Обмен углеводов и его нарушения

Размещено на http://www.allbest.ru/

ОБМЕН УГЛЕВОДОВ И ЕГО НАРУШЕНИЯ

Углеводы встречаются во всех живых организмах. Содержание их в организме животных составляет около 2% сухого веса (в основном в печени и мышцах). Основные группы углеводов, встречающиеся в организме животных, это моносахариды, олигосахариды (олигогликаны) и полисахариды (полигликаны). В силу высокой реакционной способности моносахариды в организме встречаются, как правило, не в свободном виде, а преимущественно в виде своих производных. Исключение составляет глюкоза и некоторые кетозы, находящиеся в крови и других биологических жидкостях в свободном состоянии. Олигосахариды-углеводы, содержащиеся от 2 до 10 моносахаридных звеньев, а полисахариды, содержащие большое число моносахаридных звеньев, соединенных гликозидными связями.

Моносахариды используются в организме животных как источник энергии, а также выполняют пластическую функцию, участвуя в построении разнообразных биологически важных макромолекул. В организме животных наиболее распространенными являются такие гексозы, как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и пентозы-рибоза входящая в состав РНК, дезоксирибоза - углеводный компонент ДНК, рибулоза. Все они относятся к соединениям Д-ряда.

Важную биологическую роль выполняют такие производные моносахаридов как аминосахара. Д-глюкозамин и Д-галактозамин входят в состав полисахаридов ряда органов и тканей, N-ацетилнейраминовая или сиаловая кислота является важным элементом клеточных гликопротеинов. В состав углевод-белковых и углеводлипидных комплексов клеточных мембран входят такие моносахариды как глюкоза, галактоза, манноза, ксилоза.

Ряд олигосахаридов находится в составе животных тканей в связанном состоянии входя в состав полисахаридов, углевод-белковых и углевод-липидных комплексов.

Олигосахариды являются важным энергетическим материалом, а также входят в состав различных рецепторов клеточных мембран. Углеводные компоненты мембранных структур в большинстве своем расположены на внешней стороне мембраны. Они ответственны за межклеточные взаимодействие, иммунологические реакции, стабилизацию белковых компонентов, рецепцию и др.

К полисахаридам относят высокомолекулярные углеводы, содержащие более десяти моносахаридных звеньев. Различают гомополисахариды (гомогликины), в состав которых входят моносахариды одного типа и геторополисахариды (геторогликаны), образованные разными полисахаридами (таблица 18). В тканях и биологических жидкостях они, как правило, связаны с белком. Такие углевод-белковые комплексы называются протеогликанами, если большая часть макромолекулы приходится на долю углеводной части и именно она определяет основные свойства макромолекулы. Углеводная часть молекулы включает, обычно Д-глюкозу, Д-галактозу, Д-маннозу, L-фрукозу, N-ацетил-Д-глюкозами, N-ацетил-Д-галактозамин и сиаловую кислоту.

В гликоиротеинах углеводная часть меньше белковой и основные функциональные особенности определяются белковой частью молекулы. Однако небольшой по массе углеводный компонент сообщает молекуле гликопротеина новые физико-химические и биологические свойства. Гликопротеины, как правило, более устойчивы к температурным воздействиям и к действию протеолитических ферментов. Углеводный компонент придает им особую специфичность. Многие биологически активные вещества (ферменты, нейропептиды) синтезируются часто в виде неактивных предшественников, которые под действием специфических протеаз расщепляются с образованием активных компонентов. Активность и специфичность этих протеаз контролируется углеводным компонентом белковой молекулы. Ряд белков синтезирующихся первоначально как гликопротеины теряют углеводный компонент и переходят в активную форму.

Гликопротеины, находящиеся на поверхности клеточных мембран, обеспечивают специфичность межклеточных взаимодействий. Они обуславливают такое важное свойство как адгезивностьспособность клеток прикрепляться друг к другу и к некоторым другим объектам, например, к патологическим микробам, что способствует их разрушению.

Антигенные детерминанты групп крови находящиеся на поверхности эритроцитов также относятся к гликопротеинам. Антигенная специфичность этих углевод-белковых комплексов обусловлена строением углеводного компонента. Замена всего лишь одного моносахарида в углеводной цепи молекулы уже сказывается на антигенной специфичности всего комплекса.

Присоединение углеводов к белку является своеобразным биохимическим способом мечения, что имеет особое значение, когда белки встроены в мембрану или используются снаружи клетки. Таким образом, углеводный компонент играет роль дополнительного фактора узнавания белка.

Специфичность углеводной группировки определяется составом углеводных компонентов, их последовательностью, природой гликозидных связей, природой связи с белком.

Промежуточный обмен углеводов

Промежуточный обмен углеводов в клетках животных складывается из процесса распада углеводов (катаболические пути) и процессов, их синтеза (анаболические пути). В ходе распада углеводов выделяется энергия нужная для жизнеобеспечения организма и образуются различные метаболиты, необходимые для других биохимических процессов. Синтезированные углеводы используются в качестве структурных компонентов, а также для накопления резервов.

Важнейшим метаболитом, участвующим в обмене углеводов является глюкоза. Об этом говорит хоть бы постоянство глюкозы в крови млекопитающих животных, несмотря на многочисленные глюкозо-потребляющие и глюкозопоставляющие процессы.

Поддержание концентрации глюкозы в крови имеет для организма очень большое значение, так как глюкоза является основным источником энергии для нервных клеток. Снижение содержания глюкозы ниже определенного уровня (гипогликемия) может привести к нарушению питания нервных клеток и их поражению. В первую очередь глюкозой обеспечиваются мозг, плод и молочная железа. Среди всего многообразия химических реакций осуществляющих у млекопитающих обмен углеводов можно выделить 4 основных метаболических пути. Это гликолиз, цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и пентозофосфатный путь (гексозомонофосфатный шунт) приводящие к расщеплению углеводов и глюконеогенез или гликогенез обеспечивающие биосинтез углеводов.

Гликолиз - один из наиболее старых в эволюционном отношении метаболических путей, сформировавшийся в древних организмах еще в те времена, когда атмосфера Земли не содержала кислорода. В анаэробных условиях энергия организму поставляется только за счет гликолиза, в аэробных - гликолиз является фактически начальным этапом расщепления глюкозы до С0₂ и Н₂0. Здоровая клетка в аэробных условиях практически не образует молочной кислоты. Однако многие опухолевые клетки могут и в аэробных условиях образовывать значительные количества молочной кислоты (лактата).

