Некоторые эффекты биологического действия мелатонина

Размещено на http://www.allbest.ru/

НЕКОТОРЫЕ ЭФФЕКТЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕЛАТОНИНА

Жигулина Вероника Валентиновна

В обзоре суммированы литературные и собственные данные о мелатонине - уникальном соединении, обладающим широким спектром жизненно важных эффектов, часть из которых присуща только данному гормону. Особое внимание уделяется влиянию мелатонина на характер изменений липидов раневого поля кожи крыс в ходе регенерации. Доказано, что эффект мелатонина зависит от дозы, длительности (однократные или многодневные) и способов (подкожное или местное) введения и определяется морфо-фукциональными особенностями исследуемых тканей (грануляционно-фиброзной, рубцовой, струпом, прираневыми участками кожи).

Abstract:

The findings of literature and the authors\\\' own data on melatonine - a unique compound that has a wide range of vital effects part of which is inherent in only this hormone are summarized in the review. Special attention is focused on melatonine effect on lipids alterations character in wounded field of rats skin during regeneration. It has been proven, that melatonin effect depends on the dose, duration (single or many days) and ways (subcutaneous or local) of administration and is determined by morpho-functional features of the tissues investigated (granulational-fibroid, scar, crust, wounded, skin sites).

Ключевые слова: мелатонин; раневой процесс; липиды

Keywords: melatonine; wound process; lipids

УДК 577.169+577.125+616-001.4

Гормон мелатонин (N-ацетил-5-метоксисеротонин) - производное индола, синтезируется в эпифизе из незаменимой аминокислоты триптофана, поступающего в организм с пищей. В результате гидроксилирования и декарбоксилирования этого вещества образуется серотонин, который затем подвергается ацетилированию и метилированию с образованием мелатонина. Ферментом, лимитирующим синтез мелатонина, является N-ацетилтрансфераза [25]. Каскад реакций запускается в темноте после активации норадреналином б1- и в1-адренорецепторов пинеалоцитов. Такой механизм регулирования синтетической активности железы обеспечивает суточный ритм секреции мелатонина с максимум в ночное время [25].

Мелатонин не накапливается в эпифизе, а транспортируется сывороточным альбумином в кровяное русло, спинномозговую жидкость, лимфу, мочу, слюну, амниотическую жидкость. Его уровень в биологических жидкостях является показателем работы эндокринной, иммунной, нейрогуморальной систем, поэтому определение его концентрации может служить диагностическим тестом на те или иные патологии. В отличие от серотонина, пинеальный гормон проникает через гемато-энцефалический барьер. Клетки, продуцирующие его, обнаружены в сетчатке глаза, гардериальной железе, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), дыхательных путях, поджелудочной железе, надпочечниках и других органах. Широкое распространение мелатонина в жизненно важных органах отражает его активное участие в регуляции процессов гомеостаза [3,13,17,18].

Период полужизни мелатонина (как и других соединений индольной природы) в организме человека составляет 30-50 мин. Свою активность гормон теряет в печени, где подвергается гидроксилированию и образует коньюгаты с серной и глюкуроновой кислотами 25. В других органах гормон эпифиза подвергается деацетилированию с образованием 5-метокситриптамина.

В организме млекопитающих мелатонин участвует в реализации целого ряда физиологических функций: циркадные и сезонные ритмы, поведенческие реакции, адаптации организма. Обсуждается роль мелатонина в регуляции антиоксидантных свойств, иммунных реакций, репродуктивной функции, влиянии на кожные покровы, на железы внутренней секреции, на ограничение опухолевого роста. Имеются экспериментальные данные о влиянии эпифизарного гормона на белковый, липидный, углеводные обмены 15,22,24. Реализация всех вышеперечисленных эффектов мелатонина возможна благодаря существованию многочисленных рецепторов и сайтов связывания гормона.

Классификация и распределение мелатониновых рецепторов

В настоящее время у мелатонина обнаружены мембранные (МТ 1 и МТ 2), ядерные (RZR/RORб и RZR/RORв) рецепторы, а также сайты связывания на мембранах (GPR50), в цитозоле (МТ 3), в митохондриях 2.

