Мезенхімальні стовбурові клітини - головний ресурс клітинної терапії. Використання для лікування цукрового діабету

Отже, фізичний контакт між MSCs та клітинами острівців ПЗ необхідний для повного розкриття їхнього захисного потенціалу.

MSCs були детально досліджені на предмет їх ролі у відновленні тканин через їхні ангіогенні та імуномодулювальні властивості. Вони сприяють ангіогенезу шляхом посилення росту капілярів і збільшення ангіогенних факторів при опіках, пролежнях та діабетичних ранах. При вивченні впливу MSCs на кровоносні судини була продемонстрована користь від використання MSC-EVs, введення яких було пов'язано зі значно більшою щільністю кровоносних судин порівняно з контролем [71].

Показано, що MSCs можуть сприяти загоєнню ран на різноманітних доклінічних моделях та в клінічних дослідженнях, включаючи рани при ЦД. Зокрема, клінічні дані свідчать про те, що в пацієнтів із виразками шкіри, які отримували MSCs, швидше закриваються рани та зменшуються больові відчуття, порівняно зі звичайною терапією [72].

Ін'єкція AD-MSCs зменшувала окислювальний стрес і пошкодження печінки та покращувала функцію печінки в щурів із ЦД1. Були залучені потенційні механізми, включаючи активність цитокінів, енергетичний метаболізм та імунну регуляцію. Крім того, лікування AD-MSCs змінювало рівні FGF21 і TGF-p у печінці щурів із ЦД1, що вказує на її здатність до відновлення. Порушений внутрішньоклітинний енергетичний метаболізм, який тісно пов'язаний із мітохондріальним стресом і дисфункцією, пригнічується лікуванням ADMSCs. Аналіз показав, що AD-MSC-індукована супресія мітохондріального стресу пов'язана зі зменшенням некроптозу та апоптозу. Зміни при ЦД1, пов'язані з мітохондріями, викликали запалення печінки, що призводило до її пошкодження за участю імунної реакції, опосередкованої Т-лімфоцитами. Загалом, ці дані покращують наше розуміння лікувального ефекту AD-MSCs на ускладнення ЦД1: AD-MSCs послаблюють пошкодження печінки, гальмуючи мітохондріальний стрес (апоптоз і дисфункціональний енергетичний метаболізм) і зменшуючи запалення (активацію інфламасом та порушення імунітету). Ці результати важливі для раннього втручання при ураженні печінки та для затримки розвитку уражень печінки в пацієнтів із ЦД1 [73].

Безклітинною альтернативою MSCs є отримані з них MSC-EVs, які можуть використовуватись для лікування ЦД1 [70]. MSC-EVs можуть зливатися з плазматичною мембраною клітин-мішеней і вивільняти мікроРНК, білки та інші ліганди, які можуть впливати на сигнальні шляхи та полегшувати комунікацію між клітинами, включаючи активацію ангіогенних шляхів, важливих для відновлення тканин. Все більше даних свідчать про те, що MSC-EVs мають подібні ангіогенні, імуномодулювальні та терапевтичні властивості з MSCs і, ймовірно, відповідають за більшу частину паракринних ефектів при лікуванні стовбуровими клітинами [74].

Використання MSC для лікування ЦД2. У багатьох клінічних дослідженнях показано, що використання MSCs може бути новою перспективною стратегією для лікування ТТД2. Попри те, що безпечність та ефективність MSCs у лікуванні ЦД були продемонстровані й в дослідженнях на тваринах, і в клінічних випробуваннях I та II фази, клінічне застосування все ще пов'язане з багатьма проблемами, які необхідно вирішити [75].

Інсулінорезистентність і зниження вироблення інсуліну є характеристиками ЦД2. Традиційний підхід до лікування включає використання зовнішнього інсуліну та застосування пероральних протидіабетичних препаратів. Однак регулярне використання інсуліну робить пацієнтів із ЦД2 інсулінорезистентними, і сучасна терапія не усуває це ускладнення. Трансплантація клітин острівців колись вважалася перспективним терапевтичним підходом, однак цей підхід не є поширеним через відсутність донорів, етичні моменти та ризик імуногенності. Здатність до регенерації та мультипотентний потенціал SC роблять їх перспективним матеріалом для клітинної терапії. SCs, такі як BM-MSCs, AD-MSCs, ембріональні SCs та індуковані плюрипотентні SCs, здатні диференціюватися в IPCs, що призводить до підвищення рівня інсуліну в пацієнтів та експериментальних тварин за визначених умов і процедур [76, 77]. Внутрішньопанкреатична ін'єкція автологічних SCs в умовах гіпербаричної оксигенації регулює глікемічний стан та рівень інсуліну. Подібні результати також були отримані при внутрішньоартеріальному введенні автологічних SCs, виділених із кісткового мозку. МSCs покращують функцію острівців і контролюють резистентність до інсуліну при ЦД2. Зараз проводяться дослідження в рамках I та II клінічної фази. Проте точного шляху лікування ЦД2 на основі SCs все ще немає [75].

При ЦД2 MSCs із різних джерел можуть диференціюватися в IPCs. Цей ефект може покращувати гіперглікемія. Програма диференціації контролюється активацією ключових факторів транскрипції, таких як PDX-1, PAX4, PAX6, NGN-3, NEUROD1 та ISL-1. Деякі фактори транскрипції, включаючи ISL-1 і PAX-6, також експресуються в AD-MSCs. Це свідчить, що AD-MSCs здатні диференціюватися до IPCs для лікування ЦД [78].