Велика роль анаэробного гликолиза у плодов млекопитающих. Это обусловлено, с одной стороны низким содержанием кислорода в тканях плода, а с другой тем, что в клетках эмбрионов мало митохондрий. В основе приспособления углеводного обмена к определенным условиям (анаэробным или аэробным) лежат ферментные адаптации, что хорошо прослеживается на примере такого фермента как лактатдегидрогеназа (ЛДГ).

В тканях млекопитающих обнаружено 5 изоферментов ЛДГ. Однако в эмбриональных тканях наиболее широко распространена ЛДГ-5, которая лучше всего приспособлена к работе в анаэробных условиях. По мере уменьшения зависимости плода от анаэробного гликолиза содержания ЛДГ-5 постепенно уменьшается и увеличивается содержание ЛДГ-1, которая наилучшим образом обеспечивает работу в аэробных условиях.

В эритроцитах, даже при достаточном обеспечении организма кислородом гликолиз является основным путем, обеспечивающим их АТФ. Распад пирувата до CO₂ происходит в митохондриях, а в эритроцитах млекопитающих их нет. Такой процесс называют аэробным гликолизом.

У жвачных животных в рубце анаэробное расщепление углеводов приводит к образованию уксусной, пропионовой, масляной и других кислот. Эти процессы называют обычно брожением. Имеются различные виды брожения, приводящие к образованию в каждом случае своего специфического продукта -этилового спирта (этанола) молочной кислоты (лактата), уксусной кислоты (ацетата), масляной кислоты (бутирата) и т.д.

В присутствии кислорода (аэробные условия) гликолиз останавливается на стадии образования пировиноградной кислоты (пирувата), которая затем в цикле трикарбоновых кислот окисляется до CO₂. Таким образом, в аэробных условиях гликолиз и цикл трикарбоновых кислот приводят к полному окислению глюкозы и гликогена с выделением больших количеств доступной метаболической энергии запасаемой в молекулах АТФ.

При окислении углеводов в клетках в условиях недостатка кислорода резко возрастает расход глюкозы (эффект Пастера). Это обусловлено низкой эффективностью анаэробного гликолиза. При аэробном распаде глюкозы выход АТФ составляет 36 (38) моль на 1 моль глюкозы, а при анаэробном -всего 2 моля.

Гликоген и глюкоза являются лучшими энергетическими материалами для обеспечения интенсивной работы в аэробных условиях. Однако запасы углеводов могут поддерживать работу близкую к максимальной нагрузке в течении нескольких десятков минут, в то время как запасы жиров в течении нескольких суток. Глюкоза в организме используется как источник энергии, для биосинтеза лактозы, липидов, аминокислот. Наиболее высокая потребность в глюкозе у лактирующего животного. На образования 30 л молока затрачивается 2200 г глюкозы, из которых 60-65% расходуется на синтез лактозы. Гликоген способен откладываться в печени, мышцах, в меньшей степени в других органах, создавая, таким образом, резерв углеводов в организме. Аккумулируя значительные количества химической энергии гликоген, в силу высокой молекулярной массы и плохой растворимости, почти не влияет на осмотическое давление. Поэтому в клетках могут накапливаться значительные количества его без угрозы нарушения в ней процессов жизнедеятельности.

У различных видов животных содержание гликогена в печени колеблется от 2 до 8 % и это содержание поддерживается примерно на одинаковом уровне. В печени животных голодавших более суток гликогена практически нет. Содержание гликогена в печени зависит от состава рациона и количества получаемых кормов. Животные, содержащиеся на рационах бедных углеводами, имеют меньший запас гликогена в печени. Сильные физические нагрузки также уменьшают содержание гликогена в печени. Содержание гликогена в скелетных мышцах составляет 0,5-1%, но в связи с большой массой мышечной ткани большая часть гликогена находится именно в них. Гликоген мышечной ткани не истощается так легко, как гликоген печени, и может обнаруживаться даже после длительного голодания.

При полном исчерпании запасов гликогена энергетические потребности организма могут обеспечиваться за счет жирных кислот. Однако скорость выработки энергии при распаде одних лишь жиров примерно вдвое меньше чем при распаде углеводов, что обусловлено недостаточной интенсификацией цикла Кребса в условиях нехватки углеводов.

Поэтому оптимальным вариантом является одновременное окисления углеводов и липидов, что обеспечивает организму длительное и интенсивное энергообразование. Однако нужно иметь в виду, что между окислением глюкозы и жирных кислот существуют и конкурентные отношения. Слишком активный липолиз приводит к снижению окисления глюкозы, вследствие ингибирования фермента фосфофруктокиназы.

В организме животных гликолитический путь выполняет двоякую роль: он поставляет необходимые молекулы для биосинтетических процессов и приводит к регенерированию АТФ.

Суммарно реакции гликолиза, приводящие к образованию лактата, можно представить следующим образом: глюкоза + 2 АТФ +4 АДФ + Р_н --> 2 лактат + 2 АДФ + 4 АТФ; или, если расщепление начинается с гликогена: (глюкоза)_п+ 1 АТФ + 4 АДФ + 3 Р_н --> 2 лактат + (глюкоза) _n-1 + 1 АДФ + 4 АТФ.

Наличие молекул АТФ в обеих частях равенства показывает, что они и расходуются и образуются в процессе гликолиза. Так как на преодоление энергетических барьеров стоящих на пути гликолиза затрачивается 2 молекулы АТФ, а к концу его образуется 4 молекулы, то суммарный эффект гликолиза составляет 2 молекулы АТФ.

Когда в качестве исходного субстрата используется гликоген, то в сумме образуется 3 молекулы АТФ, так как АТФ расходуется только для образования фруктозо-бисфосфата.

Для протекания гликолиза необходимо неорганический фосфат (Р_н) и НАД+, который в ходе реакции расходуется и синтезируется в эквивалентных количествах.

Гликолиз играет большую роль, когда нужно обеспечить кратковременную интенсивную работу. Интенсификация гликолиза зависит от достаточности запасов гликогена и активности гликолитических ферментов. Поэтому белые мышцы млекопитающих приспособленные для коротких периодов интенсивной работы, имеют более высокое содержание гликогена и активность гликолитических ферментов.

