Экспериментальное обоснование использования остеотропных эффектов паратгормон-родственного протеина в репаративном остеогенезе

Увеличение прочности костных структур под влиянием абалопаратида в значительной степени зависит от увеличения плотности и объема костной массы. Заметный анаболический эффект ежедневного введения абалопаратида был отмечен в исследовании на овариэктомированных обезьянах. Введение препарата привело к восстановлению индуцированной удалением яичников потери прочности шейки бедренной кости, а также тела позвонков, и увеличению МПКТ большеберцовой кости. Результаты этого исследования подтвердили, что абалопаратид способствует формированию новой костной ткани у животных с остеопенией, а также увеличению прочности костей [154; 166].

Эти наблюдения на животных с экспериментальной остеопенией согласуются с данными, продемонстрировавшими увеличение МПКТ, зафиксированными в фазе 2 клинических испытаний лечебных эффектов абалопаратида у женщин с постменопаузальным остеопорозом [148; 166]. Сообщалось, что терипаратид и абалопаратид имеют сопоставимую эффективность в предупреждении деструкции позвоночника у женщин в постменопаузальном периоде. При этом отмечается более ранний и более выраженный эффект абалопаратида в снижении риска связанных с остеопорозом костных событий [148; 155; 156; 166]. Необходимо отметить, что сравнение анаболических эффектов абалопаратида и терипаратида имеет немало противоречивых выводов, причиной которых является неоднозначная трактовка эффектов обоих лигандов PTHR1, зафиксированных во многих исследованиях [157; 166]. При трактовке эффектов этих препаратов необходимо исходить из того, что они взаимодействют с одним общим для обоих лигандов рецептором - PTHR1 [157]. Различия между терипаратидом и абалопаратидом могут быть обусловлены различиями в селективности этих лигандов для различных конформаций PTHR1- и последующими событиями в механизмах сигнализации в клетках костной ткани. Полагают, что именно этим могут определяться отличия в их ответе на эти препараты. Считается, что эти различия взаимодействия с PTHR1 опосредуют различающиеся клинические эффекты этих препаратов, состоящие в том, что остеорезорбтивное действие абалопаратида менее выраженно по сравнению с терипаратидом [158; 166].

При активации рецептора длительно действующим лигандом, таким как терипаратид, общий эффект включает как остеорезорбтивный, так и анаболический компоненты. Абалопаратид, являясь лигандом короткого действия, взаимодействует с (RG) конформацией рецептора лишь короткое время, тем самым вызывая чистый анаболический эффект. Селективная афинность абалопаратида в отношении (RG) конформации PTHR1 в 1000 раз более высокая, чем у ПТГ и терипаратида [150; 155; 166].

Исследование безопасности и эффективности применения абалопаратида у женщин в постменопаузе с риском развития остеопоротических переломов в сравнении с терипаратидом зафиксировало снижение риска новых внепозвоночных и вертебральных переломов [156]. Не было зафиксировано признаков чрезмерного костного роста, нарушений минерализации или фиброза костного мозга [159]. Препарат в 2014 году прошел фазу III клинических испытаний в рамках многоцентрового исследования [156]. У получавших абалопаратид исследуемых зафиксированы уменьшение частоты новых переломов позвоночника, а также и внепозвоночных переломов в сравнении с лицами, получавшими терипаратид [155; 166]. У пациентов, получавших либо абалопаратид, либо терипаратид, в конце 18-месячного исследования зафиксировано увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, в бедренной кости и в шейке бедра по сравнению с пациентами, получавшими терипаратид [148; 155; 166]. Результаты сравнительного 18-месячного исследования терипаратида и абалопаратида на МПК кости предплечья и риск перелома запястья у женщин с постменопаузальным остеопорозом зафиксировали, что введение абалопаратида привело к увеличению МПКТ в лучевой кости и нижней трети предплечья, а также снижению частоты переломов запястья, зафиксированных у женщин, получавших абалопаратид, по сравнению с исследуемыми, которых лечили терипаратидом [160; 166].

По итогам клинических испытаний фазы III констатировано, что у женщин с постменопаузальным остеопорозом лечение абалопаратидом привело к увеличению МПКТ на всех исследуемых участках скелета всравнении с пациентками, получавшими терипаратид. Эти результаты позволили сделать вывод, что абалопаратид может быть эффективным анаболическим препаратом первой линии для лечения остеопороза. Абалопаратид может найти применение у большой категории пациентов, для которых анаболический эффект является необходимым [161; 166]. Абалопаратид был впервые утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 28 апреля 2017 года в качестве фармпрепарата Tymlos для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом, имеющих в анамнезе остеопоротический перелом, множественные факторы риска перелома, или для пациентов, лечение остеопороза у которых было неэффективным при использовании других лечебных средств [162]. Абалопаратид производится биомедицинской компанией Radius Health Inc., занимающейся разработкой новых фармакотерапевтических средств для лечения остеопороза и эндокринных заболеваний. Утверждение FDA Tymlos было основано на результатах 18-месячного клинического исследования ACTIVE и первых шести месяцев исследования ACTIVExtend, которые продемонстрировали значительное последовательное увеличение минеральной плотности костной ткани и быстрое снижение риска переломов позвонков и внепозвоночных переломов вне зависимости от возраста, расы, этнической принадлежности, географического региона, длительности периода постменопаузы, наличия или отсутствия предшествующего перелома и минеральной плотности кости в начале исследования. Абалопаратид показал большую безопасность применения, чем использовавшийся ранее терипаратид.

По мнению Джона Билезикяна, профессора медицины и фармакологии Колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета, почетного шефа отделения эндокринологии и директора программы по метаболическим заболеваниям костей в медицинском центре Колумбийского университета, решение FDA об одобрении TYMLOS представляет собой важный шаг в повышении эффективности лечения остеопороза у женщин в постменопаузе.

