Теломеры, старение, рак

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНЕСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра «Общая биология и биохимия»

Реферат

по дисциплине «Биохимические основы воспроизведения биологических систем»

на тему: «Теломеры, старение, рак»

Направление подготовки - 06.03.01 - Биология

Профиль подготовки - Биохимия

Выполнил студент: Акжигитова Карина Ирековна

Группа: 15ФБ2

Руководитель: доцент, к.б.н.

Кручинина Анастасия Дмитриевна

Пенза, 2017

Содержание

Введение

1. Короткие теломеры и развитие злокачественных заболеваний

2. Процессы старения и апоптоза

3. Структура теломеразы

4. Функции Теломеразы

5. Активность теломеразы в нормальных и злокачественных клетках

6. Ингибирование теломеразы как метод борьбы с раком

7. Активатор теломеразы ТА-65 и канцерогенез

Заключение

Использованная литература

Введение

теломераза злокачественный апоптоз рак

Старение - это нормальная биологическая функция, способствующая прогрессивной эволюции вида, размножающегося половым путем. Давление естественного отбора ослабевает после достижения животным репродуктивного успеха, поскольку существование особи после этого имеет меньшее значение для вида. Смерть от старости удаляет из популяции выполнивших свою роль предков и дает простор потомкам - носителям новых полезных признаков. Как любая важная биологическая функция, старение обусловлено параллельным действием нескольких молекулярных механизмов. Выключение теломеразы - лишь один из них.

Уже более 50 лет прошло с тех пор, как на культуре фибробластов доказан феномен старения клеток, но существование старых клеток в организме долгое время подвергалось сомнению. Не было доказательств, что старение отдельных клеток играет важную роль в старении всего организма. В последние годы были открыты молекулярные механизмы старения клеток, их связь с онкологическими заболеваниями и воспалением.

По современным представлениям, воспаление играет ведущую роль в генезе практически всех возраст-зависимых заболеваний, которые в конечном итоге приводят организм к смертельному исходу. Оказалось, что старые клетки, с одной стороны, выступают в качестве супрессоров опухолей (поскольку необратимо перестают делиться сами и снижают риск трансформации окружающих клеток), а с другой -- специфический метаболизм старых клеток может вызывать воспаление и перерождение соседних предраковых клеток в злокачественные. В настоящее время проходят клинические испытания лекарственных препаратов, избирательно элиминирующих старые клетки в органах и тканях, тем самым предотвращая дегенеративные изменения органов и рак. В организме человека присутствует примерно 300 типов клеток, и все они делятся на две большие группы: одни могут делиться и размножаться (то есть, они митотически компетентны), а другие -- постмитотические -- не делятся: это достигшие крайней стадии дифференцировки нейроны, кардиомиоциты, зернистые лейкоциты и другие.

В нашем организме существуют обновляющиеся ткани, в которых есть постоянно делящиеся клетки, которые заменяют отработанные или погибающие клетки. Такие клетки есть в криптах кишечника, в базальном слое эпителия кожи, в костном мозге (кроветворные клетки). Стволовые клетки, существующие практически во всех органах и тканях, способны делиться неограниченно. Регенерация тканей происходит за счет пролиферации стволовых клеток, которые могут не только делиться, но и дифференцироваться в клетки той ткани, регенерация которой происходит. Стволовые клетки есть в миокарде, в головном мозге (в гипокампе и в обонятельных луковицах) и в других тканях. Это открывает большие надежды в плане лечения нейродегенеративных заболеваний и инфаркта миокарда.

Постоянно обновляющиеся ткани способствуют увеличению продолжительности жизни. При делении клеток происходит омоложение тканей: новые клетки приходят на место поврежденных, при этом интенсивнее происходит репарация (устранение повреждений ДНК) и возможна регенерация при повреждении тканей. Не удивительно, что у позвоночных значительно выше продолжительность жизни, чем у беспозвоночных -- тех же насекомых, у которых во взрослом состоянии клетки не делятся.