В мышцах хорошо тренированных спортсменов-спринтеров интенсивность гликолиза возрастает в сотни раз. Это единственный метаболический процесс в организме, интенсивность которого может возрастать столь резко.

В связи с важной ролью, которую играет гликолиз в эритроцитах, дефекты гликолитического пути приводят к нарушению транспорта кислорода, так как оба процесса связаны между собой (через метаболит 2,3-бисфосфоглицерат, который служит регулятором транспорта кислорода). Если нарушена каталитическая деятельность фермента гексокиназы, то это приводит к снижению концентрации 2-3 бисфосфоглицерата и у гемоглобина увеличивается сродство к кислороду. При недостаточности пируваткиназы содержание 2-3-бисфосфоглицерата возрастает и сродство гемоглобина к кислороду уменьшается. И в том, и в другом случае нормальное снабжение кислородом тканей нарушается.

Через гликолитический путь распадаются и другие простые сахара такие как фруктоза, манноза и галактоза. В организме животных имеется набор ферментов превращающих их тем или иным путем в глю-козо-1-фосфат, глюкозо-6-фосфат или фруктозо-6-фссфат, которые уже затем расщепляются по гликолитическому пути.

Гликолиз - экзергонический процесс. Изменение свободной энергии составляет 196 кДж/моль глюкозы. Из этого количества аккумулируется в фосфатных связях АТФ около 40%, остальные рассеиваются в виде тепла.

Гликолиз представляет собой практически необратимый процесс. Лимитирующими звеньями гликолиза являются 3 ферментных реакции - гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная, катализирующие необратимые реакции. Они сопровождаются значительным снижением свободной энергии. Кроме того, контроль гликолиза, осуществляется также лактатдегидрогеназной реакцией. Она ингибируется даже небольшими количествами иировиноградной кислоты (пирувата), что препятствует образованию молочной кислоты и способствует более полному сгоранию пирувата в цикле трикарбоновых кислот.

В отличие от фосфорилированных промежуточных продуктов, глюкоза и пируват могут проходить через клеточные мембраны и переноситься с током крови к другим органам в тканям, Сам по себе лак-тат не вступает ни в один биохимический процесс, поэтому его образование рассматривают как своеобразный тупик в метаболизме. Для того, чтобы он вновь участвовал а метаболизме, он должен предварительно превратится в пируват. Часть пирувата вновь превращается в глюкозу, однако, большая часть его окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

Пировиноградная кислота занимает центральное место в метаболизме, так как она участвует во многих метаболических процессах. Она может обратимо восстанавливаться до лактата, трансформироваться с образованием аланина, превращаться в глюкозу, использоваться для образования оксалоацетата или малата. Но большая частъ пирувата в клетках млекопитающих окисляется до CO₂ и ацетил-КоА.

Хотя гликолиз, как филогенетически древний путь является одним из устойчивых и консервативных метаболических путей, в определенной мере он также подвержен различным влияниям и может быть адаптирован к тем или иным условиям.

Расщепление фруктозо-1,6-бисфосфата альдолазой приводит к образованию дигидроксиацетонфосфата и глицеральдегид-3-фосфата. Однако в большинстве клеток находится высокоактивная а-глицерол-фосфатдегидрогеназа, которая превращает дегидроксицетонфосфат в а-глицеролфосфат, который поступает в глицеролфосфатный цикл или используется для биосинтеза триглицеридов. В аэробных условиях этот процесс идет незначительно, в анаэробных же он может усилится (например в летательных мышцах некоторых насекомых). При этом активность а-глицеролфосфатдегидрогеназы должна строго регулироваться, так как если только половина углеродных атомов входящих в состав глюкозы будет переходить в пируват, то произойдет своеобразное «энергетическое замыкание» - в ходе такого гликолиза будет расходоваться 2 и образовываться 2 молекулы АТФ. Другими словами, в энергетическом отношении этот метаболический путь становится бессмысленным.

Изменение гликолиза может наблюдаться и на уровне фосфоенолпирувата. У многих беспозвоночных (гельминтов) он может превращаться в оксалоацетат и затем восстанавливаться в анаэробных условиях до сукцината. У некоторых гельминтов сукцинат превращается в пропионат. Метаболизм глюкозы до про-пионата повышает выход АТФ с 2 до 6 молей на моль глюкозы.

Хотя основным метаболическим путем, приводящим к расщеплению углеводов у сельскохозяйственных животных является гликолиз в сочетании с циклом трикарбоновых кислот, в цитоплазме клеток реализуется и другой путь, получивший названия пентозофосфатного пути или гексозомонофосфатного шунта (ГМШ). Пентозофосфатный путь осуществляется в основном в тех же клетках, что и гликолиз, но интенсивность протекания его различается в сильной степени. Если в эритроцитах или жировой ткани на его долю приходится до 50 % метаболизированных углеводов, то в печени всего 10%, в мозге -5%, легких -16%.

Пентозофосфатный путь включает 8 реакций, из них 1-я и 3-я окислительные, остальные -неокислительные.

1. НАДФ++ глюкоза-6-фосфат ^ НАДФН(Н+) + 6-фосфоглюконолактон

2. 6-фосфоглюконолактон + Н₂0 ^ 6-фосфоглюконат

3. НАДФ+ + 6-фосфоглюконат ^ рибулозо-5-фосфат + С0₂ + НАДФН(Н+)

4. Рибулозо-5-фосфат^ рибозо-5-фосфат

5. Рибулозо-5-фосфат ^ ксилулозо-5-фосфат

6. Рибозо-5-фосфат + ксилулозо-5-фосфат ^ глицеральдегид-3-фосфат + седогептулозо-7-фосфат

7. Седогептулозо-7-фосфа1+глицеральдегид-3-фосфат^фруктозо-6-фосфат+ +эритрозо-4-фосфат

8. Ксилулозо-5-фосфа1+эритрозо-4-фосфат ^ фруктоза-6-фосфаг+ глицеральдегид-3-фосфат.

