Формы птичьего гриппа

Высокопатогенный грипп птиц и грипп человека

Заболевание человека, вызванное вирусом птичьего гриппа в Южной Азии, представляет собой типичный пример эмерджентной инфекции, обусловленной переходом известного возбудителя на нового хозяина. Первые случаи со сравнительно высоким уровнем летальности среди заболевших зарегистрированы в 1997 и 1999 гг. Ситуация представляет собой уникальное явление в эпидемиологии, требующее глубокого эволюционно-экологического анализа и теоретической интерпретации. На примере гриппа птиц в Западной Европе и Южной Азии 2003-2004 гг. очевидна практическая предпочтительность современных концепций "очаговость против эпидемии" и "эрадикация против вакцинации".

Эмерджентные инфекции на рубеже веков становятся одной из важнейших проблем глобальной эпидемиологии (6). В подавляющем большинстве болезни данной категории имеют зоонотический характер, т.е. являются общими для людей и животных в естественных условиях. Их количество за последнее время достигает пяти десятков. Реальной, практически значимой причиной возникновения эмерджентных ситуаций служат непредсказуемые изменения взаимосвязей и взаимоотношений в системах хозяин-патоген-среда, главным образом, вовлечение новых восприимчивых контингентов (людей и домашних животных) в сложившиеся инфекционные паразитарные системы, вследствие чего уже происходит распространение возбудителей из природных резервуаров и/или их трансгостальный трафик. Этому в полной мере соответствует ситуация с птичьим гриппом в 2003-2004 гг (2, 3, 9, 12).

Вирусы птичьего гриппа

Вирусы гриппа А по серологическим свойствам важнейшего из поверхностных антигенов - гемагглютинина (Н) делятся на 15 субтипов, известных в настоящее время (Н1-Н15). Существует аналогичное внутривидовое их разнообразие и по второму поверхностному антигену - нейраминидазе (N1-N9). К вирусам гриппа А восприимчивы человек и многие виды животных, в частности, свиньи, лошади, тюлени, различные китообразные, домашние и дикие птицы. В экологии вирусов гриппа А последние имеют особое значение, поскольку являются их природным резервуаром; все субтипы вируса циркулируют среди диких птиц. В связи с этим 15 субтипов вируса гриппа А, инфицирующие птиц, получили название вирусов птичьего гриппа (ВПГ) (Avian Influenza Viruses) (4, 8, 10).

ВПГ не вызывают гриппа человека и не имеют прямых связей с его эпидемиями, люди не вовлекаются в их естественную циркуляцию. Среди людей к эпидемическому распространению способен вирус гриппа А только первых трех субтипов (Н1, Н2 и Н3) (1, 3, 13).

У диких птиц ВПГ не вызывают каких-либо болезней в нозологическом понимании, сохраняются в популяциях преимущественно мигрирующих водоплавающих птиц определенных видов (в кишечнике и окружении, например, в гнездах). Вирусы содержатся в слюне, носовых секретах и фекалиях. Их кругооборот происходит при контакте восприимчивых птиц с контаминированным назальным, респираторным, фекальным материалом от инфицированных птиц преимущественно фекально-оральным путем. У последних инфекция, как правило, протекает бессимптомно или со слабо выраженными одним или несколькими симптомами в зависимости от штамма вируса и вида птиц (7, 10, 11).

ВПГ существуют в двух эпидемиологических формах: низко- или высокопатогенной. Известно, что степень патогенности ВПГ (как и других ортомиксо- и парамиксовирусов) определяется в конечном счете первичной структурой молекулы гемагглютинина - ее способностью к протеолитическому расщеплению в определенном сайте, который подвержен мутационным изменениям (2, 3).

Именно ВГП низкой патогенности (с нерасщепленным гемагглютинином) способны к длительному бессимптомному сохранению в популяциях как диких, так и домашних птиц. При этом от птиц, главным образом, уток, выделяются субтипы ВПГ, характеризующиеся десятками антигенных комбинаций гемагглютинин+нейраминидаза (H + N). Однако, в отсутствие контроля, в условиях непрерывных естественных генераций неизбежны микроэволюционные процессы, в частности, мутации с образованием высокопатогенных вариантов вируса [с первичной структурой сайта расщепления Про-Глу-Иле-Про-Лиз-Арг-Арг-Арг-Арг Гли-Лей-Фен и расщепленным гемагглютинином] и их возможное распространение без изменения субтиповой принадлежности, что выражается в возникновении эмерджентных эпидемических вспышек инфекции с массовой летальностью. Так, в 1983-84 гг в США после шести месяцев эндемичной инфекции ВПГ H5N2 с низкой летальностью возник высокопатогенный возбудитель, вызывающий заболеваемость с 90% гибелью (потери составили 65 млн $). В аналогичной ситуации в 1999-2001 гг. в Италии изначально низкопатогенный ВГП H7N1 через девять месяцев мутировал в высокопатогенный вариант (3, 4). Эти факты, а также невыясненность источников инфекции и отсутствие эпидемических связей в абсолютном большинстве первичных (или единичных) случаев гриппа птиц в 2003 году (см. ниже), свидетельствуют скорее об индигенной, чем эпидемической, экзогенной, "заносной" в тривиальном понимании природе вспышек именно за счет мутационного происхождения высокопатогенных ВПГ.