Заявка на разрешение использования подкожного введения абалопаратида для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом была принята Европейским агентством по лекарственным средствам и в настоящее время рассматривается. В июле 2017 года Radius Health Inc. лицензировала права Teijin Limited для производства и коммерциализации абалопаратида для подкожного введения в Японии. Teijin Limited по соглашению с Ipsen Pharma SAS проводит клиническое исследование фазы III у пациентов с остеопорозом. Radius Health Inc. в продолжение линии абалопаратида для подкожного введения (Abaloparatide SC) разрабатывает также трансдермальную композицию абалопаратида (Abaloparatide-TD) в виде трансдермального пластыря [163]. В недавно проведенной рандомизированной, двойной слепой, плацебо-контролируемой фазе 2 клинических испытаний в девяти центрах в Соединенных Штатах, Дании, Польше и Эстонии исследовали клиническую эффективность и безопасность Abaloparatide-TD. Оценивали изменения МПКТ по сравнению с трансдермальным плацебо и Abaloparatide-SC. Abaloparatide-TD вводили с помощью подпружиненного аппликатора, а Abaloparatide-SC вводили с помощью многофункционального пера инжектора. Исследуемый препарат вводился один раз в день в течение шести месяцев. Abaloparatide-TD продемонстрировал статистически значимое дозозависимое увеличение МПКТ по сравнению с плацебо в поясничном отделе позвоночника и в тазобедренном суставе. Разработчики намерены продвигать оптимизированный Abaloparatide-TD в клинических исследованиях 3-й фазы и затем представить его на утверждение.

Экспериментальные исследования остеотропных эффектов абалопаратида интенсивно продолжатся и после его утверждения в качестве фармпрепарата для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Проведена оценка влияния 16-месячного введения абалопаратида на формирование, резорбцию, плотность и прочность костей у 65 взрослых овариэктомированных обезьян Cynomolgus (cynos) [154]. Результаты исследования продемонстрировали, что абалопаратид увеличивает у остеопенических обезьян костную массу всего тела, поясничного отдела позвоночника, диафиза большеберцовой кости, шейки бедра и вертела бедренной кости. Введение абалопаратида было связано с большей прочностью поясничного отдела позвоночника и не оказывало неблагоприятного влияния на соотношение массы и прочности костей для позвонков, шейки бедра, диафиза бедра или лучевой кости предплечья. Одним из возможных направлений клинического использования фармакодинамических свойств абалопаратида является его применение для лечения остеопороза у мужчин [155]. Предполагается, что абалопаратид может увеличивать МПК и прочность костей у животных и, возможно, у пациентов с глюкокортикоид-индуцированной потерей костной массы. В недавних публикациях [164; 165] представлены результаты исследования влияния терапии абалопаратидом на массу и прочность кости у взрослых овариэктомированных кроликов с остеопенией, вызванной глюкокортикоидами. У подопытных животных наблюдался значительный дефицит трабекулярной и кортикальной костной массы, что приводило к снижению прочности позвоночника и бедренной кости. Двенадцать недель терапии абалопаратидом привели к увеличению объема и плотности губчатой кости и улучшению трабекулярной микроархитектуры, а также увеличению объема и плотности кортикальной кости и улучшению прочности на изгиб бедренного диафиза. Эти результаты исследования абалопаратида свидетельствуют о потенциальной возможности его терапевтического применения для улучшения МПК и прочности кости в условиях, когда глюкокортикоиды вызывают значительную потерю костной массы и повышенный риск переломов [70; 133].

Проведенный анализ литературы позволил констатировать, что паратгормон-родственный протеин рассматривается как один из важнейших факторов регуляции регуляторов структурных и функциональных процессов в костной ткани человека. Исследования в области экспериментальной и клинической остеологии убедительно продемонстрировали многоплановую роль этого уникального мультипотентного белка в скелетогенезе и перспективы его использования в репаративной медицине при нарушениях анатомической целостности и морфофункциональных характеристик костных структур.



Список литературы

1. Bahney C., Zondervan R., Allison P., Theologis A., Ashley J., Ahn J., Miclau T., Marcucio R., Hankenson K. Cellular biology of fracture healing. Journal of Orthopaedic Research. 2019. V. 37(1). Р. 35-50. DOI: 10.1002/jor.24170.

2. Dimitriou R., Tsiridis E., Giannoudis P.V. Current concepts of molecular aspects of bone healing. Injury. 2005. V. 36. Р. 1392-1404.

3. Marsell R., Einhorn T.A. The biology of fracture healing. Injury. 2011. V. 42. Р. 551-555.

4. Оноприенко Г.А., Волошин В.П. Современные концепции процессов физиологического и репаративного остеогенеза // Альманах клинической медицины. 2017. Т. 45(2). С. 79-93. DOI: 10.18786/2072-0505-2017-45-2-79-79.

5. Einhorn T.A., Gerstenfeld L.C. Fracture healing: mechanisms and interventions. Nat. Rev. Rheumatol. 2015. V. 11. Р. 45-54.

6. Kronenberg H.M. Developmental regulation of the growth plate. Nature. 2003. V. 423. Р. 332-336.

7. Kostenuik P., Mirza F.M. Fracture healing physiology and the quest for therapies for delayed healing and nonunion. J. Orthop. Res. 2017. V. 35(2). Р. 213-223. DOI: 10.1002/jor.23460.

8. Tseng S.S., Lee M.A., Reddi A.H. Nonunions and the potential of stem cells in fracturehealing. J. Bone Jt. Surg. Am. 2008. V. 90 (Suppl. 1). Р. 92-98.

9. Einhorn T.A., Laurencin C.T., Lyons K. An aaos-nih symposium. Fracture repair: Challenges, opportunities, and directions for future research. J. Bone Jt. Surg. Am. 2008. V. 90. Р. 438-442.

10. Calori G.M., Mazza E., Colombo M., Ripamonti C., Tagliabue L. Treatment of long bone non-unions with polytherapy: Indications and clinical results. Injury. 2011. V. 42. Р. 587-590.

11. Childs S.G. Stimulators of bone healing. Biologic and biomechanical Orthop Nurs. 2003. V. 22(6). Р. 421-428.

12. Bhandari M., Schemitsch E. Stimulation of Fracture Healing: Osteobiologics, Bone Stimulators, and Beyond. Journal of Orthopaedic Trauma. 2010. V. 24. S1.

13. Victoria G., Petrisor B., Drew B., Dick D: Bone stimulation for fracture healing: What's all the fuss?. Indian journal of orthopaedics. 2009. V. 43. Р. 117-120. DOI: 10.4103/0019-5413.50844.

14. Russow G., Jahn D., Appelt J., Mдrdian S., Tsitsilonis S., Keller J. Anabolic Therapies in Osteoporosis and Bone Regeneration. Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. Р. 83. DOI: 10.3390/ijms20010083.

15. Roberts S.J., Ke H.Z. Anabolic Strategies to Augment Bone Fracture Healing, Current Osteoporosis Reports. 2018. V. 16(1-2). Р. 289-298. DOI: 10.1007/s11914-018-0440-1.

