [7]

Очевидно, что в этом случае степень миграции намного меньше, чем степень миграции соответствующих карбкатионов, например, в данном случае миграция составляет 50%, в то время как у карбкатиона она намного больше. Очевидно также, что миграции метильной группы не происходит. В целом можно сказать, что при обычной температуре миграция алкильных групп не имеет места. Миграцию неоднократно пытались обнаружить в традиционных системах ? неопентильной и борнильной. Однако алкильная миграция не наблюдается даже в субстратах, где соответствующий карбкатион претерпевает легкую перегруппировку. Другой тип миграции, обычный для карбкатионов, но не наблюдавшийся в свободных радикалах, ? 1,2-миграция водорода. Однако, как было показано, в определенных бирадикалах происходит 1,2-алкильная миграция. Кроме арильной группы могут мигрировать винильная и ацетоксигруппа. Миграция наблюдалась также для атома хлора и в меньшей степени брома. [7]

В целом 1,2-свободнорадикальные распространены в значительно меньшей степени, чем аналогичные процессы в карбкатионах, и характерны лишь для арильных, винильных, ацетоксигрупп и галогенов. Обычно миграция направлена в сторону более устойчивого радикала, но известны перегруппировки и в противоположном направлении. [7]

Несмотря на то, что атом водорода не мигрирует по 1,2-механизму, свободнорадикальные миграции Н на большие расстояния известны. Наиболее распространены 1,5-сдвиги, однако обнаружены 1,6-сдвиги и сдвиги на более длинные расстояния. Изучалась возможность 1,3-сдвига, но одназначного результата не получено. Если 1,3-сдвиги происходят редко, то прежде всего из-за того, что самая благоприятная геометрическая структура в переходном состоянии линейна, но такая геометрия не реализуется при 1,3-сдвиге. 1,4-сдвиги известны, но все же назвать их обычными нельзя. Эти сдвиги на длинные расстояния можно рассматривать как внутренний отрыв водорода. Наблюдался также трасаннулярный сдвиг водорода. Несколько примеров сдвигов, более длинных, чем 1,2-сдвиги, было обнаружено для арильной, но не для алкильной группы и галогена. [7]

Электрофильные перегруппировки. Перегруппировки, при которых группа мигрирует без своих электронов, еще более редки, чем нуклеофильные и свободнорадикальные, но общие принципы механизма сохраняются: сначала образуется карбанион (или другой отрицательный ион), а потом к нему мигрирует группа без своих электронов:

Продукт перегруппировки может быть устойчивым или реагировать дальше в зависимости от его природы. [7]

3.1 перегруппировка Курциуса

Сначала через натриймалоновый эфир получают требуемый для избранной цели алкилмалоновый эфир. Действуя гидрозином, его превращают в полугидрозид-полуэфир, который превращают действием нитрита натрия в азид, и последний подвергают перегруппировке Курциуса в аминокислоту: [6]

3.2 Перегруппировка Гофмана

Практическое значение имеет калиевая соль фталимида, применяемая для получения первичных аминов и аминокислот по Габриеля реакции. С галогенами фталимид образует N-галогензамещенные, которые в присутствии оснований легко претерпевают перегруппировку Гофмана. Обработка фталимида гипохлоритом Na в щелочном растворе при 80 0C - промышленный способ получения антраниловой кислоты: [6]

3.2.1 Синтез антраниловой кислоты

1. Получение фталимида. Нагревают смесь, состоящую из 7,5 грамм тонко измельченного фталевого ангидрида и 3 г. мочевины, в колбе на 100 мл на воздушной бане при температуре 130-135°С. Реакция начинается с вспениванием (термометр в плаве), причем температура поднимается до 160°. По окончании реакции получают твердую пористую массу, которую, с прибовлением небольшого количества воды, размельчают и отфильтровывают на воронке Бюхнера. Осадок хорошо отжимают на фильтре и сушат.[8]

Выход 6 грамм.

2. Получение антраниловой кислоты (с использованием перегруппировки Гофмана).