В клетках различных видов млекопитающих наибольшее количество рецепторов и сайтов связывания мелатонина найдены в клетках эпифиза, эндокринных железах, мозговых структурах, некоторых периферических органах 11,17,21. Распределение рецепторов к гормону органоспецифично (табл. 1). В клетках одного и того же органа могут встречаться сразу несколько типов сайтов связывания, чаще всего это рецепторы МТ 1 25. В течение суток может изменяться плотность и сродство рецепторов: в дневное время уменьшается концентрация мелатонина и поэтому количество рецепторов увеличивается 14,20.

мелатонин триптофан рецептор гормон

Таблица 1 - Распределение рецепторов и сайтов связывания мелатонина у млекопитающих

Мембранные рецепторы МТ 1 и МТ 2 имеют высокое сродство к мелатонину. Их пространственная структура образована семью трансмембранными б-спиралями, связанными между собой несколькими внутри- и внеклеточными петлями. Внеклеточный N-концевой фрагмент несет сайты гликозилирования, а внутриклеточный С-концевой фрагмент - сайты фосфорилирования. Ядерные рецепторы RZR/RORб и RZR/RORв относятся к семейству ретиноидных рецепторов и обладают меньшим сродством к мелатонину, чем мембранные рецепторы. Они имеют доменную организацию: за присоединение лиганда и димеризацию рецепторов отвечает С-концевой домен. Однако встречаются рецепторы, имеющие мономерное строение. Ядерные рецепторы ответственны за проявление гормоном иммуномодулирующих функций, путем усиления образования интерлейкинов, г-интерферона Т-лимфоцитами, а также антипролиферативных эффектов 6. В В-лимфоцитах мелатонин подавляет синтез 5-липоксигеназы - ключевого фермента синтеза лейкотриенов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях.

Биологические функции мелатонина

Свет угнетает продукцию и секрецию пинеального гормона, поэтому его максимальный уровень (100-300 пг/мл) в крови у человека и животных наблюдается в ночные часы, а минимальный (1-3 пг/мл) - в утренние и дневные. Рядом исследователей 11,21 было выявлено, что подавление ночного пика мелатонина, вызванное учащением ночной бессонницы, увеличением уровня ночного освещения, работой в ночную смену, способствует риску возникновения злокачественных новообразований различной локализации (молочной железы, шейки матки, кожи, легких, печени и др.). Низкая продукция мелатонина и сдвиг фазы его секреции приводят к рассогласованию циркадных ритмов 4. У млекопитающих, включая человека, выброс эпифизарного гормона контролируется супрахиазматическими ядрами (СХЯ) гипоталамуса. Эпифиз и СХЯ гипоталамуса являются биологическими часами в организме и находятся во взаимотормозящих отношениях. Яркий свет стимулирует нейроны СХЯ, но тормозит выработку мелатонина эпифизом. В то же время, мелатонин, из-за высокой насыщенности рецепторов к СХЯ, способен блокировать активность СХЯ гипоталамуса 9,16. Можно условно выделить два основных механизма воздействия мелатонина на настроение и поведение человека. Первый - регуляция сезонных и циркадных ритмов организма. Второй - ингибирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях ее гиперактивности. Нарушения в этих механизмах могут стать причиной патологических изменений в эмоциональной и поведенческой сферах. Однако свои функции центрального синхронизатора мелатонин осуществляет, вероятно, не только через прямые каналы (рецепторный аппарат иммунокомпетентных клеток), но и опосредованно, модулируя функции других нейроэндокринных систем 22.

Мелатонин является важным модулятором транскрипционной активности генов. Мелатонин влияет на активность генов в центральной нервной системе (ЦНС) и, прежде всего, в СХЯ гипоталамуса, в parstuberalis гипофиза и некоторых периферических тканях. Взаимодействие эпифизарного гормона с так называемыми "часовыми" генами (Per, Clock, Bmal, Cry и др.) определяет фотопериодический контроль циркадных и сезонных изменений физиологических функций организма. Таким образом, мелатонин участвует в регуляции суточных, годовых биоритмов, приводя их в соответствие с биоритмами других физиологических функций организма 15.

В отличие от биоритмологических эффектов, антиоксидантные свойства мелатонина не опосредованы через его рецепторы. Молекула гормона может подавлять свободнорадикальные процессы в любой клетке человеческого организма, включая ядерную ДНК. Мелатонин выступает в качестве эффективной "ловушки" (поглотителя) свободных радикалов, в результате чего, в отдельных ситуациях превосходит по активности многие известные антиоксиданты - глутатион, токоферол, аскорбиновую кислоту 24. Экспериментально установлено 23, что использование солей тяжелых металлов, радиоактивного облучения, наряду с гемолизом и образованием дегенеративных клеточных элементов - все это активирует перекисное окисление липидов и повышает уровень малонового диальдегида в плазме крови крыс. Хроническое введение животным мелатонина в дозах от 0,2 до 10 мг/кг снижает содержание малонового диальдегида, существенно повышая при этом ферментативную активность супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы.