Вместе с тем эпидемическая циркуляция высокопатогенного ВПГ может быть достаточно длительной; в Мексике высокопатогенный мутант вируса H5N2, возникший в 1992 году, обусловливал заболеваемость с высокой летальностью в течение трех лет (до 1995 года) (2, 4).

Способность к такому "сальтистскому" преобразованию с последствиями в виде массовой заболеваемости и смертности среди домашних (цыплят, индеек) и диких птиц отдельных видов особенно присуща ВПГ субтипов Н5 и Н7. [Эти данные имеют важное практическое значение, т.к. обосновывают необходимость обязательной депопуляции как стандарта в контроле и профилактике возникновения и распространения птичьего гриппа в масштабах неблагополучных государств.] При этом тяжелые патологические изменения вплоть до фатальных (в частности, поражение легких) обусловливаются патогенным действием самого вируса, в то время как отягчающие эффекты при гриппе человека в основном обусловливаются вторичной инфекцией (4, 7, 10, 12).

ВПГ достаточно устойчивы к воздействию факторов среды и длительно сохраняются во внеорганизменном состоянии, особенно при низкой температуре. В связи с высокой контагиозностью инфекция быстро распространяется между фермами механическим путем и факторами непрямого контакта, например, через контаминированное оборудование, транспорт, корма, клетки, различные сгустки. В отличие от воздушно-капельной передачи инфекции при классическом гриппе человека за счет прямого, близкого контакта с источником возбудителя в данном случае преобладает фекально-оральное заражение и опосредованная передача инфекции с непрямым контактом (10, 11).

Что такое высокопатогенный грипп птиц?

Ортомиксовирусная инфекция птиц впервые описана Perroncito 125 лет назад в Италии (4). Распространявшаяся с тех пор в различных регионах мира с высоким индексом эпизоотичности высоколетальная для цыплят и индеек болезнь под названием классическая чума птиц, возбудитель которой относился к вирусам гриппа А субтипов Н7N1 и Н7N7, в последние десятилетия как нозологическая форма не регистрируется. С возникновением новых птичьих разновидностей вирусов гриппа А, по рекомендациям I-st International Symposium on Avian Influenza (1981), инфекция получила название грипп птиц (Avian Influenza), а ее новый вариант с высокой летальностью (не менее 75%) - высокопатогенный грипп птиц (Highly Pathogenic Avian Influenza) (4, 7, 8, 10, 11).

Особое значение грипп птиц приобрел в настоящее время в связи с эмерджентным распространением в конце 2003 года в 10 странах Юго-Восточной Азии высокопатогенного ВПГ Н5N1. [Весной 2003 года крупные вспышки высокопатогенного гриппа птиц Н7N7 произошли в Западной Европе; в настоящее время они ликвидированы радикальными мерами.] Наиболее полно документированные статистические сведения по официальным данным суммированы в таблице. Серьезность ситуации обусловливают случаи заболевания человека, в том числе с летальным исходом, впервые вызванные ВПГ как новым, эмерджентным патогеном (2, 9, 12).

Эпидемиологические детали гриппа птиц в 2003 году (по 9, 12)

Голландия. Первичная вспышка клинически выраженной высоколетальной болезни охватила 16 хозяйств различного направления (племенного, бройлерного, яичного, мелкотоварные фермы с поражением кур, индеек, уток). С помощью нуклеотидного сиквенса выделенного на куриных эмбрионах ВГП субтипа Н7 показано наличие сайта расщепления его гемагглютинина с составом аминокислот, характерных для высокопатогенного вируса. Первичный источник инфекции не установлен, однако субтиповая принадлежность выделенного вируса и тот факт, что все пораженные фермы не были закрытыми, косвенно указывает на роль в возникновении инфекции птиц водного комплекса. Распространению болезни и возникновению вторичных вспышек способствовала необычно высокая плотность популяции домашней птицы. Трансмиссия происходила за счет близкого (в радиусе 1 км вокруг инфицированных хозяйств) или возможного непрямого контакта с дикими птицами (прежде всего водоплавающими); 42% вспышек возникли именно этим путем. В ряду существенных факторов пространственного распространения инфекции - люди (11%) и транспорт (9% ).