Но в то же время обновляющиеся ткани подвержены гиперпролиферации, что ведет к образованию опухолей, в том числе -- злокачественных. Это происходит из-за нарушений регуляции деления клеток и повышенной частоты мутагенеза в активно делящихся клетках. По современным представлениям, чтобы клетка приобрела свойство злокачественности, ей необходимо 4-6 мутаций. Мутации возникают редко, и для того, чтобы клетка стала раковой -- это подсчитано для фибробластов человека -- должно произойти около 100 делений (такое число делений обычно происходит у человека примерно в возрасте 40 лет).

В целях защиты от самого себя, в организме сформировались специальные клеточные механизмы супрессии опухолей. Один из них -- репликативное старение клеток (сенесценция), заключающееся в необратимой остановке деления клетки в стадии G1 клеточного цикла. При старении клетка перестает делиться: она не реагирует на ростовые факторы и становится устойчивой к апотозу.

Старение организма нельзя свести только к старению клеток. Это значительно более сложный процесс. Старые клетки есть и в молодом организме, но их мало. Когда же с возрастом сенесцентные клетки накапливаются в тканях, начинаются дегенеративные процессы, которые приводят к возраст-зависимым заболеваниям. Один из факторов этих заболеваний -- так называемое старческое «стерильное» воспаление, кот орое связано с экспрессией провоспалительных цитокинов старыми клетками.

Еще один важный фактор биологического старения -- строение хромосом и их кончиков -- теломеров.

Незащищенные концы хромосом воспринимаются клеткой как повреждение генетического материала, что активирует репарацию ДНК. Теломерный комплекс вместе с шелтерином «стабилизирует» хромосомные кончики, защищая всю хромосому от разрушения. В сенесцентных клетках критическое укорочение теломер нарушает эту защитную функцию, в связи с чем начинают формироваться хромосомные аберрации, которые часто приводят к малигнизации. Чтобы этого не произошло, специальные молекулярные механизмы блокируют клеточное деление, и клетка переходит в состояние сенесцентности -- необратимой остановки клеточного цикла. При этом клетка гарантированно не может размножаться, а значит, не сможет и сформировать опухоль. В клетках с нарушенной способностью к сенесценции (которые размножаются, несмотря на дисфункцию теломер), образуются хромосомные аберрации.

Многократное деление клетки в случае отсутствия активности теломеразы ведет к укорочению теломер и репликативному старению.

Связь репликативного старения клеток со старением организма, строго говоря, не доказана, но возрастная патология сопровождается и старением клеток. Злокачественные новообразования пожилого возраста в большинстве своем связаны с обновляемыми тканями. Это говорит нам, что между старением и канцерогенезом существует фундаментальная связь.

В организме должен существовать механизм, компенсирующий укорочение теломер, -- такое предположение сделал А.М. Оловников. Действительно, в 1984 г. такой фермент был открыт Кэрол Грейдер и назван теломеразой. Теломераза -- это обратная транскриптаза, которая увеличивает длину теломер, компенсируя их недорепликацию. Теломераза содержит каталитический компонент (обратную транскриптазу ТERT), теломеразную РНК (hTR или TERC), содержащую две копии теломерного повтора и являющуюся матрицей для синтеза теломеров, и белок дискерин.

Теломераза активна в зародышевых и эмбриональных тканях, в стволовых и пролиферирующих клетках. Ее обнаруживают в 90% раковых опухолей, что обеспечивает неудержимое размножение раковых клеток.

Дисфункция теломер, которая происходит при их укорачивании либо нарушении работы шелтерина, активирует белок р53. Этот транскрипционный фактор приводит клетку в состояние сенесценции, либо вызывает апоптоз. Теломераза реактивируется в большинстве опухолей эпителиального происхождения, которые характерны для пожилых людей.