Вибір джерел MSCs є основою клінічної терапії MSCs. Оскільки всі MSCs, виділені з різних джерел, позитивно впливають на лікування ЦД2, необхідно більше уваги приділяти простоті отримання клітин та відсутності етичних конфліктів. Це робить автологічні ADMSCs ідеальними кандидатами для клітинної терапії. AD-MSCs здатні диференціюватися в IPCs, можуть відновлювати р-клітини острівців, послаблювати резистентність до інсуліну, регулювати метаболізм глюкози в печінці та сприяти імуносупресії. Водночас, можливості AD-MSCs можуть бути порушені гіперглікемією, гіперінсулінемією та метаболічними порушеннями, які призводять до слабкого ефекту автотрансплантації та навіть спричиняють ускладнення (рис. 5) [75].

Пов'язана з ЦД2 метаболічна дисфункція погіршує функціональні можливості ADMSCs, включаючи недиференційований мультипотентний потенціал, проліферацію, апоптоз, старіння та імуномодуляцію [75].

Лише невелика частина MSCs потрапляє до ПЗ після терапії, і лише деякі клітини можуть експресувати інсулін, чого може бути недостатньо для пояснення регенерації p-клітин. AD-MSCs сприяють відновленню функції острівців і збільшенню кількості P-клітин, знижуючи швидкість апоптозу через пригнічення активності каспази-3. Також, вивільнення паракринних ангіогенних факторів, таких як VEGF, IGF-1, HGF і фактора фон Віллебранда (von Willebrand factor, VWF), може сприяти васкуляризації острівців, а потім брати участь у регенерації клітин [79, 80]. Маса p-клітин ПЗ збільшується після інфузії AD-MSCs, що асоціюється з меншим запаленням у ПЗ через зниження експресії TNF-a [80]. Також виявили, що трансплантація AD-MSCs знижує гіперглікемію та резистентність до інсуліну на моделі щурів з індукованим високожировою дієтою та STZ-діабетом, шляхом відновлення GLUT4 та інсулінового рецептора на клітинній мембрані скелетних м'язів, печінки та жирової тканини разом із посиленням фосфорилювання IRS-1 [79].



Рис. 5 Вплив факторів ЦД2 на AD-MSCs [75]. Примітка: деталі в тексті; див. «Список скорочень»

Fig. 5 Effect of Type 2 DM factors on AD-MSCs [75]. Note: details are in the text; see «List of abbreviations»

Подібно до MSCs, секретом із SC-CMs також має потенціал для лікування різних розладів [81]. Показано, що CMs AD-MSCs відновлює рівень інсуліну та стимулює засвоєння глюкози шляхом покращення чутливості до інсуліну. Ефекти зумовлені посиленням експресії гена GLUT4 і білка p-Akt, значним зменшенням експресії генів IL-6 та PAI1 у моделях клітин RI, зниженням накопичення внутрішньом'язового тригліцериду в клітинах C2C12 та інгібуванням адипогенезу в клітинах 3T3L1 після лікування CMs [82].

Інсулінорезистентність пов'язана з хронічним запаленням, що виникає внаслідок ожиріння. MSCs можуть сприяти поляризації макрофагів від прозапального фенотипу до протизапального через продукцію імуносупресивних сполук і метаболітів. У щурів із ЦД2 MSCs можуть частково зменшити резистентність до інсуліну шляхом продукції IL-6, що викликає поляризацію М2. На додаток, MSCs можуть інгібувати через TSG6-залежні механізми інфільтрацію макрофагів, моноцитів і нейтрофілів у вогнища запалення [75, 77]. Крім того, невеликі позаклітинні везикули, отримані з MSCs пуповини людини, зменшують резистентність до інсуліну в щурів із ЦД2 [83].

Дослідження показали, що попередня обробка MSCs під час фази ампліфікації культури in vitro може полегшити дисфункцію MSCs, виділених у пацієнтів. Регулятори мікросередовища в основному включають ECM, фактори росту та імунні клітини. ECM може значно збільшити адгезійну і проліфераційну здатність MSCs. Згодом була створена децелюляризована система культури ECM, яка могла ініціювати та підтримувати функцію SCs, сприяти сортуванню «омолоджених» MSCs із популяції клітин, таким чином покращуючи терапевтичний ефект цих якісніших автологічних MSCs. Крім того, генетично модифіковані MSCs, які можуть посилювати їх терапевтичний потенціал, використовуються при різних захворюваннях [84].

MSCs є перспективними кандидатами для регенерації тканин і лікування захворювань. Однак тривалі пасажі in vitro призводять до втрати стовбуровості MSCs, що зменшує ефективність терапії MSCs. Досліджували комбінацію мелатоніну та MSCs пуповини людини (human umbilical cord MSCs, hUC-MSCs) у лікуванні ЦД2 в мишей, індукованого STZ та дієтою з високим вмістом жирів. Аналіз послідовностей РНК показав, що певні шляхи, включаючи сигнальний шлях, залучений до регуляції проліферації клітин, регулюються мелатоніном. Рівні глюкози в крові мишей у групах лікування UC-MSCs та UC-MSCs/мелатонін були значно знижені порівняно з групою ЦД2 без лікування. Крім того, hUC-MSCs посилюють ключовий фактор в активації шляху PI3K/Akt в гепатоцитах миші з ЦД2. Отже, попередня обробка hUC-MSCs мелатоніном частково підвищила ефективність клітин і, таким чином, зменшила порушення глікемічного контролю та резистентності до інсуліну, що надає практичну стратегію для покращення застосування hUC-MSCs при ЦД та цитотерапії [85].