В окончательном превращении метаболитов гексозо-монофосфатного шунта участвуют ферменты гликолиза. С учета этого эффекта суммарное уравнение может быть представлено следующим образом. 6 Г-6-Ф +12НАДФ+ ^ 5 Г-6-Ф + 6 С0₂ + 12 НАДФН(Н+)

При превращении по пентозофосфатному пути полное окисление молекулы глюкозы дает тот же эффект, что и при распаде по гликолитическому пути и через цикл трикарбоновых кислот. Пентозофосфатный цикл осуществляется в цитоплазме клеток. В настоящее время известны пентозофосфатные пути играющие не только большую роль в процессах распада углеводов, но и выполняющие анаболические функции приводящие к образованию Сахаров (фотосинтез у растений). У млекопитающих пентозофосфатный путь является поставщиком восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН(Н+)), необходимого для процессов биосинтеза ряда биологически важных веществ -холестерина и его производных, жирных кислот и др., а также пентозофосфатов, которые используются для синтеза нуклеиновых кислот и ряда коферментов. НАДФН(Н+) используется также при обезвреживании лекарственных препаратов, ядов, в процессе нейтрализации аммиака, при восстановительном аминировании.

Преимущество этого пути обусловлено также тем, что при этом не происходит траты АТФ, он не зависит от поступления дикарбоновых и трикарбоновых кислот, как в цикле Кребса и в качестве акцептора электронов используется только НАДФ+.

Интенсивность иентозофосфатного пути в различных тканях неодинаковая. Она высокая там, где велика потребность в восстановительных эквивалентах НАДФН(Н+). Именно поэтому в жировой ткани, где идет восстановительный биосинтез жирных кислот из ацетил-КоА и потребность НАДФН(Н+) велика, пентозофосфатный путь идет на очень высоком уровне.

Для жвачных животных получение НАДФН(Н⁺) в пентозофосфатном цикле имеет особо важное значение, так как вследствие низкой активности НАДФ-зависимой малатдегидрогеназы реакция малат-пируват не может служить источником НАДФН(Н+).

Если потребность в НАДФН(Н+) уменьшается, то доля глюкозы окисляемой в пентозофосфатном цикле тоже уменьшается, в то время как цикл трикарбоновых кислот интенсифицируется.

Пентозофосфатный путь и гликолиз связаны между собой обратимыми реакциями, которые катализируют ферменты, транскетолаза и трансальдолаза. Суммарная реакция имеет вид:

3 рибозо-5-фосфат <==> 2 фруктозо-6-фосфат + глицеральдегид-3-фосфат

Таким образом, рибозо-5-фосфат-метаболит, образованный в пентозофосфатном пути, превращается в промежуточные продукты гликолиза.

Основной анаболический процесс обмена углеводов - это биосинтез глюкозы (глюконеогенез) и гликогена (гликогенез).

Прежде всего, для глюконеогенеза используется лактат и пируват, которые превращаются в оксалоацетат. Однако оксалоацетат, образовавшийся в митохондриях, не может непосредственно поступать в цитоплазму, где происходит синтез глюкозы. Здесь возможны 3 пути перехода через митохондральную цитоплазму. Транспортной формой оксалоацетата является аспартат, который образуется в митохондриях при переаминировании оксалоацетата и глутамата. Аспартат переходит в цитоплазму, где превращается снова в оксалоацетат.

Кроме того, из пирувата в митохондриях через стадию оксалоацетата образуется фосфоенолпируват (ФЕП), который свободно проходит через митохондральную мембрану и дальше его превращение идет в цитоплазме.

И наконец, оксалоацетат через цикл трикарбоновых кислот может превращаться в малат, который тоже свободно проходит через митохондральную мембрану и в цитоплазме вновь редуцируется в оксалоацетат, а затем в фосфоенолпируват.

У жвачных животных важным метаболитом используемым в глюконеогенезе является пропионат, образующийся в рубце. У моногастричных животных некоторое количество его может образовываться в слепой кишке.

Около 90% всосавшегося пропионата поступает с портальной кровью в печень. Митохондральная мембрана проницаема для пропионата и через ряд метаболитов и цикл Кребса он образует оксалоацетат, который тем или иным путем включается в «обратный» гликолиз.

Однако гликолиз не является полностью обратимым процессом. Наряду с обратимыми этот метаболический путь включает и необратимые реакции - это реакции превращения пировиноградной кислоты в фосфоенолпируват, фруктозо-1,6-бисфосфата в фруктозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Если идет гликогенез, то добавляется еще одна реакция - превращение глюкозо-1-фосфата в гликоген. Таким образом, в процессе глюконеогенеза или гликогенеза осуществляется 3 или 4 обходных пути.

Кроме того, если гликолиз протекает только в цитоплазме клетки то отдельные реакции гликогенеза и глюконеогенеза идут как было отмечено в митохондриях (превращение пирувата в фосфоенолпируват).

Между гликолизом, который наиболее интенсивно протекает в мышечной ткани и глюконеогенезом, субстратом для которого служит лактат или пируват, протекающим в печени имеется тесная связь. При активной работе мышц, когда создается недостаток кислорода и происходит накопление молочной кислоты, она с током крови поступает в печень, где используется для синтеза глюкозы.

Глюкоза может синтезироваться в организме не только из молочной кислоты и пирувата, образующихся в ходе гликолиза, но также и из других веществ неуглеводной природы. Если в процессе превращений этих веществ будут образовываться какие-либо метаболиты гликолитического пути, то они могут использоваться для синтеза глюкозы с участие описанных выше реакций. Например, для синтеза глюкозы активно используются продукты обмена аминокислот-пируват, оксалоацетат, кислоты цикла Кребса образующие оксалоацетат, у жвачных животных и пропионат.

Глицерин, образующийся при распаде жиров также, может использоваться для глюконеогенеза. У молодых животных, когда усиливается мобилизация жира из жирового депо и его распад, глюконеогенез резко возрастает. Так если у сытой овцы глюконеогенез из глицерина составляет всего лишь 5%, у голодающей он возрастает до 23%. При высокой продуктивности этот путь глюконеогенеза также усиливается.

В связи с сравнительно небольшими запасами углеводов и резко меняющимися потребностями в них, в организме предусмотрены соответствующие компенсационные механизмы.

Ферментные системы организма адаптируются к физиологическим потребностям. Поэтому, если происходит резкое увеличение потребности организма в глюкозе, соответствующие ферменты активизируются. Так, у беременной овцы за несколько дней до родов активность фруктозо-1,6-бисфосфатазы повышалась в 10 раз. Если у небеременного животного скорость биосинтеза глюкозы была 72мг/мин, то за 14 дней до окота -912 мг/мин, а в первые дни лактации -616 мг/мин.