Процесс размножения клеток называют пролиферацией. Время существования клетки от деления до деления именуют клеточным циклом. Процесс пролиферации регулируется как самой клеткой -- аутокринными ростовыми факторами, -- так и ее микроокружением -- паракринными сигналами.

Активация пролиферации происходит через клеточную мембрану, в которой присутствуют рецепторы, воспринимающие митогенные сигналы -- это в основном ростовые факторы и межклеточные контактные сигналы. Ростовые факторы обычно имеют пептидную природу. Это, например, фактор роста тромбоцитов, который участвует в тромбообразовании и заживлении ран, эпителиальный фактор роста, различные цитокины -- интерлейкины, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы и т.д. После активации пролиферации клетка выходит из фазы покоя G0 и начинается клеточный цикл.

Клеточный цикл регулируется циклин-зависимыми киназами, разными для каждой стадии клеточного цикла. Они активируются циклинами и инактивируются рядом ингибиторов. Цель такой сложной регуляции -- обеспечить синтез ДНК с как можно меньшим числом ошибок, чтобы и дочерние клетки имели абсолютно идентичный наследственный материал. Проверка правильности копирования ДНК осуществляется в четырех «контрольных точках» цикла: если обнаруживаются ошибки, то клеточный цикл останавливается, и включается репарация ДНК. Если нарушения структуры ДНК удается исправить -- клеточный цикл продолжается. Если нет -- клетке лучше «покончить с собой» (путем апоптоза), чтобы избежать вероятности превращения в раковую.

Мы начинаем стареть с момента нашего зачатия. Клетки приступают к делению сразу, как только начинают формироваться органы и ткани. Мы рождаемся, взрослеем, затем приходит период увядания - наши органы и ткани изнашиваются, стареет кожа, ощущается недостаток физических сил.

1. Короткие теломеры и развитие злокачественных заболеваний

Существует множество доказательств того, что укорочение теломер ассоциировано с развитием рака и, возможно, является предрасполагающим фактором для развития ряда онкологических заболеваний. Примером тому служат врожденные заболевания, в основе которых лежит первичная дисфункция теломеразы и, в частности, врожденный дискератоз. Врожденный дискератоз был первым идентифицированным у человека генетическим заболеванием, причиной которого является нарушение системы поддержания длины теломер. Это заболевание характеризуется гиперпигментацией кожи, ороговением эпителия, дистрофией ногтей и прогрессивной апластической анемией. У пациентов с врожденным дискератозом в 1000 раз повышен риск развития рака языка и примерно в 200 раз - риск развития острой миелоидной лейкемии. При апластической анемии, не связанной с дискератозом, для пациентов с наиболее короткими теломерами (при отсутствии мутаций) риск злокачественной трансформации заболевания в миелодисплазию или лейкемию повышен в 4-5 раз.

Наряду с другими изменениями, лишенные теломер концевые участки хромосом выявляются в культурах клеток костного мозга пациентов за годы до появления клинических симптомов злокачественных заболеваний. Так короткие теломеры лейкоцитов являются прогностическим фактором развития рака при синдроме Беретта (метаплазия слизистой оболочки и стриктуры пищевода в результате пищеводного рефлюкса) и язвенном колите.

2. Процессы старени и апоптоза

Одна из основных функций теломер - это защита генетической информации хромосом при делении клеток. Критически короткие теломеры неспособны защитить хромосомы от повреждения при митозе. Их появление является сигналом для выхода клеток из митотического цикла. Критическим укорочением теломеры считается величина 3000-5000 пар нуклеотидов. Если этой величины достигает хотя бы одна теломера, то в клетке происходит резкое изменение метаболизма, и в первую очередь нарушение репликации ДНК, которые запускают механизмы клеточного сенесенса (репликативное старение) и апоптоза (гибель, разрушение клетки). Исключением из этого правила являются так называемые «иммортальные» (бессмертные) клетки, к которым относятся половые клетки, стволовые тотипотентные (способные дифференцироваться в любые клетки организма) клетки, а также клетки злокачественных опухолей, способные делиться неограниченное число раз.