В качестве мер борьбы во всей стране были введены немедленные запреты торговли, выставок и всех иных мероприятий с живой птицей, перемещения в радиусе 10 км живой птицы, потомства, эмбрионов, товарного яйца, помета. Полностью запрещен экспорт живой птицы, эмбрионов, затем продуктов птицеводства и кормов, создан Кризисный центр. Начат скрининг всех контактировавших и близлежащих хозяйств, выбраковка птицы в пораженных или подозреваемых хозяйствах в радиусе 1 км. В общем итоге ликвидировано более 800 хозяйств.

Основные мероприятия, позволившие ликвидировать эпидемические вспышки - карантин, контроль перемещения птицы в пределах страны, убой и сжигание неблагополучного поголовья (в радиусе 1, затем 3 км), скрининг, зонирование, запрет вакцинации.

Бельгия. Источник первой вспышки также не установлен. По предварительным исследованиям не было никаких физических контактов и связей с предшествующей инфекцией в Голландии. В дальнейших же вспышках показана аэрогенная и контактная трансмиссия ВГП. Индекс интравенозной патогенности выделенного ВПГ Н7 равен 2.94.

В качестве мер ликвидации применены строгие ограничения в птицеводстве в масштабе страны с тотальным запретом перемещения всей птицы (в частности, живых кур, однодневных цыплят и эмбрионов), создание профилактируемой буферной зоны (более 300 мелких хозяйств) и депопуляция (вакцинация запрещена).

Все хозяйства после ликвидации поголовья контролировались методом сентинелизации. Цыплят-сентинел через 5 дней после дезинфекции размещали с плотностью в 1% от исходной, далее в течение 21 дня проводилось их когортное клиническое обследование с конечным серологическим и вирусологическим тестированием. Серологический скрининг проводили во всей буферной зоне. В масштабе данных мероприятий исследовано более 1700 проб.

Германия. Несмотря на хронологическую и пространственную близость вспышки к предшествующей инфекции в Голландии и Бельгии, ее источник также не установлен. Предпринятые противоэпизоотические мероприятия аналогичны вышеизложенным (с запретом вакцинации). Радиусы депопуляции - 3 км, буферной зоны - 10 км. Сиквенс гена гемагглютинина выделенного ВПГ показал его идентичность по сайту расщепления высокопатогенному ВПГ, вызвавшему вспышки в Голландии.

Гонконг. Возможным источником инфекции явились резидентные декоративные водоплавающие птицы и фламинго, содержащиеся в городских парках. При ликвидации клинических вспышек инфекции среди кур применены карантин, депопуляция, кольцевая вакцинация, мониторинг инфекции у декоративных водоплавающих и диких птиц. При установлении инфицированности ВПГ у последних, в зависимости от ситуации, применены различные меры: убой, длительное карантинирование, дезинфекция водоемов, а также вакцинация убитой вакциной (Н5N2).

Таиланд. Источник инфекции также не установлен. Однако шесть из восьми инфицированных ферм представляли собой постройки над рыбоводческими прудами в окружении рисовых полей, что указывает на возможную трансмиссию ВПГ дикими птицами водного комплекса. Как и в Гонконге, помимо радикальных мер здесь осуществляется контроль природных резервуаров инфекции.

Тайвань. Грипп, вызванный ВПГ Н5N1, установлен у контрабандной птицы, но не у диких и домашних птиц.

Китай. Применяется обязательная вакцинации домашней птицы (цыплята, утки, гуси, голуби) в радиусе 5 км вокруг пораженных хозяйств. Аналогичная вакцинация применяется и в Индонезии.

Птичий грипп у людей

В 1997 и 1999 гг зарегистрированы случаи гриппа людей, вызванного ВПГ, со сравнительно высоким уровнем летальности среди заболевших. Инфекция возникла при прямом контакте (заражении) с больными птицами, передачи от человека к человеку не наблюдалось. Первая вспышка явилась для здравоохранения стартовой точкой мониторинга потенциального распространения ВГП в человеческой популяции. В 2003 году в Голландии среди людей, проводивших депопуляцию в течение описанных выше вспышек гриппа птиц, 349 человек были инфицированы (с клиническими признаками конъюнктивита), от 89 (19.6%) выделен ВПГ Н7, в трех случаях произошла передача инфекции от человека к человеку (в том числе условиях семьи от отца дочери), один человек умер.