Обмен глюкозы тесно связан с составом рациона. При скармливании грубых кормов всасывание глюкозы в кишечнике происходит в очень незначительных количествах. При высоком содержании концентратов, особенно кукурузного или соргового шрота, всасывание глюкозы в кишечнике значительно увеличивается вследствие переваривания большого количества крахмала.

Поступление больших количества глюкозы с кормом вызывает резкое торможение глюконеогенеза. Это происходит, очевидно, путем ингибирования пируваткарбоксилазы вследствие усиленной секреции инсулина. Подавляется биосинтез глюкозы в основном из эндогенных предшественников в то время как из пропионата, образующегося в рубце биосинтез происходит почти без изменений.

В организме животных осуществляется тонкое регулирование скоростей гликолиза, глюконеогенеза и гликогенеза определяемое потребностями в энергии. При высоких энергетических затратах, когда в клетках усиливается расход АТФ интенсифицируется гликолиз. При уменьшении потребности в метаболической энергии происходит биосинтез глюкозы и гликогена. Этот контроль осуществляется 2 путями: метаболически (по типу обратной связи) и гормонально (адреналин, инсулин, глюкагон). Адреналин интенсифицирует гликолиз и снижает скорость гликогенеза. Кроме того, он влияет на синтез других гормонов, стимулируя выделение глюкагона и ингибируя выделение инсулина поджелудочной железой.

Инсулин стимулирует транспорт глюкозы в клетки и ее использование для биосинтеза гликогена, а также липидного и белкового синтеза. Тем самым содержание глюкозы в крови снижается до нормального уровня.

Эффект глюкагона обусловлен с одной стороны активацией гликолиза, а с другой -глюконеогенеза. В итоге под действием глюкагона клетки печени вырабатывают больше глюкозы, которая поступает в кровь и переносится в другие ткани.

Метаболический контроль в клетке осуществляется по типу обратной связи путем изменения концентрации многих метаболитов. В клетке интенсивно расходующей энергию увеличивается концентрация АДФ и АМФ и уменьшается концентрация АТФ, в клетке находящейся в "покое", наоборот, будет накапливаться АТФ и снижаться содержание АДФ и АМФ. Поэтому эти метаболиты являются важными регуляторами метаболизма углеводов.

Повышение уровня АДФ, АМФ, а также НАД+ стимулирует распад углеводов (гликолиз, гликогенолиз) в то время как высокий уровень АТФ и НАДН(Н+) усиливает противоположные процессы (глюконеогенез, гликогенез).

Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот), играет важную роль в метаболизме углеводов, обеспечивая ресщепление глюкозы до С0₂, однако его роль значительно шире.

Цикл Кребса протекает в митохондриях клеток, где он тесно связан с процессами биологического окисления и окислительного фосфорилирования. Поэтому хотя цикл может «крутиться» и в отсутствии кислорода, практически он зависит от его поступления в ткани. Остановка тканевого дыхания из-за отсутствия кислорода приводит к накоплению восстановленных НАД и ФАД и к остановке цикла.

Цикл Кребса занимает центральное место в метаболизме клетки, так как в нем завершаются процессы полного окисления углеводов, жиров и белков. Так как в этом цикле используется ацетил-КоА образующийся как в процессе распада глюкозы, так и жирных кислот, то между двумя этими метаболитами наблюдается конкуренция за использование цикла Кребса.

Цикл Кребса выполняет не только катаболитическую функцию, но и анаболическую, так как в нем образуется ряд продуктов необходимых для образования важных метаболитов. Например, 2-кетоглутарат и оксалоацетат используются для образования глутамата и аспартата, цитрат -для синтеза внемитохондрального ацетил-КоА, используемого для образования жирных кислот, сукцинил-КоА -для биосинтеза гема и др. Интенсивное использование метаболитов цикла Кребса для процессов биосинтеза может привести к их недостатку для выполнения энергетических функций. Поэтому существует ряд реакций, восполняющих эту убыль. К их числу относятся реакции образования оксалоацетата из пирувата или (особенно у беспозвоночных) из фосфоенолпирувата, образование оксалоацетата и 2-кетоглутарата из аспартата и глутамата и др.

Особенностью цикла Кребса является то, что промежуточные вещества в нем не накапливаются и не расходуются, при отсутствии обмена с остальными метаболическими путями, происходит распад только ацетильных остатков. Если цикл Кребса рассматривать изолирование, то его можно рассматривать, как своеобразный ферментный комплекс катализирующий расщепление ацетил-КоА. Поэтому чтобы ускорить окисление ацетил-КоА нужно ускорить оборот цикла Кребса. Отсюда следует, что для регуляции цикла Кребса один или несколько ферментов должны существовать в двух формах - активной и малоактивной. В цикле Кребса известны 3 таких фермента: цитратсинтаза, НАД-изоцитратдегидрогеназа и 2-оксоглута-ратдегидрогеназа. Активность этих ферментов регулируется KoA-SH и соотношением АТФ, АДФ и фосфатом неорганическим.

В цикле трикарбоновых кислот происходит окончательное окисление молекул углеводов, жирных кислот, аминокислот, поставляющих организму энергию. Большинство этих молекул вступает в цикл после превращения в ацетил-КоА.

В начале оксалоацетат конденсируется с ацетил-КоА с образованием шестиуглеродной карбоновой кислоты (цитрата). Затем изомеризуется в изоцитрат, который подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием пятиуглеродного соединения (а-кетоглутарата). Затем следует вторая реакция окислительного декарбоксилирования в результате которой из a-кетоглутарата образуется 4-углеродное соединение сукцинил-КоА. В обоих последних реакциях образуются восстановленные формы никотинамидадениндинуклеотида-НАДН(Н+). Расщепление тиоэфирной связи сукцинил-КоА сопряжено с фосфорилированием гуанидинфосфата (ГДФ). Это единственная реакция цикла трикарбоновых кислот приводящая непосредственно к образованию макроэргической фосфатной связи (субстратное фосфорилирование). Остальные молекулы высокоэнергетических соединений (АТФ) образуются в результате окисления НАДН(Н+) и ФАДН₂ под действием кислорода (окислительное фосфорилирование). Превращение сукцината в фумарат сопровождается образованием восстановленной формы флавинадениндинуклеотида-ФАДН₂, а конечная стадия - регенерирование оксалоацетата вновь приводит к образованию НАДН(Н+).