В нормальной соматической клетке процесс сенесенса клетки в конечном итоге должен закончиться апоптозом - апофеозом или самоубийством нежизнеспособной клетки. Это генетически запрограммированный процесс, основные моменты которого упрощенно можно представить так: отсутствие теломеры на конце хромосомы останавливает митоз в точках G1 и G2. В результате стареющая клетка прекращает свое существование. Старение и апоптоз- два взаимосвязанных процесса, которые служат для человека мощным барьером на пути развития рака. Однако апоптоз может происходить в стареющих клетках не сразу. Период от критического укорочения теломер до гибели клетки может длиться в течение нескольких месяцев и даже лет. Сравнительно небольшая длина теломер у большинства раковых клеток наводит на мысль о том, что они происходят из клеток, достигших предкризисного состояния. Уже известно, что в подавляющем большинстве случаев раковое перерождение происходит тогда, когда клетка не переходит в стадию репликативного старения или в клетке происходит нарушение течения самой стадии репликативного старения.

Не всякая дефектная клетка сразу становится злокачественной. Раковое перерождение клетки в большинстве случаев многоступенчатый процесс, затрагивающий многочисленные хромосомные перестройки. В клетках опухолей человека подчас находят более 10 мутаций.

Необходимо отметить, что большинство дефектных клеток, в конце концов, погибают от апотоза или уничтожаются клетками иммунной системы. В противном случае была бы слишком высока вероятность того, что все человечество погибло бы от рака. Апоптоз охарактеризовал себя как отличный подавитель роста раковых клеток. Однако у части злокачественных клеток в результате случайных мутаций может активироваться постоянная экспрессия генов теломеразы, которая поддерживает длину теломер на уровне, необходимом и достаточном для их функционирования.

3. Структура теломеразы

Структура теломеразы еще не полностью изучена. Дело в том, что содержание фермента в клетке чрезвычайно низкое, имеются большие трудности получения ее компонентов в растворимой форме и в достаточном количестве. Но уже точно известны два основных компонента, составляющие коровый комплекс (сердце) теломеразы: это теломеразная обратная транскриптаза - TERT(наиболее важный домен-hTERT каталитическая субъединица) и TER- специальная теломеразная РНК. Предположительно, теломераза содержит и другие структурные комплексы, которые помогают ей работать в клетке: субъединица, отвечающая за поиск и связывание 3'-конца хромосомы (якорная функция), субъединица, ответственная за транслокацию, субъединицы, связывающие продукт реакции (однотяжевую ДНК), белковая субъединица с нуклеазной активностью, которая, по-видимому, отщепляет от 3'-конца теломерной ДНК один за другим несколько нуклеотидов до тех пор, пока на этом конце не окажется последовательность, комплементарная нужному участку матричного сегмента теломеразной РНК и др.

4. Функции Теломеразы

Основная и наиболее изученная функция теломеразы - наращивание теломерных районов хромосом, и в частности, 3'-конца хромосомной ДНК. Последние работы показали, что коровый комплекс теломеразы может влиять на рост клеток, их фенотип, независимо от эффекта на длину теломер. Нобелевский лауреат 2009 года Элизабет Блэкберн предложила следующее объяснение наблюдаемым явлениям: теломераза, помимо удлинения концов теломер, проявляет защитные функции на теломере. К настоящему времени появилось уже довольно много работ, свидетельствующих о том, что не столько укорочение теломер приводит к сенессенсу, сколько нарушение их структуры. Тем самым теломераза, не только препятствует укорочению теломер, но и защищает их структуру.