В фарфоровый стакан на 100 мл помещают раствор 8 гр едкого натра в 40 мл воды и охлаждают до -5°С. При перемешивании к нему добавляют 2 мл брома, а затем суспензию 6 гр фталимида в 8 мл воды. [8] После этого охладительную смесь удаляют и реакционную массу оставляют при комнатной температуре периодически перемешивая. Когда температура реакционной смеси достигнет 15-20°С, вносят 4,8 гр едкого натра, измельченного в порошок и нагревают до 80°С. Горячий раствор фильтруют через складчатый фильтр и после охлаждения раствор нейтрализуют 2,8 мл концентрированной соляной кислотой. Антраниловую кислоту осаждают 6 мл ледяной кислоты и оставляют не менее чем на два часа кристаллизоваться. Подкисление реакционной смеси следует проводить осторожно, т.к. происходит сильное вспенивание при нейтрализации образовавшейся в реакции соды. Выпавшую антраниловую кислоту отсасывают на воронке Бюхнера, промывают холодной водой и сушат на воздухе.

Выход 4,8 гр, Тпл=144°С. [8]

3.3 Перегруппировка Небера

Аминокислоты можно получить обработкой тозилатов кетоксимов основаниями, такими, как этоксид-ион или пиридин. Группа R обычно является арилом, хотя реакция возможна для алкила и водорода. [7]

3.4 Перегруппировка Бекмана

Наибольший практический интерес представляет перегруппировка оксима циклогексанона: [6]

4. Электрофильное присоединение

Реакции электрофильного присоединения протекают через полярные или ионные переходные состояния по одному из трех механизмов:

Электрофильный реагент EY диссоциирует на ионы, далее образуется свободный карбокатион, противоионом которому служит Y-:

EY> E+ + Y-

Нет предварительной диссоциации EY. Карбокатион возникает в присутствии аниона и первоначально существует как ионная пара. Эти случаи относятся к бимолекулярному присоединению. [9]

Присоединение EY включает перенос электрофильной E+ и нуклеофильной Y- составляющих одновременно от двух различных молекул и, следовательно, может быть представлено как тримолекулярный процесс: [9]

При осуществлении механизма электрофильного присоединения к двойной или тройной связи приближается положительная частица, и на первой стадии происходит образование связи путем превращения пары электронов р-связи в у-связь: [10]

Как и в случае электрофильного замещения Y не обязательно должен быть положительным ионом, но может представлять собой положительную часть диполя или индуцированного диполя, причем отрицательно заряженная часть отщепляется либо на первой стадии, либо вскоре после ее завершения. В этом случае ион несет положительный заряд на втором атоме углерода. На второй стадии ион соединяется с частицей, несущей пару электронов и обычно обладающей отрицательным зарядом. Эта стадия идентична второй стадии механизма SN1. имеются доказательства, что не во всех случаях интермедиатом действительно является ион 1. [10]

При исследовании механизма присоединения к двойной связи, по-видимому, наиболее ценную реакцию можно получить из стереохимии реакции. Два атома углерода двойной связи и четыре непосредственно соединенных с ним атома лежат в одной плоскости. Таким образом, существует три возможности: частицы W и Y могут входить в молекулу с одной стороны плоскости, и тогда это стереоспецифичное син-присоединение; эти частицы с разных сторон могут атаковать плоскости молекул, и тогда это стереоспецифичное анти-присоединение; реакция может идти нестереоспецифично. [10]

Присоединение должно идти как анти-процесс, так как атака на второй стадии может идти только с тыла. Стереохимию реакции, идущей через интермедиат 1, предсказать не так легко. Если интермедиат 1 имеет относительно большое время жизни, присоединение должно быть нестереоспецифичным, так как вокруг одинарной связи будет происходить свободное вращение. Однако, возможна ситуация, когда некий фактор способствует сохранению конфигурации интермедиата, и тогда, частица W в зависимости от обстоятельств может присоединяться либо с той же, либо с противоположной стороны.

Из-за различия электроотрицательностей атомов углерода и водорода на атоме углерода группы СН3 появляется некоторый избыток электронной плотности, а на атомах водорода - некоторый дефицит ее, а вся группа в целом приобретает электронодонорные свойства (+I - эффект). Это можно подтвердить, сравнив кислотность муравьиной и уксусной кислот. Таким образом, метильная группа индуцирует поляризацию связей.