При полном аэробном окислении молекулы глюкозы образуется 38 молекул АТФ. Две из них образуется в ходе гликолиза и 36 молекул в ходе субстратного фосфорилирования и кислородозависимой регенерации НАД(Н+) и ФАДН₂. В цикле трикарбоновых кислот отщепляется 4 пары атомов водорода, три из которых идут на восстановление НАД и одна восстанавливает ФАД. В дальнейшем восстановленные НАД и ФАД используются в реакциях биологического окисления и освобождающаяся в результате окисления ацетил-КоА энергия аккумулируется в АТФ.

Так как на каждую молекулу НАДН(Н+) в процессе тканевого дыхания образуется 3 молекулы АТФ и при окислении ФАДН₂ -две молекулы, и еще 1 молекула АТФ (через стадию образования ГТФ) -в ходе реакций цикла Кребса, то всего при окислении 1 молекулы ацетил-КоА образуется 12 молекул АТФ. Суммарный же энергетический эффект окисления I моля глюкозы в ходе гликолиза, окислительного декарбок-силирования пирувата и цикла трикарбоновых кислот оказывается следующим. Как уже отмечалось цикл трикарбоновых кислот дает 12 молекул АТФ и кроме того 1 молекула НАДН(Н+) (3 молекулы АТФ) образуется при окислительном декарбоксилировании пирувата, т.е. при окислении 1 молекулы пирувата образуется 15 молекул АТФ. Так как при расщеплении 1 молекулы глюкозы образуется 2 молекулы пирувата, то это дает уже 30 молекул АТФ.

К этому числу нужно добавить 2 молекулы АТФ образующихся при гликолизе и 6 молекул АТФ, которые образуются за счет окисления 2 молекул НАДН(Н+) образующихся на стадии окисления глицеринальдегид-3-фосфата. Всего при окислении 1 молекулы глюкозы образуется 38 молекул АТФ.

Если 2 молекулы НАДН(Н+), образовавшихся в цитоплазме в ходе гликолиза поступают в митохондрию с помощью глицерофосфатного челночного механизма (а не малатного), то 2 молекулы АТФ расходуются в процессе переноса и суммарно одна молекула глюкозы дает уже 36 молекул АТФ.

Метаболиты цикла трикарбоновых кислот участвуют также в процессе биосинтеза углеводов. В первую очередь это оксалоацетат, который с помощью митохондриального фермента фосфоэнолпируват-карбоксилазы превращается в фосфоэнолпируват. В дальнейшем идет обычный глюконеогенез. Образование фосфоэнолпирувата возможно также из малата, так как последний может проникать через митохондриальную мембрану в цитоплазму и метаболизироваться в оксалоацетат и затем фосфоэнолпируват.

углевод моносахарид олигосахарид животное

Особенности обмена углеводов у различных видов сельскохозяйственных животных и в отдельные периоды развития

Хотя основные метаболические пути являются общими для всех видов животных, в зависимости от вида, возраста, этапа развития в каждом отдельном случае могут наблюдаться свои особенности. Их необходимо иметь в виду при оценке показателей характеризующих углеводный обмен и состояние обмена веществ.

В силу видовых особенностей пищеварения и обмена веществ использование углеводов у жвачных и моно-гастричных животных несколько различается. Как уже было отмечено у жвачных животных в обмене углеводов активно участвуют летучие жирные кислоты образующиеся в преджелудках. Наибольшую роль в углеводном обмене играет пропионовая кислота. В организме животных она может активно превращаться в глюкозу. У жвачных превращение пропионовой кислоты в глюкозу происходит уже в слизистой оболочке рубца. Однако основная часть пропноновой кислоты используется для биосинтеза глюкозы в печени.

С увеличением потребности в глюкозе глюконеогенез у животных из пропионата усиливается. Так, если у сухостойных коров из пропионата синтезируется около 35% глюкозы, то у лактирующих он возрастает до 45%.

Так как для реакции изомеризации метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА необходим витамин Bj₂, то при его недостатке или недостатке кобальта процесс глюконеогенеза из пропионовой кислоты будет нарушаться.

Метаболизм летучих жирных кислот тесно связан с обменом глюкозы и потому, что их утилизация требует больших расходов глюкозы. При недостатке глюкозы использование в метаболических процессах летучих жирных кислот приводит к усиленному глюконеогенезу за счет аминокислот, что является весьма расточительным способом покрытия энергетических затрат организма.

У жвачных животных в тканях глюкозы потребляется меньше, чем у моногастричных животных, но несмотря на это они нуждаются в значительных количествах глюкозы для биосинтеза молока и метаболизма летучих жирных кислот.

Концентрация глюкозы в крови важный показатель, позволяющий судить об использовании её в тканях. Увеличение глюкозы в крови способствует более активному поступлению ее в клетки и использовании в обмене веществ. В силу того, что глюкоза метаболизируется у жвачных в преджелудках, содержание глюкозы в крови у них ниже, чем у моногастричных животных. Однако и при таком содержании глюкозы в крови, обеспечение тканей поддерживается на необходимом уровне.

У жвачных ферментами, играющими наиболее важную роль в углеводном обмене, являются пропионилкарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксилаза, пируваткарбоксилаза, фруктозо-1,6-бисфосфатаза и глю-козо-6-фосфатаза. В отличие от моногастричных животных локализация этих ферментов в клетке у жвачных не столь строго определена. Фосфоэнолпируваткарбоксилаза и пируваткарбоксилаза обнаружены у жвачных и в митохондриях и в цитозоле. Поэтому для жвачных процесс перемещения оксалоацетата в цитозоль путем предварительного превращения в малат или аспартат не имеет такого значения.