В коже находится значительное количество мелатониновых рецепторов, в связи с чем, ее рассматривают как типичный орган-мишень для эпифизарного гормона. При этом и сама кожа способна синтезировать мелатонин. Установлено, что как искусственная подсветка, так и подкожное введение мелатонина ускоряют созревание зимнего волосяного покрова норок на 5-6 недель. В настоящее время разработана имплантируемая лекарственная форма на основе биодеструктивных полимеров (мелакрил-мелатонин), обеспечивающая равномерное рассасывание всего имплантанта в определенный период времени и дозированное поступление препарата в организм животных. Выявлено, что препарат способствует ускорению роста и созревания зимнего волосяного покрова, увеличению густоты опушения, при гистологическом исследовании установлен стимулирующий эффект этого препарата на рост и развитие волосяных фолликулов 12.

Отдельно следует остановиться на влиянии мелатонина на репаративные процессы в тканях. Установлено [10], что эффект гормона как у здоровых людей, так и у больных склеродермой, в значительной степени зависит от дозы: мелатонин в концентрации 6 мкг/мл стимулирует дифференцировку фибробластов, в то время как в дозе 100-400 мкг/мл снижает степень пролиферации фибробластов более чем на 80%. Местное применение мелатонина в дозах 1,5 и 15 мг/мл оказывает выраженное тормозящее действие на заживление кожных ран, что свидетельствует о прямом угнетающем действии мелатонина на рост фибробластов в клеточной культуре. Полагают, что замедление репаративных процессов под действием пинеального гормона связано с изменением спектра водорастворимых белков, фракционного состава гликозаминогликанов (ГАГ), липидов в грануляционно-фиброзной ткани крыс [1]. По данным J. Drobnic [7], мелатонин, инъецированный крысам в дозе 300 мг/кг веса, подавлял накопление тканями коллагена и замедлял сокращение раневой поверхности кожи. Длительное пребывание в темноте также тормозило процесс заживления полнослойной раны кожи подопытных животных. Исследование K. Pugazhenthi [19] показало, что подкожное введение мелатонина в дозе 1,2 мг/кг способствовало ускорению заживления ран у крыс, вызывая увеличение образования коллагеновых волокон, кровеносных сосудов.

В настоящее время отсутствует достаточный объем сведений, необходимых для полного раскрытия механизмов влияния мелатонина на развитие грануляционной ткани при раневом процессе. Высказано несколько предположений о возможных механизмах. Согласно одному из них, мелатонин непосредственно влияет на пролиферацию клеток в ране или метаболизм коллагена, либо оказывает непрямое действие на репаративные процессы в ране через эндокринную или иммунную системы. В то же время можно предположить, что влияние гормона на репаративные процессы может быть связано и с антиоксидантными его свойствами [5]. Свободно-радикальное окисление, в частности, перекисное окисление липидов возникает в тканях при повреждении на этапе воспаления, что может приводить к изменению внутриклеточного окислительно-восстановительного баланса и сдвиге его в сторону окисления. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что умеренный сдвиг окислительно-восстановительного баланса в сторону окисления оказывает стимулирующее влияние на протеинкиназу С печени, пролиферацию фибробластов кожи человека. Подавляя процесс перекисного окисления липидов и снижая уровень его промежуточных и конечных продуктов, антиоксиданты препятствуют процессам коллагенообразования.

В осуществлении процесса регенерации важное значение приобретают различные классы липидов. Они влияют на местные процессы, протекающие в ране, играют регуляторную, структурную роли, обеспечивают энергетические потребности процессов заживления ран. Полученные нами в эксперименте данные свидетельствуют о том, что местное применение мелатонина в низких концентрациях (1,5 мг/мл) в грануляционно-фиброзной ткани крыс на 8 день регенерации оказывает модулирующее влияние на общие липиды и их фракции, вызывая триацилглицерол-липазный эффект. В более высоких концентрациях (15 мг/мл) гормон вызывает аналогичную реакцию уже на 5 и далее на 8 дни регенерации, при этом характер метаболических перестроек смещается в сторону трансацилазных механизмов. Однако местное применение мелатонина приводит к существенному замедлению заживления кожных ран, изменению морфологической картины образующейся грануляционно-фиброзной ткани, однако не влияет на активность маркерных ферментов лизосом.