Случаи птичьего гриппа у людей, сопровождающиеся летальностью, продолжают регистрироваться в связи с ситуацией в Юго-Восточной Азии; в двух странах общее число заболевших составило 23, умерло 18, летальность составила 82.6 %. Судя по зарегистрированным случаям, человек может быть восприимчив к ВПГ субтипов Н5, Н7 и Н9 (см. таблицу) (2, 9, 12).

Симптомы инфекции у человека, вызванной ВПГ, варьируют от типичного гриппозного синдрома, характерного для регулярного сезонного эпидемического гриппа (лихорадка, кашель, воспаление горла, мышечные боли), до поражения глаз, острого респираторного дистресса, вирусной пневмонии и других осложнений с угрозой для жизни (2, 13).

Поскольку все вирусы гриппа А генетически лабильны и подвержены перманентной прогрессивной изменчивости с последовательной сменой антигенов и эпидемическими последствиями, не исключается потенциальная вероятность возникновения субтиповых вариантов ВПГ с передачей типа человек?человек и эпидемическим распространением в человеческой популяции. Этому во многом способствуют два их имманентных свойства - отсутствие механизмов корректировки считывания ("proofreading") и репарации ошибок репликации генома, обусловливающее генетический дрейф, и эволюционно-экологическая полигостальность как важный фактор движущего отбора новых, шифтовых вирусных субтипов. Вероятным примером подобного предрасполагающего механизма служит известный факт, что свиньи, чувствительные к вирусам гриппа как птиц, так и млекопитающих, могут служить "смесителем" ("mixing vessel") генетического материала вирусов гриппа человека и ВПГ с эмерджентным возникновением новых субтипов. После того, как реальным стало естественное заражение ВПГ человека, последний также потенциально может выполнять роль "смесителя" (1, 2, 3, 12, 13).

Особое значение может представлять глобальное распространение новых вирусов гриппа. В этом отношении поучителен опыт ХХ в., когда драматические последствия имели три пандемии гриппа с чрезвычайно высокой заболеваемостью, смертностью, социальными потрясениями и экономическими потерями. Все три пандемии отличались эксплозивным характером развития в пределах одного года и выходом на глобальный уровень новых (пандемических) субтипов с шифтовыми изменениями гемагглютинина, чем подчеркивается потенциальная опасность новых для человека субтипов, в частности, H5.

Первое пандемическое распространение вируса гриппа H1N1 в 1918-1919 гг. ("испанка") сопровождалось смертностью от 20 до 50 млн человек, причем протекавшая в очень острой форме болезнь поражала людей независимо от возраста и иных тривиальных факторов индивидуальной восприимчивости*. В 1957-1958 гг. пандемия гриппа H2N2 ("азиатский грипп"), стартовавшая в Китае, уже через четыре месяца получила распространение в США, где умерли около 70 тысяч человек. В 1968-1969 гг. грипп H3N2 ("гонконгский грипп") также очень быстро, в течение года, приобрел пандемическое распространение с высоким уровнем смертности (только в США зарегистрировано около 34 тысяч смертельных исходов) (1, 3, 13).

Для защиты людей от ВПГ, прежде всего имеющих различные контакты с птицей, рекомендованы специальные меры. Физическая защита санитарно-гигиенического порядка предполагает применение спецодежды, масок, очков. Вакцинация против гриппа человека, особенно поливалентными вакцинами, создает симультанный эффект и против птичьего гриппа. Эффективны антивирусные препараты для лечения вирусных конъюнктивитов и их предупреждения (3, 13).

Продукты птицеводства как факторы риска

В ходе последних вспышек, помимо острой инфекции у кур, установлена инфицированность домашних птиц других видов и свиней, а ВГП H5N1 был изолирован из замороженного мяса уток. Поскольку реальность попадания в потребительские цепи больных кур маловероятна в виду их немедленного уничтожения, именно продукты от бессимптомно инфицированных птиц других видов представляют определенную опасность.

Кроме того, приобретают эпидемиологическое значение традиционные или преимущественные способы потребительской реализации птицы - в живом виде (в Южной Азии) или в виде замороженного мяса (в Европе). Так как в известных случаях заражение людей происходило только при прямом, открытом контакте с больной птицей значение второго способа в распространении инфекции представляется по крайней мере дискуссионным. Хотя многие страны ввели ограничения на торговлю замороженными продуктами птицеводства, примечателен перечень запретов в Голландии, Бельгии и Германии, включавший, главным образом, живые объекты (живая птица, потомство, эмбрионы) и оказавшийся вполне достаточным для эрадикации гриппа птиц в условиях Европы. В целом соблюдение условий GHP (Good Hygiene Practices) при потребительской перебработке сырых продуктов птицеводства (личная гигиена, предупреждение кросс-контаминации, тщательная кулинарная обработка с температурой внутри продукта >70°C) сводит риск заражения до несущественных уровней (5, 9, 12).