На различных этапах онтогенетического развития имеются свои особенности метаболизма углеводов. Концентрация глюкозы в крови плода ниже, чем у взрослого животного, хотя плацента свободно пропускает ее. Это связано с интенсивным использованием глюкозы тканями плода. У плодов основным источником энергии служит анаэробное расщепление углеводов (гликолитический путь). После рождения анаэробный путь превращения углеводов сменяется гораздо более эффективным, аэробным. У плодов гликогено-образовательную и гликогенонакопителъную функцию осуществляют легкие, сердечная и скелетные мышцы, плацента и др. На протяжении большей части внутриутробного развития гликоген в печени отсутствует и начинает интенсивно синтезироваться и накапливаться только к концу антенатального периода. Одновременно происходит уменьшение гликогена в других органах.

В печени ранних плодов у свиней и овец содержание гликогена в 15-25 раз ниже, чем в легких. В тоже время у поздних плодов количество гликогена в печени возрастает в десятки раз, в то время как в других органах резко снижается. Однако в слизистой оболочке преджелудков жвачных высокое содержание гликогена сохраняется вплоть до рождения.

К концу антенатального периода в печени плодов жвачных содержание гликогена возрастает до 10%, что выше, чем у взрослых. Активность ферментов, участвующих в синтезе гликогена в печени плода в этот период очень высокая.

Глюконеогенез в печени плодов млекопитающих значительно менее интенсивен, чем у взрослых животных. Это объясняется тем, что глюкоза в достаточном количестве поступает с кровью материи. Однако плоды жвачных животных обладают более высокой способностью к глюнеогенезу, что, очевидно, связано с низким содержанием глюкозы в крови. Голодание беременных животных приводит к резкому падению глюкозы в крови плода. Однако, не обладая способностью включать механизмы глюконеогенеза, плод может компенсировать недостаток глюкозы усиленным использованием в качестве энергетического материала кетоновых тел. Этот механизм важен не только тем, что компенсирует недостаток глюкозы, он также снижает уровень кетоновых тел в организме матери, находящейся на голодном или неполноценном рационе.

Отмечено, что y животных, которые недоедают, в процессе беременности плоды имеют высокий уровень глюконеогенеза. Это, очевидно, является компенсаторной реакцией на недостаточное поступление углеводов.

Глюкоза является основным энергетическим материалом для плода млекопитающих. У овец, например, в последние 2 недели беременности переход глюкозы в плаценту составляет 0,3 ммоль в минуту, такая высокая скорость выведения глюкозы из организма матери резко увеличивает потребность беременных животных в глюкозе и требует специальных механизмов для ее удовлетворения. Однако далеко не всегда эти физиологические потребности беременного животного могут быть удовлетворены, особенно в условиях недостаточного и не качественного кормления. В результате гипогликемия и кетоз у беременных животных наблюдается значительно чаще, чем у небеременных.

Плацента является не просто механизмом передающим углеводы от плода к матери, она сама активно участвует в метаболизме глюкозы. Было показано, что у суягной овцы треть глюкозы непосредственно переходит к плоду, а две трети метаболизируется в плаценте. Из этого количества примерно 40% сбраживается до лактата, который уже поступает в кровь плода и метаболизируется. Основная часть глюкозы окисляется в цикле Кребса и обеспечивает функционирование плаценты.

Несмотря на то, что аминокислот, которые могут быть использованы в процессе глюконеогенеза, в кровь плода поступает достаточное количество, этот процесс идет плохо. Это связано с низкой активностью у млекопитающих (за исключением жвачных) соответствующих ферментов в печени плода. Это обусловлено тем, что плод получает глюкозу извне, как основной источник энергии для организма.

Так как питание плода составляют в основном углеводы, то интенсивность окисления жирных кислот у плода не велика. Существует несколько факторов, ограничивающих использование жирных кислот у плода: небольшое число митохондрий в клетках, низкая скорость перехода жирных кислот от материи к плоду, низкое содержание карнитина и небольшая активность карнитинтрансферазы в тканях.

В печени плодов образуются кетоновые тела, хотя скорость их образования также значительно ниже, чем у взрослых животных. В отличие от жирных кислот, которые проходят через плаценту с трудом, кетоновые тела проходят довольно легко. При голодании беременных животных, когда источники глюкозы ограничены, а содержание кетоновых тел в крови матери повышено, они могут использоваться плодом либо для энергетических целей, либо в биосинтетических процессах.

В процессе роста и развития для биосинтеза липидов плод использует либо жирные кислоты, полученные от матери, либо собственные метаболиты-предшественники. Однако первая из этих возможностей ограничена возможностью поступления жирных кислот через плаценту. Поэтому в тканях плода идет активный липогенез, о чем говорит высокая активность соответствующих ферментов (ацетил-КоА-карбоксилазы, синтетазы жирных кислот и др.).

У основных видов млекопитающих, в том числе у сельскохозяйственных животных, рождение сопровождается резкой сменой характера питания.

Во время родов, особенно если роды затягиваются, плод испытывает более или менее выраженную гипоксию. Однако накопление гликогена в тканях плода на последних этапа беременности и высокая активность гликолитических ферментов дает возможность решать вопросы энергообеспечения организма за счет гликолиза. Плод успешно в этих условиях борется с гипоксией, хотя концентрация лактата может стать в 7-8 раз выше, чем в крови матери.

После рождения происходит смена «метаболических приоритетов». Если плод ведет в основном «углеводный образ жизни», то после потери материнских источников снабжения углеводами, он вынужден искать новые источники.

У новорожденных животных глюконеогенез в первые часы постнатальной жизни также крайне недостаточен и начинает играть определенную роль в обеспечении организма глюкозой (из лактата, аланина) только через 6-10 часов после рождения.

Так как запасы углеводов в организме плода не могут обеспечить организм энергией сколько-нибудь длительное время (в опытах с новорожденными крысами было показано, что за первый час жизни расходуется две трети запасов гликогена), а глюконеогенез возрастает незначительно, то основным источником энергии в этот период являются жиры.

В организме новорожденного резко возрастает липолиз в результате активации гармоночувствительных липаз катехоламинами, концентрация которых в этот период возрастает. В результате образуются жирные кислоты и глицерин, которые используются в энергетических целях. Однако вклад жирных кислот в этот процесс гораздо более существенный.

Кроме того, в условиях недостатка глюкозы, кетоновые тела, которые образуются в процессе обмена жирных кислот, могут заменить глюкозу и сберегать ее для тех метаболических путей, где она абсолютно необходима.

Таким образом, важнейшими метаболическими сдвигами связанными с переходом к постнатальной жизни является снижение глюкозы в крови и активация липолиза и глюконеогенеза.