16. Langdahl B.L., Silverman S., Fujiwara S., Saag K., Napoli N., Soen S., Enomoto H., Melby T.E., Disch D.P., Marin F., Krege J.H. Real-world effectiveness of teriparatide on fracture reduction in patients with osteoporosis and comorbidities or risk factors for fractures: Integrated analysis of 4 prospective observational studies. Bone. 2018. V. 116. Р. 58-66.

17. Reginster J.Y., Hattersley G., Williams G.C., Hu M.Y., Fitzpatrick L.A., Lewiecki E.M. Abaloparatide is an Effective Treatment Option for Postmenopausal Osteoporosis: Review of the Number Needed to Treat Compared with Teriparatide. Calcif. Tissue Int. 2018. V. 103. Р. 540-545.

18. Lou S., Lv H., Li Z., Tang P., Wang Y. Parathyroid hormone analogues for fracture healing: protocol for a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 2018. V. 8. Р. e019291. DOI: 10.1136/ bmjopen-2017-019291.

19. Wojda S.J., Donahue S.W. Parathyroid hormone for bone regeneration. J. Orthop. Res. 2018. V. 36. Р.2586-2594.

20. Tagil M., McDonald M.M., Morse A., Peacock L., Mikulec K., Amanat N., Godfrey C., Littl D.G. Intermittent PTH(1-34) does not increase union rates in open rat femoral fractures and exhibits attenuated anabolic effects compared to closed fractures. Bone. 2010. V. 46. Р. 852-859.

21. Yu M., D'Amelio P., Tyagi A.M., Vaccaro C., Li, J.Y., Hsu E.; Buondonno I., Sassi F., Adams J., Weitzmann M.N. et al. Regulatory T cells are expanded by Teriparatide treatment in humans and mediate intermittent PTH-induced bone anabolism in mice. EMBO Rep. 2018. V. 19. Р. 156-171.

22. Zheng K., Lu M., Rutkowski B., Dai X., Yang Y., Taccardi N., Stachewicz U., Czyrska-Filemonowicz A., Hьser N., Boccaccini A.R. ZnO quantum dots modified bioactive glass nanoparticles with pH-sensitive release of Zn ions, fluorescence, antibacterial and osteogenic properties. J. Mater. Chem. B. 2016. V. 4. Р. 7936-7949. DOI: 10.1039/C6TB02053D.

23. Liu Y., Wang L., Kikuiri T., Akiyama K., Chen C., Xu X., Yang R., Chen W., Wang S., Shi S. Mesenchymal stem cell-based tissue regeneration is governed by recipient T lymphocytes via IFN-gamma and TNF-alpha. Nat. Med. 2011. V. 17. Р. 1594-1601.

24. Jacobson J.A., Yanoso-Scholl L., Reynolds D.G., Dadali T., Bradica G., Bukata S., Puzas E.J., Zuscik M.J., Rosier R., O'Keefe R.J. et al. Teriparatide therapy and beta-tricalcium phosphate enhance scaffold reconstruction of mouse femoral defects. Tissue Eng. Part A. 2011. V. 17. Р. 389398.

25. Andreassen T.T., Ejersted C., Oxlund H. Intermittent parathyroid hormone (1-34) treatment increases callus formation and mechanical strength of healing rat fractures. J. Bone Miner. Res. 1999. V. 14. Р. 960-968.

26. Peichl P., Holzer L., Maier R., Holzer G. Parathyroid Hormone 1-84 Accelerates FractureHealing in Pubic Bones of Elderly Osteoporotic Women. The Journal of Bone & Joint Surgery. 2011. V. 93(17). Р. 1583-1587. DOI: 10.2106/JBJS.J.01379.

27. Sarahrudi K., Mousavi M., Thomas A., Eipeldauer S., Vecsei V., Pietschmann P., Aharinejad S. Elevated levels of macrophage colony-stimulating factor in human fracture healing. J. Orthop. Res. 2010. V. 28. Р. 671-676.

28. Sarahrudi K., Thomas A., Braunsteiner T., Wolf H., Vecsei V., Aharinejad S. VEGF serum concentrations in patients with long bone fractures: A comparison between impaired and normal fracture healing. J. Orthop. Res. 2009. V. 27. Р. 1293-1297.

29. Sarahrudi K., Thomas A., Mousavi M., Kaiser G., Kottstorfer J., Kecht M., Hajdu S., Aharinejad S. Elevated transforming growth factor-Я 1 (TGF-Я1) levels in human fracture healing. Injury 2011 V. 42. Р. 833-837.

30. Sawyer A.A., Song, S.J., Susanto E., Chuan P., Lam C.X., Woodruff M.A., Hutmacher D.W., Cool S.M. The stimulation of healing within a rat calvarial defect by mPCL-TCP/collagen scaffolds loaded with rhBMP-2. Biomaterials. 2009 V. 30. Р. 2479-2488.

31. Cipitria A., Reichert J.C., Epari D.R., Saifzadeh S., Berner A., Schell H., Meht M., Schuetz M.A., Duda G.N., Hutmacher D.W. Polycaprolactone scaffold and reduced rhBMP-7 dose for the regeneration of critical-sized defects in sheep tibiae. Biomaterials. 2013. V. 34 Р. 9960-9968.

32. Guzman J.Z., Merrill R.K., Kim J.S., Overley S.C., Dowdell J.E., Somani S., Hecht A.C., Cho S.K., Qureshi S.A. Bone morphogenetic protein use in spine surgery in the United States: HOW have we responded to the warnings? Spine J. 2017. V. 17. Р. 1247-1254.

33. James A.W., LaChaud G., Shen J., Asatrian G., Nguyen V., Zhang X., Ting K., Soo C. A Review of the Clinical Side Effects of Bone Morphogenetic Protein-2. Tissue Eng. Part B Rev. 2016. V. 22. Р. 284-297.

34. Park C.W., Kim K.S., Bae S., Son H.K., Myung P.K., Hong H.J., Kim H. Cytokine secretion profiling of human mesenchymal stem cells by antibody array. Int. J. Stem. Cells. 2009. V. 2(1). Р. 59-68.

35. Liang X., Ding Y., Zhang Y., Tse H-F., Lian Q. Paracrine mechanisms of mesenchymal stem cellbased therapy: current status and perspectives. Cell Transpl. 2014. V. 23(9). Р. 1045-1059. DOI: 10.3727/096368913X667709.

36. Raposo G., Stoorvogel W. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. J. Cell. Biol. 2013. V. 200(4). Р. 373-83.