Известно, что стабильность карбокатиона увеличивается с увеличением степени возможной делокализации положительного заряда. Поскольку атом углерода ,несущий полный положительный заряд, в рассматриваемом карбокатионе связан двумя электронодонорными группами СН3, этот заряд может дополнительно рассредоточиться на шести атомах водорода этих СН3-групп, что снижает энергию образовавшейся частицы по сравнению с первичным карбокатионом. [11]

4.1 Нитрозирование малонового эфира

Другой путь синтеза через малоновый эфир заключается в его нитрозировании с последующим восстановлением нитрозомалонового эфира в аминомалоновый. Последний ацилируют и после этого алкилируют натриевое производное: [6]

5. Лабораторные синтезы б-аминокислот

5.1 Синтез б-аминоглутаровой кислоты

Этиловый эфир в-хлорпропионовой кислоты. В круглодонную колбу емкостью 50 мл, помещенную в охладительную смесь (лед и соль), вливают 6,4 г свежеперегнанного акрилонитрила. [12] Колбу закрывают пробкой с обратным холодильником, через который вставляют доходящую до дна колбы стеклянную трубку и пропускают сухой хлористый водород до привеса 5,2 г, на что требуется 3-4 часа. Затем в колбу вносят 6,6 мл концентрированной соляной кислоты (уд. вес 1,19), встряхивают смесь и оставляют стоять. Через 5-10 мин. начинактся бурно протекающая реакция гидролиза, сопровождающаяся сильным разогреванием и выделением обильного осадка хлорида аммония. [12] По истечении 30-40 мин. колбу нагревают 20-25 мин. на водяной бане, после чего в нее вносят 7 мл абсолютного этилового спирта, и продолжают нагревание еще 30 мин. Охлажденную смесь встряхивают с 15 мл холодной воды, в-хлорпропионовый эфир отделяют, промывают 5% раствором едкого натра и водой, сушат безводным сернокислым натрием, перегоняют на масляной бане и собирают фракцию, кипящую при 162-163°. Вес ее 11,7-12,7 г или 72-78% от теоретического. [12]

диэтиловый эфир б-ацетоглутаровой кислоты. В круглодонную колбу емкостью 100мл, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, вносят 20 мл абсолютного этилового спирта и 1,85 г металлического натрия. К охлажденному алкоголяту добавляют 20,8 г (0,16 г-моля) ацетоуксусного эфира и после размешивания 11 г (0,08г-моля) этилового эфира в-хлорпропионовой кислоты. [12] Через несколько минут начинается реакция, сопровождаемая сильным разогреванием и выделением осадка поваренной соли; далее смесь нагревают на водяной бане до исчезновения щелочной реакции. Спирт отгоняют и к охлажденному осадку приливают 30 мл холодной воды, маслообразный продукт отделяют, промывают холодной водой, промывные воды извлекают эфиром, в котором затем растворяют основной продукт, и эфирный раствор сушат безводным сернокислым натрием. После отгонки эфира маслообразный продукт разгоняют в вакууме и собирают диэтиловый эфир б-ацетоглутаровой кислоты при 163-164° (22 мл). Выход 14,7-15,6 г или 80-85% от теоретического. [12]

о-Толилгидразон б-кетаглутаровой кислоты. В стакан помещают 6,4 г (0,06 г-моля) о-толуидина и 36 мл воды и добавляют 16 мл концентрированной соляной кислоты. После растворения толуидина вносят 50 г льда, помещают стакан в охладительную смесь и при температуре от -2 до -5° добавляют раствор 4,15 г (0,06 г-моля) нитрита натрия в 17 мл воды. Через 10-15 мин. диазотирование заканчивается, и к диазораствору приливают при размешивании и охлаждении раствор 7,2 г едкого натра в 12 мл воды. К раствору алкоголята, полученному из1,4 г металлического натрия и 50 мл абсолютного спирта прибавляют 13,8 г (0,06 г-моля) диэтилового эфира б-ацетоглутаровой кислоты и при охлаждении льдом и солью и при быстром перемешивании тонкой струей приливают щелочной раствор диазотата. Через час размешивание прекращают и образовавшийся диазоэфир отделяют декантацией от водного слоя. [12] Последний подкисляют соляной кислотой и дважды экстрагируют эфиром, эфир отгоняют и остаток (около 0,5 г) присоединяют к диазоэфиру. Диазоэфир растворяют в 50 мл 20% водноспиртового раствора едкого натра и раствор нагревают на водяной бане с обратным холодильником; при этом на дне колбы выделяются темнооранжевые кристаллы натриевой соли. По истечении 2,5 часов нагревания в колбу добавляют 50 мл воды и отгоняют спирт. Охлажденный водный щелочной раствор, после извлечения из него эфиром нейтральных примесей, подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выпавшие темножелтые кристаллы о-толилгидразона б-кетоглутаровой кислоты отсасывают, промывают водой и сушат; Тпл 155-157° (с разложением). Выход 11,4-13,3 г; 76-88% от теоретического. После перекристаллизации из горячей уксусной кислоты или водного 50% спирта, с добавлением угля, получают желтые игольчатые, собранные в звездочки кристаллы; Тпл=159-160° (с разложением). [12]