Начало молочного питания также способствует этой структурной перестройке, так как молоко представляет продукт богатый жирами и белками, но бедный углеводами. Содержание жира в молоке коррелирует со степенью развитости новорожденного. Чем более развитым рождается животное, тем меньше жира содержится в молоке. Если животное вынуждено производить большие энергетические затраты (например в условиях Крайнего Севера -северные олени, тюлени и др.), то содержание жира в молоке возрастает. В том же случае, когда ткани неспособны утилизировать жирные кислоты (например, мозг) используется глюкоза, образующаяся из лактозы молока, или кетоновые тела.

Углеводный обмен у жвачных имеет свои особенности. В первые недели жизни содержание глюкозы в крови телят и ягнят будет более высоким, а затем начинает снижаться достигая через несколько месяцев значений, характерных для взрослых животных. Понижение уровня глюкозы крови идет параллельно с развитием преджелудков и усилением в них ферментативных процессов, характерных для взрослого животного. Происходит функциональное изменение углеводного обмена, в рубце идет интенсивное сбраживание углеводов, образование больших количеств летучих жирных кислот, которые включаются в углеводный метаболизм и снижение глюкозы в крови.

Ферментные системы, обеспечивающие метаболизм углеводов адаптируются к новым условиям пищеварения, в результате которых уменьшается поступление в организм глюкозы и ее утилизация и усиливается глюконеогенез из летучих жирных кислот. В печени снижается активность ключевых фермертов утилизирующих глюкозу через пентозофосфатный цикл глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы и 6-фосфоглюконат-дегидрогеназы, а также важных ферментов гликолиза -альдолазы и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. В тоже время происходит активация глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-бисфосфатазы, что способствует превращению пропионата в пируват и глюкозу. Таким образом, в течение первых месяцев жизни у жвачных происходит переход от процессов использования глюкозы к процессам усиления глюконеогенеза.

Нарушения углеводного обмена

Наиболее изученным заболеванием, в основе которого лежит нарушение углеводного обмена является сахарный диабет. В физиологических условиях содержащаяся в крови глюкоза, стимулирует продукцию инсулина. Активаторами продукции инсулина являются также соматотропный гормон, ускоряющий выход инсулина из В-клеток, глюкагон, стимулирующий продукцию инсулина непосредственно или косвенно через повышение глюкозы в крови, а также энтерогормоны - секретин и панкреозимин. Ингибиторами секреции инсулина являются адреналин, АКТГ, кортизол, которые могут рассматриваться как факторы ответственные за развитие диабета при хроническом стрессе, а также соматостатин, действующий непосредственно или опосредованно через снижение продукции гормона роста.

Недостаток инсулина, лежащий в основе сахарного диабета может возникнуть в результате нарушения процессов биосинтеза инсулина или механизмов обеспечивающих его нормальную функцию. К наиболее часто встречающимся молекулярным дефектам относятся нарушения молекулярной структуры инсулина (например, замена фенилаланина на лейцин в В-цепи) нарушение превращения проинсулина в инсулин, дефекты рецепторов инсулина, нарушающие связывании инсулина с мембранами клеток-мишеней, блокирование передачи сигнала с инсулин-рецепторного комплекса вторичным мессенджерам.

Патобиохимия сахарного диабета определяется той функцией, которую играет инсулин в обмене веществ. Инсулин активирует процессы снижающие содержание свободной глюкозы за счет ускорения перехода глюкозы из крови в клетки, стимуляции процессов биосинтеза гликогена и окисления глюкозы. С другой стороны он тормозит процессы, повышающие содержание глюкозы -распад гликогена, биосинтез глюкозы из продуктов распада аминокислот.

Основным клинико-биохимическим симптомом сахарного диабета является гипергликемия, обусловленная нарушением транспорта глюкозы в клетки, угнетением гликолиза и активированием гликогенолиза и глюконеогенеза.

Молекулярный механизм развития гипергликемии возникающей при сахарном диабете стал понятен после обнаружения в печени в 1980 году группой бельгийских исследователей фруктозо-2,6-бисфосфата, который является мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы печени (ключевой фермент, лимитирующий скорость гликолиза) и ингибитором фруктозо-бисфосфатазы (важного фермента глюконеогенеза).

Возрастание коэффициента глюкагон/инсулин при сахарном диабете приводит к уменьшению в печени фруктозо-2,6-бисфосфата, в результате чего снижается активность фосфофруктокиназы, а, следовательно, и гликолиза и активируется фруктозо-1,6-бисфосфатаза, т.е. интенсифицируется его синтез. В результате всех этих процессов содержание глюкозы в крови возрастает.

Гипергликемия часто сопровождается глюкозурией. Если в физиологических условиях профильтрованная глюкоза полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах, то при концентрациях превышающих почечный порог, вся глюкоза не может быть реабсорбирована и часть её появляется в моче. Глюкозурия вызывает осмотический диурез и как результат потерю жидкости. Уменьшение объема крови приводит к снижению кровотока через почки и преренальной уремии. Со снижением клубочковой фильтрации уменьшается, и скорость образования мочи, что приводит к олигурии. Это снижает защитное действие глюкозурии, так как потери глюкозы с мочой ослабляют негативное действие гипергликемии на организм.

Недостаток инсулина усиливает липолиз и выход свободных жирных кислот из жировой ткани в кровь, а также снижает липогенез. В печени жирные кислоты подвергаются р-окислению, что приводит к увеличению образования ацетил-КоА. Так как при этом недостаток инсулина тормозит цикл трикарбоновых кислот, то образующий ацетил-КоА, не сгорает в цикле Кребса, а идет на образование кетоновых тел. Развивается кетонемия и кетонурия. Ацетоуксусная и р-оксимасляная кислоты являются основными кислотами вызывающими ацидоз, дополнительный вклад вносят также свободные жирные кислоты и молочная кислота. По мере развития заболевания и истощения буферных систем компенсированный ацидоз сменяется декомпенсированным.

При сахарном диабете возможен отрицательный азотный баланс, так как недостаток инсулина приводит к усилению протеолиза. Избыточное образование аминокислот с одной стороны усиливает глюконеогенез (один из факторов гипергликемии), а с другой - увеличивает нагрузку на орнитиновый цикл, вследствие образования избыточных количеств аммиака.