В отдельной серии экспериментов мы исследовали влияние длительного подкожного введения мелатонина в дозах (0,3; 1 и 4 мг/кг) на липиды грануляционно-фиброзной ткани крыс. Известно, что мелатонин является одним из компонентов стресспротекторных систем организма [8], поэтому, длительное подкожное введение животным гормона, на фоне развившегося у них эмоционального стресса, оказывает влияние на результаты биохимического исследования грануляционно-фиброзной ткани. Полученные результаты в данном модельном эксперименте отличаются от таковых при местном применении гормона и свидетельствуют о нормализующем воздействии мелатонина на липидный состав грануляционно-фиброзной ткани крыс. При совместном действии стресса и мелатонина наблюдалось снижение содержания суммарных липидов до исходных значений. При сопоставлении этих данных с результатами, полученными при местном использовании мелатонина, видно, что определяемые значения приближаются к норме. В динамике протекающих в коже изменений липидов наибольшую лабильность проявляли триглицериды, фосфолипиды, свободные жирные кислоты, холестерин.

Полученные данные позволили установить, что мелатонин неоднозначно влияет на характер изменений липидов раневого поля кожи крыс в ходе регенерации. Эффект гормона зависит от дозы, длительности (однократные или многодневные) и способов (подкожное или местное) введения и определяется морфо-фукциональными особенностями исследуемых тканей (грануляционно-фиброзной, рубцовой, струпом, прираневыми участками кожи). Результаты исследований вносят вклад в понимание роли липидов в процессе заживления кожных ран и дают возможность более полного понимания особенностей влияния мелатонина на липидный состав грануляционно-фиброзной, рубцовой тканей, струпа и прираневых участков кожи крыс. Наряду с этим, вопросы регуляции липидного обмена в исследуемых тканях в динамике регенерации, открывают возможность поиска новых путей предупреждения негативных последствий применения мелатонина в восстановление повреждений кожи, выполнение ею разнообразных функций. Однако, роль мелатонина еще во многом остается неясной. Требуются дальнейшие исследования данного гормона для выяснения перспективы его использования в практике гастроэнтерологии, дерматологии, косметологии и других областях медицины.

Таким образом, физиологическая роль мелатонина еще во многом остается неясной. Результаты некоторых исследований нередко противоречат друг другу. Это требует дальнейших исследований данного гормона для выяснения перспективы его использования.

Суммируя вышеизложенные сведения, можно сделать заключение, что спектр эффектов мелатонина в организме чрезвычайно широк. В отличие от многих гормонов, действие мелатонина на клеточные структуры зависит как от его концентрации в кровотоке или в околоклеточном пространстве, так и от исходного состояния клетки, на которую осуществляется воздействие. Эти факты позволяют считать мелатонин универсальным эндогенным адаптогеном, поддерживающим баланс организма на определенном уровне и коррегирующим изменения в гомеостазе в соответствии с изменениями окружающей среды и локальными воздействиями на организм.

Библиографический список

1. Ким Рен Хва Влияние мелатонина на биохимический состав грануляционно-фиброзной ткани крыс: автореф. дис. канд. мед. наук. - Москва, 2000. - 18 с.

2. Kostiuk N.V., Zhigulina V.V., Belyakova M.B. [et al.]. Melatonin receptors and their agonists // Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. - 2011. - № 5. - Р. 49-58 [In Russian].

3. Alvarez-Garcнa V., Gonzбlez A., Martнnez-Campa C. [et al.]. Melatonin modulates aromatase activity and expression in endothelial cells // Oncol Rep. - 2013. - Vol. 29, № 5. - Р. 2058-2064.

4. Breslow E.R., Phillips A.J., Huang J.M. [et al.]. A mathematical model of the circadian phase-shifting effects of exogenous melatonin // J Biol Rhythms. - 2013. - Vol. 28, № 1. Р. 79-89.

5. Butun I., Ekmekci H., Ciftci O. [et al.]. The effects of different doses of melatonin on lipid peroxidation in diet-induced hypercholesterolemic rats // Bratisl Lek Listy. - 2013. - Vol. 114, № 3. - Р. 129-132.