б-аминоглутаровая кислота. Раствор 10 г (0,04 г-моля) перекристаллизованного о-толилгидразона б-кетоглутаровой кислоты в 100 мл 80% уксусной кислоты помещают в длинногорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, колбу нагревают на кипящей водяной бане и добавляют малыми порциями по мере растворения 32 г цинковой пыли, а спустя 20-30 мин после начала нагревания небольшими порциями добавляют 100 мл воды в течении 1,5-2 часов. Восстановление при нагревании на водяной бане длиться около 4-6 часов. [12] До отрицательной реакции Бюлова. Раствор фильтруют, оставшуюся на фильтре цинковую пыль промывают горячей водой, фильтрат разбовляют водой и для удаления о-толуидина несколько раз извлекают эфиром. Цинк осаждают сероводородом, осадок многократно на фильтре промывают горячей водой, а фильтрат и промывные воды, после проверки на полноту осаждения цинка, выпаривают досуха на водяной бане. Остаток ? густая светлокоричневая масса ? при размешивании с небольшим количеством этанола закристаллизовывается. Кристаллы б-глутаминовой кислоты отделяют промывают абсолютным спиртом и сушат. Вес 4,8-5,1 г, выход 81-87% от теоретического, Тпл 185-189° с разложением. [12]

Список литературы

А.М. Органическая химия: Учебное пособие. Новосибирск, Сибирское Университетское издательство, 2002. - 971с

Агрономов А.Е. Избранные главы органической химии. М.: Химия, 1990. - 560с.

Агрономов А.Е., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме. М.: Химия, 1974. - 376с

Березин Б.Д. Синтезы органических соединений. Иваново: Ивановский Химико-технологический Институт, 1939, с. 60

Голодников Г.В., Мандельштам Т.В. Практикум по органическому синтезу. Учебное пособие. Л.: Изд-во Ленингр. Ун-та,1976, с. 376

Кери Ф, Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. Книга первая. М.: Химия, 1981. - 520с

Лунин В.В. Химия в высшей школе. М.: МГУ, 2000, 284 с.

Марч Дж. Органическая химия. Углубленный курс для университетов и химических вузов. Т 2. М.: Мир, 1987. - 504

Марч Дж. Органическая химия. Углубленный курс для университетов и химических вузов. Т 4. М.: Мир, 1988. - 468с.

Марч Дж. Органическая химия. Углубленный курс для университетов и химических вузов. Т 3. М.: Мир, 1987. - 459с.

Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. М.: Мир, 1974. - 1133с

Несмеянов А.Н. Начала органической химии. Книга первая. М.: Химия, 1969. - 664с

Несмеянов А.Н., Бобров Н.А. Синтезы органических соединений. М.: издательство Академии Наук СССР, 1952, 168с.

Петров А.А, Бальян Х.В. Органическая химия: Учебник для вузов. Изд-во «Иван Федоров», 2002. - 624с

Петрова Р.А., Потапова Т.И. Многостадийные синтезы. Методические указания для лабораторного практикума. Иваново: ИХТИ, 1985, 40с.

Прянишников Н.Д. Практикум по органической химии. М.: ГХИ, 1956, 244с.

Репинская И.Б. ,Шварцберг М.С. Избранные методы синтеза органических соединений. Новосибирск, издательство Новосибирского Университета, 2000. - 284с

Робертс Дж., Кассерио М. Основы органической химии. Книга 1. М.: Мир, 1978, 823 с.

Сайкс П. Механизмы реакций в органической химии. Пер. с англ. под ред. проф. Варшавского Я.М. Изд.3-е, М.: «Химия», 1977, с.320.

Терней А. Современная органическая химия: книга 1, М.: Мир, 1977, с. 162

Хиккинботтом В. Реакции органических соединений. М.: Гос-ое объединенное научно-техническое издательство, 1939, с. 580

Храмкина М.Н. Практикум по органическому синтезу. Ленинград, Химия. 1977, с.320

Шабаров Ю.С. Органическая химия: Учебник для вузов. 4-е издание, М.: Химия, 2002. - 848 с.

Юрьев Ю.К. Практические работы по органической химии. Изд-во Московского Университета, 1964, 254 с.