37. Moukoko D., Pourquier D., Genovesio C., Thezenas S., Chabrand P., Roffino S., Pithioux M. Granulocyte-colony stimulating factor enhances bone fracture healing. Clinical Biomechanics. 2018. V. 58. Р. 62-68. DOI: 10.1016/j.clinbiomech.2018.07.010.

38. Бейдик О.В., Анников В.В., Киреев С.И., Левченко К.К., Ван Кай, Марков Д.А. Преимущества использования биоматериала «Аллоплант» при замедленно консолидирующихся переломах и псевдоартрозах трубчатых костей // Гений ортопедии. 2007. № 3. С. 85-88.

39. Берченко Г.Н., Кесян Г.А. Активизация репаративного остеогенеза при заполнении сегментарного дефекта длинной трубчатой кости композиционным препаратом «коллапан» // Травма. 2008. Т. 9(3). С. 282-286.

40. Десятниченко К.С., Курдюмов С.Г. Тенденции в конструировании тканеинженерных систем для остеопластики // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2008. № 3(1). С. 62-68.

41. Ирьянов Ю.М., Кирьянов Н.А. Репаративное костеобразование и ангиогенез в условиях воздействия низкоинтенсивного электромагнитного излучения крайне высокой частоты // Вестник РАМН. 2015. Т. 70 (3). С. 334- 340. DOI: 10.15690/vramn.v70i3.1330.

42. Марков Д.А., Ван Кай, Левченко К.К. Стимуляция репаративного остеогенеза // Саратовский научно-медицинский журнал. 2007. № 3 (17). С. 79-84.

43. Попков А.В., Попков Д.А., Ирьянов Ю.М., Кононович Н.А., Горбач Е.Н., Твердохлебов С.И. Cтимуляция репаративной регенерации костной ткани при диафизарных переломах (экспериментальное исследование) // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014. № 9. С. 82-88.

44. Лунева С.Н., Талашова И.А., Осипова Е.В., Накоскин А.Н., Еманов А.А. Экспериментально-морфологическое исследование влияния кальцийфосфатных соединений и неколлагеновых костных белков на репаративный процесс в костной ткани // Гений ортопедии. 2012. № 1. С. 119-122.

45. McCauley L.K, Martin T.J. Twenty-five years of PTHrP progress from cancer hormone to multi-functional cytokine. J. Bone Miner. Res. 2012. V. 27(6). Р. 1231-1239.

46. Martin T.J. Osteoblast-derived PTHrP is a physiological regulator of bone formation. J. Clin. Invest. 2005. V. 115(9). Р. 2322-2324.

47. Miao D., He B., Jiang Y., Kobayashi T., Sorocйanu M.A., Zhao J., Su H., Tong X., Amizuka N., Gupta A., Genant H.K., Kronenberg H.M., Goltzman D., Karaplis A.C. Osteoblast-derived PTHrP is a potent endogenous bone anabolic agent that modifies the therapeutic efficacy of administered PTH 1-34. J. Clin. Invest. 2005. V. 115(9). Р. 2402-2411.

48. Amizuka N., Karaplis A.C., Henderson J.E., Warshawsky H., Lipman M.L., Matsuki Y., Ejiri S., Tanaka M., Izumi N., Ozawa H., Goltzman D.Haploin sufficiency of parathyroid hor-mone- related peptide (PTHrP) results in abnormal postnatal bone development. Dev. Biol. 1996. V. 175(1). Р. 166-176.

49. Datta N.S., Abou-Samra A.B. PTH and PTHrP signalling in osteoblasts. Cell. Signal. 2009. V. 21. Р. 1245-1254. DOI: 10.1016/j.cellsig.2009.02.012.

50. Chen X., Macica C.M., Dreyer B.E., Hammond V.E., Hens J.R., Philbrick W.M., Broadus A.E. Initial characterization of PTH-related protein gene-driven lacZ expression in the mouse. J. Bone Miner Res. 2006. V. 21. Р. 113-123.

51. Chen X., Macica C., Nasiri A., Judex S., Broadus A.E. Mechanical regulation of PTHrP expression in entheses. Bone. 2007. V. 41. Р. 752-759.

52. Wang M., Nasiri A., VanHouten J.N., Tommasini S.M., Broadus A.E. The remarkable migration of the medial collateral ligament. J. Anat. 2014. V. 224. Р. 490-498. DOI:10.1111/joa.12145.

53. Karaplis A.C., Luz A., Glowacki J., Bronson R.T., Tybulewicz V.L., Kronenberg H.M., Mulligan R.C. Lethal skeletal dysplasia from targeted disruption of the parathyroid hormone-related peptide gene. Genes Dev. 1994. V. 8. Р. 277-289.

54. Chen X., Macica C.M., Nasiri A., Broadus A.E. Regulation of articular chondrocyte proliferation and differentiation by indian hedgehog and parathyroid hormone-related protein in mice. Arthritis & Rheumatism. 2008. V. 58. Р. 3788-3797. DOI:10.1002/art.23985.

55. Hirai T., Chagin A.S., Kobayashi T., Mackem S., Kronenberget H.M. Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein receptor signaling is required for maintenance of the growth plate in postnatal life. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2011. V. 108 (1). Р. 191-196.

56. Amizuka N., Warshawsky H., Henderson J.E., Goltzman D., Karaplis A.C. Parathyroid hormone-related peptide-depleted mice show abnormal epiphyseal cartilage development and altered endochondral bone formation. J. Cell. Biol. 1994 V. 126(6). Р. 1611-23. DOI: 10.1083/jcb.126.6.1611.

57. Nissenson R.A., Parathyroid hormone (PTH)/PTHrP receptor mutations in human chondrodysplasia. Endocrinology. 1998. V. 139. Р. 4753-4755.

58. Strewler G.J. The physiology of parathyroid hormone-related protein. New. Eng. J. Med. 2000. V. 342. Р. 177-185.

59. Miao D., He B., Karaplis A.C. Parathyroid hormone is essential for normal fetal bone formation. J. Clin. Invest. 2002. V. 109. Р. 1173-1182.

60. Fenton A.J., Kemp B.E., Kent G.N., Moseley J.M., Zheng M.H., Rowe D.J., Britto J.M., Martin T.J., Nicholson G.C. A Carboxyl-Terminal Peptide from the Parathyroid Hormone-Related Protein Inhibits Bone Resorption by Osteoclasts. Endocrinology. 1991. V. 129. Р. 1762-1768. DOI: 10.1210/endo-129-4-1762.