5. Активность теломеразы в нормальных и злокачественных клетках

Все клетки человека в раннем эмбриогенезе обладают теломеразной активностью, которая по мере развития организма выключается во все большей доле клеток. К моменту рождения в подавляющем большинстве клеток человеческого организма происходит очень надежная репрессия теломеразы за счет подавления экспрессии гена ее каталитической субъединицы (обратной транскриптазы). Они сохраняют ограниченную, временно индуцируемую теломеразную активность. Наличие небольшой теломеразной активности дает возможность пролиферирующим клеткам с течением времени не подвергаться большой изменчивости. У здорового человека активность этого фермента можно выявить на сравнительно низком, но детектируемом уровне в стволовых, половых клетках, в слизистых клетках кишечника, в лимфоцитах периферической крови (ПК) и тимуса. Установлено, что экспрессия теломеразы в лимфоцитах строго контролируется в течение их развития, дифференцировки и активации. Предполагается, что активность теломеразы усиливается на короткий срок в период интенсивной пролиферации. В результате стимуляции зрелые лимфоциты становятся способны экспрессировать теломеразу на довольно высоком уровне, причем после любой повторной стимуляции экспрессия теломеразы возрастает, но ее уровень уже не достигает уровня ответа на первичный стимул.

Клетки большинства исследованных на сегодня раковых опухолей характеризуются достаточно высокой активностью теломеразы, которая поддерживает длину теломер на постоянном уровне. Этот уровень заметно ниже, чем, например, у эмбриональных клеток, но он достаточен, чтобы обеспечить опухолевым клеткам возможность безграничной пролиферации, что в свою очередь предоставляет им время и, соответственно, возможность изменяться, выживать и захватывать новые ниши в организме. Если бы в процессе канцерогенеза не происходило активации теломеразы, то клетки, в большинстве случаев, не смогли бы дожить до злокачественных стадий, и не было бы абсолютного большинства раковых опухолей. К, сожалению, на сегодняшний день нет объяснения тому факту, что при различных формах рака теломераза может активироваться как на ранних, так и на поздних стадиях. Так, при миелолекозе активность теломеразы определяется на ранних стадиях, а при раке почки или менингеоме активация теломеразы происходит уже в клетках сформировавшейся опухоли.

Существует гипотеза, у которой немало сторонников, предполагающая, что потеря теломеразной активности соматическими клеткамисовременных организмов есть благоприобретенное в процессе эволюции свойство, уберегающее их от злокачественного перерождения. Но этот механизм, по-видимому, не единственный. Было установлено, что в 15% всех опухолей, злокачественные клетки поддерживают длину теломер на должном уровне в отсутствии теломеразы. Таким образом, в этих злокачественных клетках действует другой (не теломеразный, а скорее рекомбинантный) ALT механизм «альтернативного удлинения теломер», (аббревиатура от «Alternative Lengthening of Telomeres»). Во всех ALT- индуцированных опухолях высоко содержание APB - ALT-ассоциированных ядерных белков. APB-структуры хорошо видны при флуоресцентной микроскопии клеток, что использовалось для идентификации ALT- опухолей (так как, у нормальных клеток эти структуры отсутствуют). Сама по себе активация теломеразы в нормальных клетках не приводит к раковому перерождению.

Эти научные факты еще раз подчеркивают, что экзогенная стимуляция активности теломеразы не вызывает в нормальных клетках ракового перерождения, и что особенно важно изолированная экспрессия гена теломеразы не ведет к иммортализации раковых клеток.