Заключение

Эмерджентная ситуация по гриппу птиц представляет собой уникальное явление в эпидемиологии, требующее глубокого эволюционно-экологического анализа и теоретической интерпретации, с целым рядом прикладных элементов. Микроэволюционная, мультифакторная, но не эпидемическая природа его возникновения и распространения предполагает вероятный "эволюционный алгоритм" со следующим направлением событий:

неконтролируемая, неопределенная во времени и пространстве естественная циркуляция ВПГ низкой патогенности, их сохранение в различных резервуарах, включая домашних птиц;

мутация в сайте расщепления вирусного гемагглютинина без изменения субтиповых, шифтовых характеристик (без реассортации генома) с образованием высокопатогенного вируса;

естественная амплификация последнего, результирующаяся в виде вспышки инфекции различного масштаба (как размера, так и типологии);

ликвидация вспышки (как правило, депопуляция хозяина), искоренение тем самым оригинального, нового высокопатогенного варианта с сохранением и продолжением циркуляции в природе исходного ВПГ того же субтипа низкой патогенности.

Как свидетельствует естественная история (см. таблицу), подобные циклы событий с очевидным постоянством результата регулярно и, очевидно, независимо возникают в различное время и в различных регионах мира. Определяющими движущими силами процесса при этом должны являться два из четырех тривиальных факторов эволюции - мутация исходного генотипа (в условиях скрытой бессимптомной циркуляции последнего) и волны жизни (при наличии необходимой статистической основы в виде крупных популяций кур). Важно, что при этом сохраняется исходный вирусный субтип, не происходит антигенных изменений, не создаются условия для прогрессивной смены субтиповой принадлежности циркулирующего вируса (популяционного иммунитета как фактора отбора новых субтипов гемагглютинина), т.к. мутации затрагивают иммунологически несущественный, но радикальный для патогенности сайт гемагглютинина.

Подтверждением этих предположений служат эпидемиологические детали: в подавляющем большинстве случаев источники первичных вспышек не обнаружены, эпидемических связей между ними в дальнейшем не наблюдается или они не допускаются за счет депопуляции хозяина (2, 3, 9, 12). Подобный характер напряженности ситуации в достаточной мере соответствует спорадическому безотносительно к масштабам и может быть обозначен как гиперспорадия.

Вся эпидемиологическая фактология, связанная с птичьим гриппом в последнее время, косвенно наводит на мысль о правоте и фундаментальности формулировки выдающегося советского эпидемиолога И.И.Елкина (1960), определявшего эпидемический процесс (справедливо и для процесса эпизоотического) как "ряд связанных между собой и возникающих один из другого эпидемических очагов".

На примере гриппа птиц в Западной Европе и Южной Азии 2003-2004 гг очевидна практическая предпочтительность современных концепций "очаговость против эпидемии" и "эрадикация против вакцинации", их безальтернативность в борьбе с гриппом птиц, включая предупреждение птичьего гриппа у человека.

* Согласно самым последним сообщениям, вариант вируса, вызвавший эту пандемию, был генетически очень близким к вирусам птичьего гриппа в современном понимании.

Литература

Acha P., Szyfres B. Zoonoses and Communicable Diseases Common to Man and Animals. 2-nd ed. PAHO, 1987.

Avian Influenza (Bird Flu) Outbreak. http://www.cdc.gov/flu

Basic Information About Avian Influenza (Bird Flu). http://www.cdc.gov/flu/avian

Diseases of Poultry. 9-th ed. By B.Calnek et al., ISU Press, 1995.

Food safety: Avian influenza A(H5N1) in humans and in poultry in Asia. http://www.oie.int

Last J. A Dictionary of Epidemiology. Oxford Univ. Press, 2001.

Manual of Standards for Diagnostic Tests and Vaccines, 4-th ed., OIE, 2000.

Proceedings 1-st International Symposium on Avian Influenza. Carter Comp. Corp., 1981.

ProMED-mail (Program for Monitoring Emerging Diseases, is a program of the ISID). http://www.promedmail.org

Technical Disease Cards. http://www.oie.int

Terrestial Animal Health Code, 3-th ed., OIE, 2003.

Update on Avian Influenza in Animal in Asia. http://www.oie.int

WHO manual on animal influenza diagnosis and surveillance. http://www.who.int/csr