61. Boileau G., Tenenhouse H.S., Desgroseillers L., Crine P. Characterization of PHEX endopepti-dase catalytic activity: identification of parathyroid-hormone-related peptide107-139 as a sub-strate and osteocalcin, PPi and phosphate as inhibitors. Biochem J. 2001. V. 355(3). Р. 707-713.

62. Bisello A., Horwitz M.J., Stewart A.F. Parathyroid hormone-related protein: an essential physiological regulator of adult bone mass. Endocrinology. 2004. V. 145(8). Р. 3551-3553.

63. Miao D., Li J., Xue Y., Su H., Karaplis A.C., Goltzman D. Parathyroid hormone-related peptide is required for increased trabecular bone volume in parathyroid hormone-null mice. Endocrinology. 2004. V. 145. Р. 3554-3562.

64. Hildreth B.E., Werbeck J.L., Thudi N.K., Deng X., Rosol T.J. Toribio R.E. PTHrP 1-141 and 1-86 increase in vitro bone formation. J. Surg. Res. 2010. V. 162. Р. e9-e17.

65. Garda-Martm A., Ardura M., Maycas D., Lozano D., Lфpez-Herradфn A., Portal-Nunez S., Garda-Ocana A., Esbrit P. Functional Roles of the Nuclear Localization Signal of Parathyroid Hormone-Related Protein (PTHrP) in Osteoblastic Cells. Mol. Endocrinol. 2014. V. 28 (6). Р. 925934.

66. Toribio R.E., Brown H.A., Novince C.M., Marlow B., Hernon K., Lanigan L.G., Hildreth III, B.E., Werbeck J.L., Shu S.T., Lorch G., Carlton M., Foley J., Boyaka P., McCauley L.K., Rosol T.J. The midregion, nuclear localization sequence, and C terminus of PTHrP regulate skeletal development, hematopoiesis, and survival in mice. FASEB J. 2010. V. 24. Р. 1947-1957.

67. Garda-Martm A., Acitores A., Maycas M., Villanueva-Penacamllo M.L., Esbrit P. Src kinases mediate VEGFR2 transactivation by the osteostatin domain of PTHrP to modulate osteoblastic function. J. Cell. Biochem, 2013. V. 114. Р. 1404-1413.

68. Fenton A.J., Kemp B.E., Hammonds R.G., Mitchelhill K., Moseley J.M., Martin T.J., Nicholson G.C. A potent inhibitor of osteoclastic bone resorption within a highly conserved pentapeptide region of parathyroid hormone-related protein; PTHrP. Endocrinology. 1991. V. 129. Р. 3424-3426. DOI: 10.1210/endo-129-6-3424.

69. Martinez M.E., Garcia-Ocana A., Sanchez M., Medina S., del Campo T., Valin A., Sanchez-Cabezudo M.J., Esbrit P. C-terminal parathyroid hormone-related protein inhibits proliferation and differentiation of human osteoblast-like cells. J. Bone Miner Res. 1997. V. 12. Р. 778-785.

70. Martin T.J. Parathyroid Hormone-Related Protein, Its Regulation of Cartilage and Bone Development, and Role in Treating Bone Diseases. Physiological Reviews. 2016. V. 96(3). Р. 831-871.

71. Weiss S., Hennig T., Bock R., Steck E., Richter W. Impact of growth factors and PTHrP on early and late chondrogenic differentiation of human mesenchymal stem cells. J. Cell. Physiol. 2010. V. 223. Р. 84-93.

72. Datta N.S., Pettway G.J., Chen C., Koh A.J., McCauley L.K. Cyclin D1 as a Target for the Proliferative Effects of PTH and PTHrP in Early Osteoblastic Cells. J. Bone Miner Res. 2007. V. 22. Р. 951-964. DOI:10.1359/jbmr.070328.

73. Nakashima T., Hayashi M., Fukunaga T., Kurata K., Oh-Hora M., Feng J.Q., et al. Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression. Nat. Med. 2011. V. 17(10). Р. 1231-1234.

74. Xiong J., Onal M., Jilka R.L., Weinstein R.S., Manolagas S.C., O'Brienet C.A. Matrix- embedded cells control osteoclast formation. Nat. Med. 2011. V. 17(10). Р. 1235-1241.

75. De La Mata J., Uy H.L., Guise T.A., Story B., Boyce B.F., Mundy G.R., Roodman G. DInterleukin-6 enhances hypercalcemia and bone resorption mediated by parathyroid hormone- related protein in vivo. J. Clin. Invest. 1995. V. 95(6). Р. 2846-2852.

76. Uy H.L., Mundy G.R., Boyce B.F., Story B.M., Dunstan C.R., Yin J.J., Roodman G.D., Guise T.A. Tumor necrosis factor enhances parathyroid hormone-related protein-induced hypercalcemia and bone resorption without inhibiting bone formation in vivo. Cancer. Res. 1997. V. 57(15). Р. 3194-3199.

77. Walsh C.A., Birch M.A., Fraser W.D., Lawton R., Dorgan J., Walsh S., Sansom D., Beresford J.N., Gallagher J.A. Expression and secretion of parathyroid hormone-related protein by human bone-derived cells in vitro: effects of glucocorticoids. J. Bone Miner. Res. 1995. V. 10(1). Р. 17-25.

78. Ahlstrom M., Pekkinen M., Lamberg-Allardt C. Dexamethasone downregulates the expression of parathyroid hormone-related protein (PTHrP) in mesenchymal stem cells. Steroids. 2009. V. 74(2). Р. 277-282.

79. de Castro L.F., Lozano D., Dapia S., Portal-Nunez S., Caeiro J.R., Gomez-Barrena E., Esbrit P. Role of the N- and C-terminal fragments of parathyroid-hormone-related protein as putative therapies to improve bone regeneration under high glucocorticoid treatment. Tissue. Eng. Part. A. 2010. V. 16(4). Р. 1157-1168.

80. Lфpez-Herradфn A., Portal-Nunez S., Gartia-Martm A., Lozano D., Pйrez-Martmez F.C., Cena V., Esbrit P. Inhibition of the canonical Wnt pathway by high glucose can be reversed by parathyroid hormone-related protein in osteoblastic cells. J. Cell. Biochem. 2013. V. 114. Р. 1908-1916.

81. Lozano D., Fernвndez-de-Castro L., Portal-Nunez S., Lфpez-Herradфn A., Dapia S., Gфmez - Barrena E., Esbrit P. The C-terminal fragment of parathyroid hormone-related peptide promotes bone formation in diabetic mice with low-turnover osteopenia. Br. J. Pharmacol. 2011. V. 162. Р. 1424-1438. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.01155.x.