6. Ингибирование теломеразы как метод борьбы с раком

Выше уже говорилось о том, что активность теломеразы повышена во многих злокачественных клетках и клеточных линиях. Это позволило искать пути борьбы с раковыми клетками через ингибирование теломеразы. Пока большинство работ связано с испытанием ингибиторов обратных транскриптаз (каталитических субъединиц теломераз). Однако проведенные исследования по эффективности и безопасности данного класса препаратов неоднозначны. По мнению профессора Егорова Е.Е., антираковая терапия с помощью подавления теломеразы является малоэффективной, потому, что в большинстве случаев, реактивация теломеразы при канцерогенезе происходит в процессе выхода клеток из состояния кризиса, когда наблюдается многократное повышение генетической изменчивости. Поскольку эти клетки попали в состояние кризиса, то в них разрушены или нейтрализованы механизмы репликативного старения. Поэтому подавление теломеразы в опухолевых клетках человека возвращает их в состояние кризиса, но не вызывает репликативного старения и следующего за ним апоптоза. А это значит, что снова будет происходить чрезмерное увеличение генетической нестабильности. В отличие от кризиса в процессе становления опухоли, этот кризис будет захватывать существенно большее число клеток. Эффект после подавления теломеразы наступает с задержкой, необходимой для укорачивания теломер вследствие недорепликации. Время этой задержки составляет десятки удвоений популяции, что равноценно десяткам дней. Поэтому, несмотря на то, что большинство клеток все же будет погибать, довольно быстро возникнут клетки, устойчивые к предложенной терапии. Кроме того, проблема данного класса препаратов состоит в их выраженной токсичности для нормальных клеток. И потому более перспективными являются работы, в которых описано избирательное подавление теломеразной РНК, так как действие искомого ингибитора должно быть направлено именно на теломеразную ДНК-синтезирующую активность.

Несомненно, что изучение путей ингибирования теломеразы актуально для снижения смертности от рака, однако изучение путей активации теломеразы представляется не менее важным направлением для профилактики рака, особенно у лиц пожилого возраста.

7. Активатор теломеразы ТА-65 и канцерогенез

В процессе старения человека происходит гибель клеток организма, которая не может быть восполнена регенерацией. Со временем потеря клеток приводит к ослаблению функций органов и тканей, уменьшению их надежности, развитию болезней, связанных со старением, и в итоге к гибели организма. По данным Американского общества рака, 78% всех случаев рака диагностируют у лиц старше пятидесяти семи лет. Риск возникновения рака возникает тогда, когда более выражены признаки клеточного старения, что наиболее характерно для пожилых людей. Современный образ жизни, стресс, злоупотребление лекарствами приводят к недостатку отдельных теломеразных компонентов, и к более раннему фенотипическому старению с потерей функции на клеточном и системном уровне. Этот факт заставил исследователей искать пути продления жизни клетки через активацию теломеразы.

На сегодняшний день единственным биологическим комплексом с доказанным эффектом снижения процента критически коротких теломер в клетке, является ТА-65. Его действие направлено на индукцию активности теломеразы, которая способствует добавлению теломерных повторов, прежде всего, к коротким теломерам, тем самым омолаживая стареющие клетки и наделяя их способностью пролиферировать.

Потенциальный терапевтический эффект ТА-65 направлен на увеличение активности теломеразы, прежде всего, в стволовых клетках, клетках костного мозга, стромальных клетках костного мозга, молодых фибробластах кожи, предшественниках инсулоцитов, нейросферических клетках, адренокортикальных клетках, мышечных, остеопластических, ретинальных пигментированных эпителиалиальных клетках, клетках иммунной системы, включая клетки лимфоидного, миелоидного и эритроидного ростков, таких как В- и Т- лимфоциты, моноциты, циркулирующие и специализированные тканевые макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, NK-клетки и их соответствующие предшественники. В этой связи основными показаниями для использования ТА-65 могут быть: обусловленные стрессом и возрастом нарушения иммунной системы, включая нарушение обновления тканей, которое происходит при естественном старении, раке, лечении рака, острых или хронических инфекциях или при генетических нарушениях, вызывающих ускоренную гибель клеток, апластических анемиях и других дегенеративных заболеваниях. Использование ТА-65 для профилактики рака выглядит на первый взгляд парадоксально. Каким же образом, активация теломеразы может предотвратить раковое перерождение клеток. Это происходит, во-первых, потому что за счет омоложения снижается вероятность хромосомных перестроек в клетках, а во-вторых, потому что теломераза может увеличить продолжительность жизни иммунных клеток, улучшив их способность находить и уничтожать раковые клетки. Ранее уже указывалось, что активация теломеразы «генетическим способом» в нормальных клетках приводит к их омоложению без признаков озлокачествления.