Крім того, уваги потребує підбір відповідних пацієнтів, оскільки мікросередовище з хронічним запаленням у хворих на ЦД2 буде впливати на трансплантовані клітини. Крім того, ідеальний шлях трансплантації точно не визначений. Системна інфузія може бути більш ефективною, ніж цільова терапія, для терапевтичного ефекту, що в основному зумовлено їх секретомом, а не через слабкий хомінг і диференціацію MSCs у залозі. Периферичні внутрішньовенні ін'єкції легші в застосуванні та мають менше побічних ефектів, ніж цільовий підхід, особливо при багаторазових ін'єкціях [75].

Таким чином, хоча кілька досліджень підтвердили потенційний терапевтичний ефект AD-MSCs при ЦД2, необхідні широкомасштабні та контрольовані дослідження для підтвердження ефективності та оптимальної терапевтичної схеми, перш ніж трансплантація MSCs стане традиційною терапією.

Вплив MSCs на ріст пухлинних клітин та метастазування

Основні механізми, відповідальні за сприяння MSCs росту пухлин, складні та різноманітні. Фактори, що впливають на ріст пухлин: цитокіни (IL6, TGF-p1, IL-8), хемокіни (SDF-1, CXCL1, CCL2, CCL5), ангіогенні фактори (VEGF, Ang-1, PDGF, IGF), фактор росту NRG1, інші фактори (періостин, PAI-1, Sema-7A), мікроРНК (мікроРНК-21-5p, мікроРНК-410, мікроРНК-142-33p, мікроРНК23b) [45].

MSC демонструють здатність до хомінгу до пухлинних сайтів. Численні повідомлення вказують на те, що вони беруть участь у багатьох пухлинних процесах за допомогою кількох механізмів, включаючи імуносупресію, стимуляцію ангіогенезу, перехід до пухлинно-асоційованих фібробластів, пригнічення апоптозу ракових клітин, індукцію епітеліально-мезенхімального переходу і посилюють метастазування та хіміорезистентність. Однак інші дослідження показали, що MSCs пригнічують ріст пухлини шляхом пригнічення ангіогенезу, посилення запальної інфільтрації, апоптозу і зупинки клітинного циклу, а також інгібування сигнальних шляхів Akt і Wnt [86].

MSCs відіграють ключову роль як мультипотентні негемопоетичні клітини, здатні давати початок більшості стромальних клітин кісткового мозку, включаючи фібробласти, адипоцити та остеоцити. MSCs експресують і виділяють широкий спектр біоактивних молекул, включаючи фактори сигнальних шляхів Notch і WNT, які підтримують всі фази кровотворення, включаючи самовідновлення, проліферацію та диференціацію. З іншого боку сигналінг Notch і WNT у MSCs сприяє розвитку лейкемії [87]. Мікросередовище кісткового мозку підтримує нормальний і клональний гемопоез, але також впливає на початок, прогресування та хіміорезистентність лейкемії. Гемопоетичні SCs знаходяться в спеціалізованих нішах, які функціонально розділені на дві основні -- судинну нішу, яка розташована близько до судинної системи кісткового мозку, і ендостеальну нішу [88].

MSCs, які беруть активну участь у формуванні та життєдіяльності цих ніш, відіграють опорну та протуморигенну роль щодо різних підтипів лейкемії, включаючи AML, B-ALL,

CLL, CML та T-ALL. Порівняння MSCs, виділених із середовища мієлоїдної та лімфоїдної лейкемії, із MSCs, виділеними від здорових донорів, показало, що стромальні клітини зазнають глибоких молекулярних змін, які включають модуляцію експресії та секреції цитокінів, хемокінів, молекул адгезії та молекул позаклітинного матриксу, таких як SDF-1/CXCR4, CD44. Вважається, що ці модифікації покращують опосередковане MSCs виживання та ріст лейкемічних клітин і переважно лейкемічних SCs та клітин-попередників [89]. MSCs мають подвійну здатність підтримувати лейкемічні SCs у стані спокою, одночасно сприяючи проліферації та росту лейкемічних клітин.



Висновок

Отже, MSCs -- це гетерогенна популяція негематопоетичних фібробластоподібних дорослих клітин-попередників, які можна виділити з різноманітних тканинних джерел. MSCs виявляють різноманітні терапевтичні ефекти.

Вони реалізують свою дію шляхом секреції паракринних факторів і стимуляції клітин хазяїна. Крім того, є все більше доказів того, що деякі терапевтично значущі ефекти MSCs опосередковані ЕVs, утвореними MSCs. Імуномодулювальна дія, яку виявляють MSCs, мотивувала їх застосування в сотнях клінічних випробувань. MSCs виявляють потужну імуносупресивну та протизапальну дію, а також низьку імуногенність. Міграція, приживлення та подальша диференціація в клітини-мішені є механізмами, за допомогою яких MSCs здійснюють свій терапевтичний ефект у регенеративних застосуваннях. Ці властивості MSCs передбачають широку перспективу лікування різних метаболічних та автоімунних захворювань, зокрема ЦД1.



Список використаної літератури

1. Kanazawa S, Okada H, Hojo H, Ohba S, Iwata J, Komura M, et al. Mesenchymal stromal cells in the bone marrow niche consist of multi-populations with distinct transcriptional and epigenetic properties. Sci Rep. 2021 Aug 4;11(1):15811. doi: 10.1038/s41598021-94186-5.

2. Chamberlain G, Fox J, Ashton B, Middleton J. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing. Stem Cells. 2007 Nov;25(11):2739-49. doi: 10.1634/stemcells.2007-0197.

3. Menzorov AG, Battulin NR. Electronic lecture course «Cell Technologists». Novosib. State University; 2012. 104 p. [Russian].

4. Sigmarsdottir b, McGarrity S, Rolfsson O, Yurkovich JT, Sigurjonsson OE. Current status and future prospects of genomescale metabolic modeling to optimize the use of mesenchymal stem cells in regenerative medicine. Front Bioeng Biotechnol. 2020 Mar 31;8:239. doi: 10.3389/fbioe.2020.00239.