82. Xue Y., Karaplis A.C., Hendy G.N., Goltzman D., Miao D. Genetic models show that parathyroid hormone and 1,25-dihydroxyvitamin D3 play distinct and synergistic roles in postnatal mineral ion homeostasis and skeletal development. Hum. Mol. Genet. 2005. V. 14. Р. 1515-1528.

83. Ren Y., Liu B., Feng Y., Shu L., Cao X., Karaplis A., Goltzman D., Miao D. Endogenous PTH deficiency impairs fracture healing and impedes the fracture-healing efficacy of exogenous pth(1-34) PLoS ONE. 2011. V. 6. Р. e23060. DOI: 10.1371/journal.pone.0023060.

84. Liu A., Li Y., Wang, Y., Liu L., Shi H., Qiu Y. Exogenous parathyroid hormone-related peptide promotes fracture healing in lepr(-/-) mice. Calcif. Tissue Int. 2015. V. 97. Р. 581-591.

85. Zhu Q., Zhou X., Zhu M., Wang Q., Goltzman D., Karapli A., Miao D. Endogenous parathyroid hormone-related protein compensates for the absence of parathyroid hormone in promoting bone accrual in vivo in a model of bone marrow ablation. J. Bone Miner. Res. 2013. V. 28. Р. 1898-1911.

86. Wang Y.H., Qiu Y., Han X.D., Xiong J., Chen Y.X., Shi H.F., Karaplis A. Haploinsufficiency of endogenous parathyroid hormone-related peptide impairs bone fracture healing. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2013. V. 40. Р. 715-723.

87. Wang Y., Fang X., Wang C., Ding C., Lin H., Liu A., Wang L., Cao Y. Exogenous PTHrP Repairs the Damaged Fracture Healing of PTHrP+/- Mice and Accelerates Fracture Healing of Wild Mice. Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18(2). Р. 337. DOI: 10.3390/ijms18020337.

88. Duvall C.L., Taylor W.R., Weiss D., Wojtowicz A.M., Guldberg R.E. Impaired angiogenesis, early callus formation, and late stage remodeling in fracture healing of osteopontin-deficient mice. J. Bone Miner. Res. 2007. V. 22. Р. 286-297.

89. Wang M., Nasiri A.R., Broadus A.E., Tommasini S.M. Periosteal PTHrP Regulates Cortical Bone Remodeling During Fracture Healing. Bone. 2015. V. 81. Р. 104-111. DOI: 10.1016/j.bone.2015.07.008.

90. Okazaki K., Jingushi S., Ikenoue T., Urabe, K., Sakai H., Iwamoto Y. Expression of parathyroid hormone-related peptide and insulin-like growth factor I during rat fracture healing. J. Orthop. Res. 2003. V. 21. Р. 511-520.

91. Alonso V., de Gortвzar A.R., Ardura J.A., Andrade-Zapata I., Alvarez-Arroyo M.V., Esbrit P. Parathyroid hormone-related protein (107-139) increases human osteoblastic cell survival by activation of vascular endothelial growth factor receptor-2. J. Cell. Physiol. 2008. V. 217. Р. 717727. DOI: 10.1002/jcp.21547.

92. Hildreth B.E., Williams M.M., Dembek K.A. HernonK.M., Rosol T.J., Toribio R.E. Engraftment and bone mass are enhanced by PTHrP 1-34 in ectopically transplanted vertebrae (vossicle model) and can be non-invasively monitored with bioluminescence and fluorescence imaging. Transgenic Research. 2015. V. 24(6). Р. 955-969.

93. Ardura J.A., Portal-Nunez S., Lozano D., Gutiйrrez-Rojas I., Sвnchez-Salcedo S., Lopez- Herradon A., Mulero F., Villanueva-Penacarrillo M.L., Vallet-Regi M., Esbrit P. Local delivery of parathyroid hormone-related protein-derived peptides coated onto a hydroxyapatite-based implant enhances bone regeneration in old and diabetic rats. J. Biomed. Mater. Res. A. 2016. V. 104. Р. 2060-2070. DOI: 10.1002/jbm.a.35742.

94. Lozano D., Manzano M., Doadrio J.C., Salinas A.J., Vallet-Regi M., Gomez-Barrena E., Esbrit P. Osteostatin-loaded bioceramics stimulate osteoblastic growth and differentiation. Acta Biomater. 2010. V. 6. Р. 797-803. DOI: 10.1016/j.actbio.2009.08.033.

95. Esbrit P., Alcaraz M.J. Current perspectives on parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein (PTHrP) as bone anabolic therapies. Biochem. Pharmacol. 2013. V. 85. Р. 1417-1423. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.03.002.

96. Cornish J., Callon K.E., Lin C., Xiao C., Moseley J.M., Reid I.R. Stimulation of osteoblast proliferation by C-terminal fragments of parathyroid hormone-related protein. J. Bone Mine. Res. 1999. V. 14. Р. 915-922. DOI: 10.1359/jbmr.1999.14.6.915.

97. Cornish J., Callon K.E., Nicholson G.C., Reid I.R. Parathyroid hormone-related protein-(107- 139) inhibits bone resorption in vivo. Endocrinology. 1997. V. 138. Р. 1299-1304. DOI: 10.1210/endo.138.3.4990.

98. Lozano D., De Castro L.F., Dapia S., Andrade-Zapata I., Manzarbeitia F., Alvarez-Arroyo M.V., Gomez-Barrena E., Esbrit P. Role of Parathyroid Hormone-Related Protein in the Decreased Osteoblast Function in Diabetes-Related Osteopenia. Endocrinology. 2009 V. 150. Р. 2027-2035. DOI: 10.1210/en.2008-1108.

99. Rihani-Basharat S., Lewinson D. PTHrP(107-111) Inhibits In Vivo Resorption that was Stimulated by PTHrP(1-34) When Applied Intermittently to Neonatal Mice. Calcif. Tissue Int. 1997. V. 61. Р. 426-428. DOI: 10.1007/s002239900359.

100. De Gortвzar A.R., Alonso V., Alvarez-Arroyo M.V., Esbrit P. Transient Exposure to PTHrP (107-139) Exerts Anabolic Effects through Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 in Human Osteoblastic Cells in Vitro. Calcif. Tissue Int. 2006. V. 79. Р. 360-369. DOI: 10.1007/s00223-006-0099-y.