Теории старения.

Основная и связующая для всех теорий - теломерная, изучать которую начали еще в середине прошлого столетия. В 1961 году ученый по фамилии Хейфлик установил, что клетка может делиться лишь строго определенное количество раз. Этот лимит в дальнейшем получил название «лимит Хейфлика». Клетку, которая перестала делиться, то есть стала сенесцентной (престарелой), ждут три варианта развития событий:

· первый - впасть в анабиотическое состояние, когда клетка и не живет и не умирает, выделяя продукты жизнедеятельности;

· второй вариант - это умереть или окончить жизнь самоубийством (апоптоз);

· и третий вариант - мутировать и переродиться в раковую. То есть, когда клетка становится старой, один из главных рисков - развитие ракового процесса.

С нами происходит то же самое, что и с клеткой. Когда мы становимся старыми, мы можем впасть в неактивное состояние, заболеть раком или умереть. Чем старше мы становимся, тем выше риск каждого из этих исходов.

Отчего же зависит продолжительность жизни клетки? Почему она перестает делиться?

- Всем известно, что внутри клетки находится ядро, а внутри ядра - хромосомы, своеобразные сейфы с генетической информацией. Ученые открыли, что на концах каждой хромосомы есть теломеры - особые образования, которые не несут генетической информации, а выполняют защитную функцию.

Теломеры играют важную роль в процессе деления клетки - они обеспечивают стабильность генома:

· защищают хромосомы от деградации и слияния в процессе репликации;

· обеспечивают структурную целостность окончаний хромосом;

· защищают клетки от мутаций, старения и смерти.

Именно длина теломер и определяет биологический возраст человека. Ученые выяснили, что клетка перестает делиться в тот момент, когда длина хотя бы одной теломеры достигает предельно короткой величины. Природа все создала умно: чтобы уберечь наш геном и предотвратить возможные мутации, клетка перестает делиться именно тогда, когда кончается защита.

Заключение

1. Существует тесная взаимосвязь между существованием коротких теломер в клетке и развитием опухолевого процесса. Свидетельствами тому служат заболевания, при которых отмечаются короткие теломеры: врожденный дискератоз, апластическая анемия, синдром Баретта др.

2. Наличие критически коротких теломер в клетке - признак ее старения и нестабильности. В этот период велика возможность перехода клетки в кризисное состояние, при котором высок риск возникновения хромосомных мутаций, приводящих к развитию рака.

3. Теломераза препятствует укорочению теломер, защищает их структуру. Недостаток теломеразы в активно пролиферирующих клетках (стволовых клетках, клетках костного мозга, стромальных клетках костного мозга, молодых фибробластах кожи, предшественниках инсулоцитов, нейросферических клетках, адренокортикальных клетках, мышечных, остеопластических, ретинальных пигментированных эпителиалиальных клетках, клетках иммунной системы, включая клетки лимфоидного, миелоидного и эритроидного ростков, таких как В- и Т- лимфоциты, моноциты, циркулирующие и специализированные тканевые макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) ведет к нарушению их функционирования и к быстрому старению.

4. Малигнизация клетки - сложный многоступенчатый процесс, при котором происходят множественные мутации генетического материала клетки.

5. Для иммортализации злокачественного клона не достаточно экспрессии (активации) гена теломеразы, необходимо еще «отключение» определенных сигнальных механизмов, которые предохраняют клетку от перерождения.

6. Сама по себе теломераза не является онкогеном. Изолированная активация теломеразы за счет генетических манипуляций с геном теломеразы, а также за счет фармакологической стимуляции ТА-65 не приводит к малигнизации клетки. Этот факт доказан множеством научных и экспериментальных работ.

7. ТА-65 способствует профилактике ракового перерождения за счет щадящей активации теломеразы и снижения процента коротких теломер. При этом снижается вероятность хромосомных перестроек в клетках, увеличивается продолжительность жизни иммунных клеток, улучшается их способность находить и уничтожать раковые клетки.