5. da Silva Meirelles L, Malta TM, Panepucci RA, da Silva WA Jr. Transcriptomic comparisons between cultured human adipose tissue-derived pericytes and mesenchymal stromal cells. Genom Data. 2015 Nov 10;7:20-5. doi: 10.1016/j.gdata.2015.11.009.

6. Castilla-Casadiego DA, Reyes-Ramos AM, Domenech M, Almodovar J. Effects of physical, chemical, and biological stimulus on h-MSC expansion and their functional characteristics. Ann Biomed Eng. 2020 Feb;48(2):519-35. doi: 10.1007/s10439-01902400-3.

7. Guillamat-Prats R. The role of MSC in wound healing, scarring and regeneration. Cells. 2021 Jul 8; 10(7): 1729. doi: 10.3390/ cells10071729.

8. Olsen TR, Ng KS, Lock LT, Ahsan T, Rowley JA. Peak MSC - are we there yet? Front Med (Lausanne). 2018 Jun 21;5:178. doi: 10.3389/fmed.2018.00178.

9. Ahamad N, Singh BB. Calcium channels and their role in regenerative medicine. World J Stem Cells. 2021 Apr 26;13(4):26080. doi: 10.4252/wjsc.v13.i4.260.

10. Hashemian SJ, Kouhnavard M, Nasli-Esfahani E. Mesenchymal stem cells: rising concerns over their application in treatment of type one diabetes mellitus. J Diabetes Res. 2015;2015:675103. doi: 10.1155/2015/675103.

11. da Silva Meirelles L, Bieback K, Bolontrade MF. Editorial: Current progress in mesenchymal stem/stromal cell research. Front Cell Dev Biol. 2021 Feb 18;9:658903. doi: 10.3389/fcell.2021.658903.

12. Musial-Wysocka A, Kot M, Majka M. The pros and cons of mesenchymal stem cell-based therapies. Cell Transplant. 2019 Jul;28(7):801-12. doi: 10.1177/0963689719837897.

13. Han Y, Li X, Zhang Y, Han Y, Chang F, Ding J. Mesenchymal stem cells for regenerative medicine. Cells. 2019 Aug 13;8(8):886. doi: 10.3390/cells8080886.

14. Ahamad N, Rath PC. Expression of interferon regulatory factors (IRF-1 and IRF-2) during radiation-induced damage and regeneration of bone marrow by transplantation in mouse. Mol Biol Rep. 2019 Feb;46(1):551-67. doi: 10.1007/s11033-018-4508-x.

15. Maleki M, Ghanbarvand F, Reza Behvarz M, Ejtemaei M, Ghadirkhomi E. Comparison of mesenchymal stem cell markers in multiple human adult stem cells. Int J Stem Cells. 2014 Nov;7(2):118-26. doi: 10.15283/ijsc.2014.7.2.118.

16. Garcia-Munoz E, Vives J. Towards the standardization of methods of tissue processing for the isolation of mesenchymal stromal cells for clinical use. Cytotechnology. 2021 May 10;73(3): 1-10. doi: 10.1007/s10616-021-00474-3.

17. Foo JB, Looi QH, Chong PP, Hassan NH, Yeo GEC, Ng CY, et al. Comparing the therapeutic potential of stem cells and their secretory products in regenerative medicine. Stem Cells Int. 2021 Aug 19;2021:2616807. doi: 10.1155/2021/2616807.

18. Paprocka M, Kraskiewicz H, Bielawska-Pohl A, Krawczenko A, Maslowski L, Czyzewska-Buczynska A, et al. From primary MSC culture of adipose tissue to immortalized cell line producing cytokines for potential use in regenerative medicine therapy or immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Oct 23;22(21):11439. doi: 10.3390/ijms222111439.

19. Bhonde RR, Sheshadri P, Sharma S, Kumar A. Making surrogate p-cells from mesenchymal stromal cells: perspectives and future endeavors. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jan;46:90-102. doi: 10.1016/j.biocel.2013.11.006.

20. Wei Z, Yuan J, Wang G, Ocansey DKW, Xu Z, Mao F. Regulatory effect of mesenchymal stem cells on T cell phenotypes in autoimmune diseases. Stem Cells Int. 2021 Mar 30;2021:5583994. doi: 10.1155/2021/5583994.

21. Kim JH, Jo CH, Kim HR, Hwang YI. Comparison of immunological characteristics of mesenchymal stem cells from the periodontal ligament, umbilical cord, and adipose tissue. Stem Cells Int. 2018 Apr 1;2018:8429042. doi: 10.1155/2018/8429042.

22. Pers YM, Jorgensen C, Khoury M. Editorial: the role of metabolism in MSC-mediated immunomodulation. Front Immunol. 2021 Aug 26;12:751865. doi: 10.3389/fimmu.2021.751865.

23. Li Z, Hu X, Zhong JF. Mesenchymal stem cells: characteristics, function, and application. Stem Cells Int. 2019 Mar 6;2019:8106818. doi: 10.1155/2019/8106818.

24. Ocansey DKW, Pei B, Yan Y, Qian H, Zhang X, Xu W, et al. Improved therapeutics of modified mesenchymal stem cells: an update. J Transl Med. 2020 Jan 30;18(1):42. doi: 10.1186/s12967020-02234-x.

25. Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Mesenchymal stromal cell homing: mechanisms and strategies for improvement. iScience. 2019 May 31;15:421-38. doi: 10.1016/j.isci.2019.05.004.

26. Pelagalli A, Nardelli A, Lucarelli E, Zannetti A, Brunetti A. Autocrine signals increase ovine mesenchymal stem cells migration through Aquaporin-1 and CXCR4 overexpression. J Cell Physiol. 2018 Aug;233(8):6241-9. doi: 10.1002/jcp.26493.