101. Lozano D., Trejo C.G., Gфmez-Barrena E., Manzano M., Doadrio J.C., Salinas A.J., Vallet-Regi M., Garda-Honduvilla N., Esbrit P., Bujвn J. Osteostatin-loaded onto mesoporous ceramics improves the early phase of bone regeneration in a rabbit osteopenia model. Acta Biomater. 2012. V. 8. Р. 2317-2323. DOI: 10.1016/j.actbio.2012.03.014.

102. Trejo C.G., Lozano D., Manzano M., Doadrio J.C., Salinas A.J., Dapia S., Gфmez-Barrena E., Vallet-Regi M., Garda-Honduvilla N., Bujвn J., et al. The osteoinductive properties of mesoporous silicate coated with osteostatin in a rabbit femur cavity defect model. Biomaterials. 2010. V. 31. Р. 8564-8573. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2010.07.103.

103. Lozano D., Sвnchez-Salcedo S., Portal-Nunez S., Vila M., Lфpez-Herradфn A., Ardura J.A., Mulero F., Gomez-Barrena E., Vallet-Regi M., Esbrit P. Parathyroid hormone-related protein (107111) improves the bone regeneration potential of gelatin-glutaraldehyde biopolymer-coated hydroxyapatite. Acta Biomater. 2014. V. 10. Р. 3307-3316. DOI: 10.1016/j.actbio.2014.03.025.

104. Quinlan E., Thompson E.M., Matsiko A., O'Brien F.J., Lфpez-Noriega A. Functionalization of a Collagen-Hydroxyapatite Scaffold with Osteostatin to Facilitate Enhanced Bone Regeneration. Adv. Healthcare Mater. 2015. V. 4. Р. 2649-2656. DOI: 10.1002/adhm.201500439.

105. Van der Stok J., Lozano D., Chai Y.C., Amin Yavari S., Bastidas Coral A.P., Verhaar J.A., Gфmez-Barrena E., Schrooten J., Jahr H., Zadpoor A.A., Esbrit P., Weinans H. Osteostatin-coated porous titanium can improve early bone regeneration of cortical bone defects in rats. Tissue Eng Part A. 2015. V. 21(9-10). Р. 1495-506.

106. Salinas A.J., Esbrit P., Vallet-Regi M. A tissue engineering approach based on the use of bioceramics for bone repair. Biomater. Sci. 2013. V. 1. Р. 40-51. DOI: 10.1039/C2BM00071G.

107. Yan X., Yu C., Zhou X., Tang J., Zhao D. Highly Ordered Mesoporous Bioactive Glasses with Superior in Vitro Bone-Forming Bioactivities. Chem. Int. Ed. 2004. V. 43. Р. 5980-5984. DOI: 10.1002/anie.200460598.

108. Coletta D.J., Lozano D., Rocha-Oliveira A.A., Mortarino P., Bumaguin G.E., Vitelli E., Vena R., Missana L., Jammal M.V., Portal-Nunez S., Pereira M., Esbrit P., Feldman S. Characterization of hybrid bioactive glass-polyvinyl alcohol scaffolds containing a PTHrP-derived pentapeptide as implants for tissue engineering applications. Open Biomed Eng. J. 2014. V. 8. Р. 20-27.

109. Lansdown A.B., Mirastschjski U., Stubbs N., Scanlon E., Agren M.S. Zinc in wound healing: Theoretical, experimental, and clinical aspects. Wound Repair Regen. 2007. V. 15. Р. 2-16. DOI: 10.1111/j.1524-475X.2006.00179.x.

110. Hoppe A., Gьldal N.S., Boccaccini A.R. A review of the biological response to ionic dissolution products from bioactive glasses and glass-ceramics. Biomaterials. 2011. V. 32. Р. 27572774. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2011.01.004.

111. Zheng K., Lu M., Rutkowski B., Dai X., Yang Y., Taccardi N., Stachewicz U., Czyrska-Filemonowicz A., Hьser N., Boccaccini A.R. ZnO quantum dots modified bioactive glass nanoparticles with pH-sensitive release of Zn ions, fluorescence, antibacterial and osteogenic properties. J. Mater. Chem. B. 2016. V. 4. Р. 7936-7949. DOI: 10.1039/C6TB02053D.

112. Laurenti M., Cauda V. ZnO Nanostructures for Tissue Engineering Applications. Nanomaterials. 2017. V. 7. Р. 374. DOI: 10.3390/nano7110374.

113. Sanchez-Salcedo S., Shruti S., Salinas A.J., Malavasi G., Menabue L., Vallet-Regi M. In vitro antibacterial capacity and cytocompatibility of SiO2-CaO-P2O5meso-macroporous glass scaffolds enriched with ZnO. J. Mater. Chem. B. 2014. V. 2. Р. 4836-4847. DOI: 10.1039/C4TB00403E.

114. Pйrez R., Sanchez-Salcedo S., Lozano D., Heras C., Esbrit P., Vallet-Regi M., Salinas A.J. Osteogenic Effect of ZnO-Mesoporous Glasses Loaded with Osteostatin. Nanomaterials (Basel). 2018. V. 8(8). Р. 592. DOI: 10.3390/nano8080592.

115. Heras C., Sanchez-Salcedo S., Lozano D., Pena J., Esbrit P., Vallet-Regi M., Salinas A.J. Osteostatin potentiates the bioactivity of mesoporous glass scaffolds containing Zn2+ ions in human mesenchymal stem cells. Acta Biomater. 2019. V. 89. Р. 359-371. DOI: 10.1016/j.actbio.2019.03.033.

116. Lanske B., Chandler H., Pierce A., Brown J., Ominsky M., Kostenuik P., Hattersley G. Abaloparatide, a PTH receptor agonist with homology to PTHrP, enhances callus bridging and biomechanical properties in rats with femoral fracture. Orthop Res. 2019. V. 37(4). Р. 812-820. DOI: 10.1002/jor.2425.

117. Bernhardsson M., Aspenberg P. Abaloparatide versus teriparatide: a head to head comparison of effects on fracture healing in mouse models. Acta Orthop. 2018. V. 89(6). Р. 674-677. DOI: 10.1080/17453674.2018.1523771.

118. Lorentzon M., Cummings S.R. Osteoporosis: THE evolution of a diagnosis. J. Intern. Med. 2015. V. 277. Р. 650-661.

119. Bahar H., Gallacher K., Downall J., Nelson C.A., Shomali M., Hattersley G. Six weeks of daily abaloparatide treatment increased vertebral and femoral bone mineral density, microarchitecture and strength in ovariectomized osteopenic rats. Calcif Tissue Int. 2016. V. 99(5). Р.489-499.