Использованная литература

1. Blackburn, E.H. (2005) FEBS Lett.,579, 859-862.

2. Билибин Д.П роль апоптоза в патологии. Москва 2003

3. Bodnar, A.G. et al., «Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells», Science279 (5349): 349-52 (Jan. 16, 1998);

4. Chung, I., Leonhardt, H., and Rippe, K. De novo assembly of a PML nuclear subcompartment occurs via multiple pathways and induces telomere elongation. Journal of Cell Science 124, 2011 3603-3618

5. Chiu, C.P. et al., «Replicative senescence and cell immortality: the role of telomeres and telomerase» Proc.Soc. Exp. Biol. Med. 214 (2): 99-106 (Feb. 1997);

6. Егоров Е.Е. Роль теломер и теломеразы в процессах клеточного старения и канцерогенеза.\автореферат докторской диссертации. Москва 2003 с300

7. Fujimoto, R. et al., «Expression of telomerase components in oral keratinocytes and squamous cell carcinomas»,Oral Oncology 37 (2): 132-40 (Feb. 2001);

8. Harle-Bachor, C. et al., «Telomerase activity in the regenerative basal layer of the epidermis inhuman skin and inimmortal and carcinoma-derived skin keratinocytes», Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (13): 6476-81 (Jun. 25, 1996);

9. Harley, C.B. et al., «Telomeres shorten during ageing of human fi broblasts», Nature 345 (6274): 458-60 (May 31, 1990);

10. Harley, C.B. et al., «Telomerase, cell immortality, and cancer», Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 59:307-15 (1994);

11. Harley, C.B. et al., «Telomeres and telomerase in aging and cancer», Curr. Opin. Genet. Dev. 5 (2): 249-55 (Apr. 1995);

12. Harley, C.B. et al., «Telomerase and cancer», Inzportarzt. Adv. Oncol. 57-67 (1996);

13. Harley, C.B., «Telomerase is not an oncogene», Oncogene 21: 494-502 (2002);

14. Hannon, G.J. and Beach, D.H., «Increasing proliferative capacity and preventing replicative senescence by increasing telomerase activity and inhibiting pathways inhibiting cell roliferation)), PCT Int. Appl. Pubn. No.WO 2000/031238 (June 2000);

15. Kiyono, T., Foster, S.A., Koop, J.I., McDougall, J.K., Galloway, D.A., and Klingelhutz, A.J. / Both Rb/p16INK4a inactivation and telomerase activity are required to immortalize human epithelial cells.(1998) Nature, 396, 84-88.

16. Liu, K., Hodes, R.J., Weng, N. (2001)J. Immunol., 166, 4826-4830.

17. Mitchell, J.R., Wood, E., Collins, K. (1999) Nature, 402, 551-555.

18. Osterhage JL, Friedman KL. J Biol Chem. Chromosome end maintenance by telomerase.2009 Jun 12;284(24):16061-5. doi: 10.1074/jbc.R900011200. Epub 2009 Mar 12.

19. Verdun, R.E., Crabbe, L., Haggblom, C. and Karlseder, J. (2005) Functional human telomeres are recognized as DNA damage in G2 of the cell cycle. Mol Cell 20:551-561. Yudoh, K. et al., «Reconstituting telomerase activity using the telomerase catalytic subunit prevents the telomereshorting and replicative senescence in human osteoblasts», J. Bosle and Mineral Res. 16 (8): 1453-1464 (2001).

20. White, M.A., «Assembly of telomerase components and chaperonins and methods and compositions forinhibiting or stimulating telomerase assembly», PCT Int. Appl. Pubn. No. WO 2000/08135 (Feb. 2000);

21. Willeit P et.all, Telomere Length and Risk of Incident Cancer and Cancer Mortality, JAMA. 2010; 304(1):69-75.

Размещено на Allbest.ru