27. Meng S-S, Xu X-P, Chang W, Lu Z-H, Huang L-L, Xu J-Y, et al. LincRNA-p21 promotes mesenchymal stem cell migration capacity and survival through hypoxic preconditioning. Stem Cell Res Ther. 2018 Oct 25;9:280. doi: 10.1186/s13287-018-1031-x.

28. Zheng J, Li H, He L, Huang Y, Cai J, Chen L, et al. Preconditioning of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells by rapamycin increases cell migration and ameliorates liver ischaemia/ reperfusion injury in mice via the CXCR4/CXCL12 axis. Cell Prolif. 2019 Mar;52(2):e12546. doi: 10.1111/cpr.12546.

29. Lee S, Choi E, Cha MJ, Hwang KC. Cell adhesion and long-term survival of transplanted mesenchymal stem cells: a prerequisite for cell therapy. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:632902. doi: 10.1155/2015/632902.

30. Song sW, Chang W, Song BW, Song H, Lim S, Kim HJ, et al. Integrin-linked kinase is required in hypoxic mesenchymal stem cells for strengthening cell adhesion to ischemic myocardium. Stem Cells. 2009 Jun;27(6):1358-65. doi: 10.1002/stem.47.

31. Mobasseri R, Tian L, Soleimani M, Ramakrishna S, NaderiManesh H. Bio-active molecules modified surfaces enhanced mesenchymal stem cell adhesion and proliferation. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Jan 29;483(1):312-7. doi: 10.1016/j. bbrc.2016.12.146.

32. Li X, He L, Yue Q, Lu J, Kang N, Xu X, et al. MiR-9-5p promotes MSC migration by activating p-catenin signaling pathway. Am J Physiol Cell Physiol. 2017 Jul 1;313(1):C80-C93. doi: 10.1152/ ajpcell.00232.2016.

33. Wang H, Wang X, Qu J, Yue Q, Hu Y, Zhang H. VEGF enhances the migration of MSCs in neural differentiation by regulating focal adhesion turnover. J Cell Physiol. 2015 Nov;230(11):2728-42. doi: 10.1002/jcp.24997.

34. Lo CY, Weil BR, Palka BA, Momeni A, Canty JM Jr, Neelamegham S. Cell surface glycoengineering improves selectin-mediated adhesion of mesenchymal stem cells (MSCs) and cardiospherederived cells (CDCs): Pilot validation in porcine ischemiareperfusion model. Biomaterials. 2016 Jan;74:19-30. doi: 10.1016/j. biomaterials.2015.09.026.

35. Khan I, Ali A, Akhter MA, Naeem N, Chotani MA, Mustafa T, et al. Preconditioning of mesenchymal stem cells with 2,4-dinitrophenol improves cardiac function in infarcted rats. Life Sci. 2016 Oct 1;162:60-9. doi: 10.1016/j.lfs.2016.08.014.

36. Garcia-Sanchez D, Fernandez D, Rodriguez-Rey JC, PerezCampo FM. Enhancing survival, engraftment, and osteogenic potential of mesenchymal stem cells. World J Stem Cells. 2019 Oct 26;11(10):748-63. doi: 10.4252/wjsc.v11.i10.748.

a. Mao Q, Liang XL, Wu YF, Pang YH, Zhao XJ, Lu YX. ILK promotes survival and self-renewal of hypoxic MSCs via the activation of lncTCF7-Wnt pathway induced by IL-6/STAT3 signaling. Gene Ther. 2019 May;26(5):165-76. doi: 10.1038/s41434-018-0055-2.

37. Lv B, Hua T, Li F, Han J, Fang J, Xu L, et al. Hypoxia-inducible factor 1 a protects mesenchymal stem cells against oxygen-glucose deprivation-induced injury via autophagy induction and PI3K/ AKT/mTOR signaling pathway. Am J Transl Res. 2017 May 15;9(5):2492-9.

38. Liu Y, Chen Q. Senescent mesenchymal stem cells: disease mechanism and treatment strategy. Curr Mol Biol Rep. 2020 Dec;6(4):173-82. doi: 10.1007/s40610-020-00141-0.

39. Liu J, Ding Y, Liu Z, Liang X. Senescence in mesenchymal stem cells: functional alterations, molecular mechanisms, and rejuvenation strategies. Front Cell Dev Biol. 2020 May 5;8:258. doi: 10.3389/fcell.2020.00258.

40. Heo JS, Kim HO, Song SY, Lew DH, Choi Y, Kim S. Poly-L-lysine prevents senescence and augments growth in culturing mesenchymal stem cells ex vivo. Biomed Res Int. 2016;2016:8196078. doi: 10.1155/2016/819607868.

41. Han SM, Han SH, Coh YR, Jang G, Chan Ra J, Kang SK, et al. Enhanced proliferation and differentiation of Oct4and Sox2overexpressing human adipose tissue mesenchymal stem cells. Exp Mol Med. 2014 Jun 20;46(6):e101. doi: 10.1038/emm.2014.28.

42. Jung YH, Lee HJ, Kim Js, Lee SJ, Han HJ. EphB2 signalingmediated Sirt3 expression reduces MSC senescence by maintaining mitochondrial ROS homeostasis. Free Radic Biol Med. 2017 Sep;110:368-80. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.07.001.

43. Saeed H, Qiu W, Li C, Flyvbjerg A, Abdallah BM, Kassem M. Telomerase activity promotes osteoblast differentiation by modulating IGF-signaling pathway. Biogerontology. 2015 Dec;16(6):733-45. doi: 10.1007/s10522-015-9596-6.