6. Carlberg C. Gene regulation by melatonin // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. - Vol. 917. - Р. 387-396.

7. Drobnik J., Dabrowski R., Szezpanowska A. Collagen accumulation in the wound of a rat is

controlled by the pineal gland // Biomedical Letters. - 1995. - Vol. 51. - P. 23-29.

8. Galano A., Tan D.X., Reiter R.J. Melatonin as a natural ally against oxidative stress: a physicochemical examination // J Pineal Res. - 2011. - Vol. 51, № 1. - Р. 1-16.

9. Hardeland R. Chronobiology of Melatonin beyond the Feedback to the Suprachiasmatic Nucleus-Consequences to Melatonin Dysfunction // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14, № 3. - Р. 5817-5841.

10. Izykowska, I., Cegielski, M., Gebarowska E. (2009) Effect of melatonin on human keratinocytes and fibroblasts subjected to UVA and UVB in vitro // In vivo. - 2009. - Vol. 23, № 5. - Р. 739-745.

11. Jablonska K., Pula B., Zemla A. [et al.]. Expression of melatonin receptor MT1 in cells of human invasive ductal breast carcinoma // J Pineal Res. - 2013. - Vol. 54, № 3. - Р. 334-345.

12. Kleszczyсski K., Fischer T.W. Melatonin and human skin aging // Dermatoendocrinol. - 2012. - Vol. 4, № 3. - Р. 245-252.

13. Kostiuk N.V., Zhigulina V.V., Belyakova M.B. [et al.]. Effect of Melatonin on Lipid Barrier in Rats'Skin // American Journal of Biochemistry. - 2012. - Vol. 2, № 5. - Р. 67-73.

14. Liu X.Y., Xu Y.T., Shi Q. [et al.]. Alterations of reproductive hormones and receptors of male rats at the winter and summer solstices and the effects of pinealectomy // Neuro Endocrinol Lett. - 2013. - Vol. 34, № 2. - Р. 143-153.

15. Matsuo M., Coon S.L., Klein D.C. RGS2 is a feedback inhibitor of melatonin production in the pineal gland // FEBS Lett. - 2013. - Vol. 587, № 9. - Р. 1392-1398.

16. Norman T.R. Agomelatine, melatonin and depressive disorder // Expert Opin Investig Drugs. - 2013. - Vol. 22, № 4. - Р. 407-410.

17. Pala D., Lodola A., Bedini A. [et al.]. Homology models of melatonin receptors: challenges and recent advances // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14, № 4. - Р. 8093-8121.

18. Peschke E., Bдhr I., Mьhlbauer E. Melatonin and Pancreatic Islets: Interrelationships between Melatonin, Insulin and Glucagon // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14, № 4. - Р. 6981-7015.

19. Pugazhenthi K., Kapoor M., Clarkson A.N. [at al.]. Melatonin accelerates the process of wound repair in full-thickness incisional wounds // J Pineal Res. - 2008. - Vol. 44, № 4. - Р. 387-396.

20. Reiter R.J., Rosales-Corral S.A., Manchester L.C. [et al.]. Peripheral reproductive organ health and melatonin: ready for prime time // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14, № 4. - Р. 7231-7272.

21. Santoro R., Mori F., Marani M. [et al.]. Blockage of melatonin receptors impairs p53-mediated prevention of DNA damage accumulation // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34, № 5. - Р. 1051-1061.

22. Shi L., Li N., Bo L. [et al.]. Melatonin and hypothalamic-pituitary-gonadal axis // Curr Med Chem. - 2013. - Vol. 20, № 15. - Р. 2017-2031.

23. Sokolovic D., Djordjevic B., Kocic G. [et al.]. Melatonin protects rat thymus against oxidative stress caused by exposure to microwaves and modulates proliferation/apoptosis of thymocytes // Gen Physiol Biophys. - 2013. - Vol. 32, № 1. - Р. 79-90.

24. Suzen S. Melatonin and synthetic analogs as antioxidants // Curr Drug Deliv. - 2013. - Vol. 10, № 1 - Р. 71-75.

25. Zawilska J.B., Skene D.J., Arendt J. Physiology and pharmacology of melatonin in relation to biological rhythms // Pharm. Reports. 2009. - Vol. 61, № 3. - Р. 383 - 410.

Размещено на Allbest.ru