44. Zhuang WZ, Lin YH, Su LJ, Wu MS, Jeng HY, Chang HC, et al. Mesenchymal stem/stromal cell-based therapy: mechanism, systemic safety and biodistribution for precision clinical applications. J Biomed Sci. 2021 Apr 14;28(1):28. doi: 10.1186/s12929-021-00725-7.

45. Xu H, Lee CW, Wang YF, Huang S, Shin LY, Wang YH, et al. The role of paracrine regulation of mesenchymal stem cells in the crosstalk with macrophages in musculoskeletal diseases: a systematic review. Front Bioeng Biotechnol. 2020 Nov 26;8:587052. doi: 10.3389/fbioe.2020.587052.

46. Donzelli E, Scuteri A. Mesenchymal stem cells: a trump card for the treatment of diabetes? Biomedicines. 2020 May 6;8(5): 112. doi: 10.3390/biomedicines8050112.

47. Ellison-Hughes GM, Colley L, O'Brien KA, Roberts KA, Agbaedeng TA, Ross MD. The role of MSC therapy in attenuating the damaging effects of the cytokine storm induced by COVID-19 on the heart and cardiovascular system. Front Cardiovasc Med. 2020 Dec 9;7:602183. doi: 10.3389/fcvm.2020.602183

48. Fernandez-Francos S, Eiro N, Gonzalez-Galiano N, Vizoso FJ. Mesenchymal stem cell-based therapy as an alternative to the treatment of acute respiratory distress syndrome: current evidence and future perspectives. Int J Mol Sci. 2021 Jul 22;22(15):7850. doi: 10.3390/ijms22157850.

49. Milosavljevic N, Gazdic M, Simovic Markovic B, Arsenijevic A, Nurkovic J, Dolicanin Z, et al. Mesenchymal stem cells attenuate liver fibrosis by suppressing Th17 cells -- an experimental study. Transpl Int. 2018 Jan;31(1):102-15. doi: 10.1111/tri.13023.

50. Moradinasab S, Pourbagheri-Sigaroodi A, Zafari P, Ghaffari SH, Bashash D. Mesenchymal stromal/stem cells (MSCs) and MSC-derived extracellular vesicles in COVID-19-induced ARDS: mechanisms of action, research progress, challenges, and opportunities. Int Immunopharmacol. 2021 Aug;97:107694. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107694.

51. Rezakhani L, Kelishadrokhi AF, Soleimanizadeh A, Rahmati S. Mesenchymal stem cell (MSC)-derived exosomes as a cell-free therapy for patients Infected with COVID-19: Real opportunities and range of promises. Chem Phys Lipids. 2021 Jan;234:105009. doi: 10.1016/j.chemphyslip.2020.105009.

52. Yuan QL, Zhang YG, Chen Q. Mesenchymal stem cell (MSC)derived extracellular vesicles: potential therapeutics as MSC trophic mediators in regenerative medicine. Anat Rec (Hoboken). 2020 Jun;303(6):1735-42. doi: 10.1002/ar.24186.

53. Lee BC, Kang I, Yu KR. Therapeutic features and updated clinical trials of mesenchymal stem cell (MSC)-derived exosomes. J Clin Med. 2021 Feb 11;10(4):711. doi: 10.3390/jcm10040711.

54. Luo T, von der Ohe J, Hass R. MSC-derived extracellular vesicles in tumors and therapy. Cancers (Basel). 2021 Oct 18;13(20):5212. doi: 10.3390/cancers13205212.

55. Li Z, Gu Y, Lin Z, Ma H, Zhang S. Cordycepin promotes osteogenesis of bone marrow-derived mesenchymal stem cells and accelerates fracture healing via hypoxia in a rat model of closed femur fracture. Biomed Pharmacother. 2020 May 1; 125:109991. 10.1016/j.biopha.2020.109991.

56. Liu K, Luo X, Lv ZY, Zhang YJ, Meng Z, Li J, et al. Macrophagederived exosomes promote bone mesenchymal stem cells towards osteoblastic fate through microRNA-21a-5p. Front Bioeng Biotechnol. 2022 Jan 5;9:801432. doi: 10.3389/fbioe.2021.801432.

57. Valles G, Bensiamar F, Maestro-Paramio L, Garcia-Rey E, Vilaboa N, Saldana L. Influence of inflammatory conditions provided by macrophages on osteogenic ability of mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther. 2020 Feb 13;11(1):57. doi: 10.1186/ s13287-020-1578-1.

58. Pixley JS. Mesenchymal stem cells to treat type 1 diabetes. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Apr 1;1866(4):165315. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.10.033.

59. Takahashi H, Sakata N, Yoshimatsu G, Hasegawa S, Kodama S. Regenerative and transplantation medicine: cellular therapy using adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells for type 1 diabetes mellitus. J Clin Med. 2019 Feb 15;8(2):249. doi: 10.3390/jcm8020249.

60. Ulyanova O, Askarov M, Kozina L, Karibekov T, Shaimardanova G, Zhakupova A, et al. Autologous mesenchymal stem cell transplant in patients with type 1 diabetes mellitus. Exp Clin Transplant. 2019 Jan;17(Suppl 1):236-8. doi: 10.6002/ect.MESOT2018.P100.

61. Jin Y, Kim D, Choi YJ, Song I, Chung YS. Gene network analysis for osteoporosis, sarcopenia, diabetes, and obesity in human mesenchymal stromal cells. Genes (Basel). 2022 Mar 3;13(3):459. doi: 10.3390/genes13030459.

62. Khatri R, Petry SF, Linn T. Intrapancreatic MSC transplantation facilitates pancreatic islet regeneration. Stem Cell Res Ther. 2021 Feb 12;12(1):121. doi: 10.1186/s13287-021-02173-4.

63. Chen TS, Liao WY, Huang CW, Chang CH. Adipose-derived stem cells preincubated with Green Tea EGCG enhance pancreatic tissue regeneration in rats with type 1 diabetes through ROS/ Sirt1 signaling regulation. Int J Mol Sci. 2022 Mar 15;23(6):3165. doi: 10.3390/ijms23063165

64. Peng BY, Dubey NK, Mishra VK, Tsai FC, Dubey R, Deng WP, et al. Addressing stem cell therapeutic approaches in pathobiology of diabetes and its complications. J Diabetes Res. 2018 Jun 25;2018:7806435. doi: 10.1155/2018/7806435.

65. Xu L, Xu C, Zhou S, Liu X, Wang J, Liu X, et al. PAX4 promotes PDX1-induced differentiation of mesenchymal stem cells into insulin-secreting cells. Am J Transl Res. 2017 Mar 15;9(3):874-86.

66. Wan XX, Zhang DY, Khan MA, Zheng SY, Hu XM, Zhang Q, et al. Stem cell transplantation in the treatment of type 1 diabetes mellitus: from insulin replacement to beta-cell replacement. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Mar 18; 13:859638. doi: 10.3389/ fendo.2022.859638.

67. Ezquer ME, Ezquer FE, Arango-Rodriguez ML, Conget PA. MSC transplantation: a promising therapeutic strategy to manage the onset and progression of diabetic nephropathy. Biol Res. 2012;45(3):289-96. doi: 10.4067/S0716-97602012000300010.

68. Shen Z, Huang W, Liu J, Tian J, Wang S, Rui K. Effects of mesenchymal stem cell-derived exosomes on autoimmune diseases. Front Immunol. 2021 Sep 27; 12:749192. doi: 10.3389/ fimmu.2021.749192.

69. Hu W, Song X, Yu H, Sun J, Wang H, Zhao Y. Clinical translational potentials of stem cell-derived extracellular vesicles in type 1 diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jan 12;12:682145. doi: 10.3389/fendo.2021.682145.

70. Bailey AJM, Li H, Kirkham AM, Tieu A, Maganti HB, Shorr R, et al. MSC-derived extracellular vesicles to heal diabetic wounds: a systematic review and meta-analysis of preclinical animal studies. Stem Cell Rev Rep. 2021 Apr 24:1-12. doi: 10.1007/s12015-021-10164-4.

71. Hashemi SS, Mohammadi AA, Kabiri H, Hashempoor MR, Mahmoodi M, Amini M, et al. The healing effect of Wharton's jelly stem cells seeded on biological scaffold in chronic skin ulcers: A randomized clinical trial. J Cosmet Dermatol. 2019 Dec;18(6):19617. doi: 10.1111/jocd.12931.

72. Hou Y, Ding W, Wu P, Liu C, Ding L, Liu J, et al. Adipose-derived stem cells alleviate liver injury induced by type 1 diabetes mellitus by inhibiting mitochondrial stress and attenuating inflammation. Stem Cell Res Ther. 2022 Apr 1;13(1):132. doi: 10.1186/s13287022-02760-z.

73. Allan D, Tieu A, Lalu M, Burger D. Mesenchymal stromal cellderived extracellular vesicles for regenerative therapy and immune modulation: Progress and challenges toward clinical application. Stem Cells Transl Med. 2020 Jan;9(1):39-46. doi: 10.1002/ sctm.19-0114.

74. Qi Y, Ma J, Li S, Liu W. Applicability of adipose-derived mesenchymal stem cells in treatment of patients with type 2 diabetes. Stem Cell Res Ther. 2019 Aug 28; 10( 1):274. doi: 10.1186/s13287-019-1362-2.

75. Pagliuca FW, Millman JR, Gurtler M, Segel M, Van Dervort A, Ryu JH, et al. Generation of functional human pancreatic p cells in vitro. Cell. 2014 Oct 9;159(2):428-39. doi: 10.1016/j. cell.2014.09.040.

76. Wang M, Song L, Strange C, Dong X, Wang H. Therapeutic effects of adipose stem cells from diabetic mice for the treatment of type 2 diabetes. Mol Ther. 2018 Aug 1;26(8):1921-30. doi: 10.1016/j. ymthe.2018.06.013.

77. Dave SD, Vanikar AV, Trivedi HL. In-vitro generation of human adipose tissue derived insulin secreting cells: up-regulation of Pax6, Ipf-1 and Isl-1. Cytotechnology. 2014 Mar;66(2):299-307. doi: 10.1007/s10616-013-9573-3.

78. Hu J, Fu Z, Chen Y, Tang N, Wang L, Wang F, et al. Effects of autologous adipose-derived stem cell infusion on type 2 diabetic rats. Endocr J. 2015;62(4):339-52. doi: 10.1507/endocrj.EJ14-0584.

79. Wang G, Cao K, Liu K, Xue Y, Roberts AI, Li F, et al. Kynurenic acid, an IDO metabolite, controls TSG-6-mediated immunosuppression of human mesenchymal stem cells. Cell Death Differ. 2018 Dec 13;25(7):1209-23. doi: 10.1038/s41418-017-0006-2.

80. Ormazabal V, Nova-Lampeti E, Rojas D, Zuniga FA, Escudero C, Lagos P, et al. Secretome from human mesenchymal stem cellsderived endothelial cells promotes wound healing in a type2 diabetes mouse model. Int J Mol Sci. 2022 Jan 15;23(2):941. doi: 10.3390/ijms23020941.

81. Shree N, Bhonde RR. Conditioned media from adipose tissue derived mesenchymal stem cells reverse insulin resistance in cellular models. J Cell Biochem. 2017 Aug;118(8):2037-43. doi: 10.1002/jcb.25777.

82. Yap SK, Tan KL, Abd Rahaman NY, Saulol Hamid NF, Ooi J, Tor YS, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles ameliorated insulin resistance in type 2 diabetes mellitus rats. Pharmaceutics. 2022 Mar 16;14(3):649. doi: 10.3390/pharmaceutics14030649.

83. Wei W, Huang Y, Li D, Gou HF, Wang W. Improved therapeutic potential of MSCs by genetic modification. Gene Ther. 2018 Sep 25;25(8):538-47. doi: 10.1038/s41434-018-0041-8.

84. Aierken A, Li B, Liu P, Cheng X, Kou Z, Tan N, et al. Melatonin treatment improves human umbilical cord mesenchymal stem cell therapy in a mouse model of type II diabetes mellitus via the PI3K/AKT signaling pathway. Stem Cell Res Ther. 2022 Apr 12;13(1):164. doi: 10.1186/s13287-022-02832-0.

85. Liang W, Chen X, Zhang S, Fang J, Chen M, Xu Y, et al. Mesenchymal stem cells as a double-edged sword in tumor growth: focusing on MSC-derived cytokines. Cell Mol Biol Lett. 2021 Jan 20;26(1):3. doi: 10.1186/s11658-020-00246-5.

86. Takam Kamga P, Bazzoni R, Dal Collo G, Cassaro A, Tanasi I, Russignan A, et al. The role of Notch and Wnt signaling in MSC communication in normal and leukemic bone marrow niche. Front Cell Dev Biol. 2021 Jan 8;8:599276. doi: 10.3389/fcell.2020.599276.

87. Calvi LM. Bone marrow and the hematopoietic stem cell niche. In: Bilezikian JP, Martin TJ, Clemens TL, Rosen CJ, editors. Principles of bone biology. Fourth edition. Vol. 1. Chapter 3. Cambridge, MA: Academic Press; 2020. p. 73-87.

88. Azadniv M, Myers Jr, McMurray HR, Guo N, Rock P, Coppage ML, et al. Bone marrow mesenchymal stromal cells from acute myelogenous leukemia patients demonstrate adipogenic differentiation propensity with implications for leukemia cell support. Leukemia. 2020 Feb;34(2):391-403. doi: 10.1038/s41375019-0568-8.



Список скорочень

МВ -- мікровезикули

ПЗ -- підшлункова залоза

ЦД -- цукровий діабет

ЦД1 - цукровий діабет 1-го типу

ЦД2 - цукровий діабет 2-го типу

AD-MSCs -- мезенхімальні стовбурові клітини, отримані з жирової тканини (adipose-derived mesenchymal stem cells) BDNF -- нейротрофічний фактор головного мозку (brainderived neurotrophic factor)

BM-MSCs -- мезенхімальні стовбурові клітини кісткового мозку (bone marrow mesenchymal stem cells)

CCL -- ліганд хемокіну з C-C мотивом (CC chemokine ligand) CM -- кондиціоноване середовище (conditioned medium) ECM -- позаклітинний матрикс (extracellular matrix)

EVs -- позаклітинні везикули (extracellular vesicles)

FGF -- фактор росту фібробластів (fibroblast growth factor) HGF -- фактор росту гепатоцитів (hepatocyte growth factor) HIF-1a -- фактор, що індукується гіпоксією 1 альфа (hypoxia-inducible factor 1-alpha)

HLA -- лейкоцитарний антиген людини (human leukocyte antigen) h-MSCs -- мезенхімальні стовбурові клітини людини (human mesenchymal stem cells)

hUC-MSCs -- мезенхімальні стовбурові клітини пуповини людини (human umbilical cord mesenchymal stem cells) IGF-1 - інсуліноподібний фактор росту 1 (insulin-like growth factor 1)

IL -- інтерлейкін (interleukin)

ILK -- інтегрин-зв'язана кіназа (integrin-linked kinase)

IPCs -- клітини, що продукують інсулін (insulin-producing cells) KGF -- фактор росту кератиноцитів (keratinocyte growth factor) LIF -- фактор інгібування лейкемії (leukemia inhibitory factor) M-CSF -- колонієстимулювальний фактор макрофагів (macrophage colony-stimulating factor)

MHC -- основний комплекс гістосумісності (major histocompatibility complex) miR -- мікроРНК (microRNA)

MSCs -- мезенхімальні стовбурові клітини (mesenchymal stem cells) NO -- оксид азоту (nitric oxide)

OCT4 - октамер-зв'язуючий транскрипційний фактор 4 (octamer-binding transcription factor 4)

PAI-1 - інгібітор активатора плазміногену 1 (plasminogen activator inhibitor-1)

PAX4 - білок парного боксу 4 (paired box gene 4)

PDGF -- фактор росту тромбоцитів (platelet-derived growth factor) PDX-1 - гомеобокс підшлункової залози та дванадцятипалої кишки 1 (pancreatic and duodenal homeobox 1)

RNS -- активні форми азоту (reactive nitrogen species)

ROS -- активні форми кисню (reactive oxygen species)

SCF -- фактор стовбурових клітин (stem cells factor)

SCs -- стовбурові клітини (stem cells)

SDF-1 - фактор, отриманий із стромальних клітин 1 (stromal cell-derived factor 1)

STZ -- стрептозотоцин (streptozotocin)

TGF-р -- трансформуючий фактор росту бета (transforming growth factor beta)

TNF-a -- фактор некрозу пухлини a (tumor necrosis factor a) VEGF -- фактор росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor)

Mesenchymal stem cells - the main resource of cell therapy. Use for diabetes mellitus treatment

Размещено на Allbest.ru