120. Bouxsein M.L., Coan B.S., Lee S.C. Prediction of the strength of the elderly proximal femur by bone mineral density and quantitative ultrasound measurements of the heel and tibia. Bone. 1999. V. 25. Р. 49-54.

121. Ominsky M.S., Li X., Asuncion F.J., Barrero M., Warmington K.S., Dwyer D., Stolina M., Geng Z., Grisanti M., Tan H., Corbin T., McCabe J., Simonet W.S., Ke H.Z., Kostenuik P.J. RANKL Inhibition with Osteoprotegerin Increases Bone Strength by Improving Cortical and Trabecular bone Architecture in Ovariectomized Rats. J Bone Miner Res. 2008. V. 23. Р. 672-682. DOI: 10.1359/jbmr.080109.

122. Kostenuik P. On the evolution and contemporary roles of bone remodeling. in: R. Marcus, D. Feldman, D. Dempster, M. Luckey, J. Cauley (Eds.) Osteoporosis. Elsevier, New York, 2013. Р. 873-914.

123. Hochberg M.C., Greenspan S., Wasnich R.D., Miller P., Thompson D.E., Ross P.D. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents. J. Clin. Endocrinol Metab. 2002. V. 87. Р. 1586-1592.

124. Hochberg M.C., Ross P.D., Black D., Cummings S.R., Genant H.K., Nevitt M.C., et al. Larger increases in bone mineral density during alendronate therapy are associated with a lower risk of new vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Arthritis Rheum. 1999. V. 42. Р.1246-1254.

125. Austin M., Yang Y., Vittinghoff E., Adami S., Boonen S., Bauer D.C., Bianchi, G., Bolognese M.A., Christiansen C., Eastell R., Grauer A., Hawkins F., Kendler D.L., Oliveri B., McClung M.R., Reid I.R., Siris E.S., Zanchetta J., Zerbini C.A., Libanati C., Cummings S.R. Relationship between bone mineral density changes with denosumab treatment and risk reduction for vertebral and nonvertebral fractures. J. Bone Miner Res. 2012. V. 27. Р. 687-693. DOI: 10.1002/jbmr.1472.

126. Tabatabaei-Malazy O., Salari P., Khashayar P., Larijani B. New horizons in treatment of osteoporosis. DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017. V. 25. Р. 2. DOI: 10.1186/s40199- 017-0167-z.

127. Cummings S.R., Cosman F., Eastell R., Reid I.R., Mehta M., Lewiecki E.M. Goal-directed treatment of osteoporosis. J. Bone Miner Res. 2013. V. 28. Р. 433-438.

128. Jiang Y., Zhao J.J., Mitlak B.H., Wang O., Genant H.K., Eriksen E.F. Recombinant human parathyroid hormone (1-34) [teriparatide] improves both cortical and cancellous bone structure. J. Bone Miner Res. 2003. V. 18. Р. 1932-1941.

129. Giangregorio L.M., Leslie W.D., Manitoba Bone Density Program. Time since prior fracture is a risk modifier for 10-year osteoporotic fractures. J. Bone Miner Res. 2010. V. 25(6). Р. 14001405.

130. Cosman F., Cauley J.A., Eastell R., Boonen S., Palermo L., Reid I.R., Cummings S.R., Black D.M. Reassessment of fracture risk in women after 3 years of treatment with zoledronic acid: when is it reasonable to discontinue treatment? J. Clin. Endocrinol Metab. 2014. V. 99(12). Р. 4546-4554.

131. Cauley J.A., Hochberg M.C., Lui L., Palermo L., Ensrud K.E., Hillier T.A., Nevitt M.C., Cummings .SR. Long-term risk of incident vertebral fractures. JAMA. 2007. V. 298. Р. 2761-2767. DOI: 10.1001/jama.298.23.2761.

132. Hodsman A.B., Bauer D.C., Dempster D.W., Dian L., Hanley D.A., Harris S.T., Kendler D.L., McClung M.R., Miller P.D., Olszynski W.P., Orwoll E., Yuen C.K. Parathyroid Hormone and Teriparatide for the Treatment of Osteoporosis: A Review of the Evidence and Suggested Guidelines for Its Use, Endocrine Reviews. 2005; 26(5): 688-703. DOI: 10.1210/er.2004-0006.

133. Augustine M., Horwitz M.J. Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone-related Protein Analogs as Therapies for Osteoporosis. Current Osteoporosis Reports. 2013. V. 11(4). Р. 400-406. DOI: 10.1007/s11914-013-0171-2.

134. Dede A.D., Makras P., Anastasilakis A.D. Investigational anabolic agents for the treatment of osteoporosis: an update on recent developments. Expert Opin Investig Drugs. 2017. V. 26(10). Р. 1137-1144. DOI: 10.1080/13543784.2017.1371136.

135. Lovato C., Lewiecki E.M. Emerging anabolic agents in the treatment of osteoporosis, Expert Opinion on Emerging Drugs. 2017. V. 22(3). Р. 247-257. DOI: 10.1080/14728214.2017.1362389.

136. Esbrit P., Herrera S., Portal-Nunez S., Noguйs X., Diez-Pйrez A. Parathyroid Hormone- Related Protein Analogs as Osteoporosis Therapies. Calcified Tissue International. 2016. V. 98(4). Р. 359-369.

137. Maycas M., McAndrews K.A., Sato A.Y., Pellegrini G.G., Brown D.M., Allen M.R., Plotkin L.I., Gortazar A.R., Esbrit P., Bellido T. PTHrP-Derived Peptides Restore Bone Mass and Strength in Diabetic Mice: Additive Effect of Mechanical Loading. J. Bone Miner Res. 2017. V. 32. Р. 486497. DOI: 10.1002/jbmr.3007.

138. Polyzos S.A., Makras P., Efstathiadou Z., Anastasilakis A.D. Investigational parathyroid hormone receptor analogs for the treatment of osteoporosis. Expert OpinInvestig Drugs. 2015. V. 2. Р.145-157.

139. Dempster D.W., Zhou H., Recker R.R., Brown J.P., Bolognese M.A., Recknor C.P., Kendler D.L., Lewiecki E.M., Hanley D.A., Rao D.S., Miller P.D., Woodson G.C. 3rd, Lindsay R., Binkley N., Wan X., Ruff V.A., Janos B., Taylor K.A. Skeletal histomorphometry in subjects on teriparatide or zoledronic acid therapy (SHOTZ) study: a randomized controlled trial. J. Clin. Endocrinol Metab. 2012. V. 97(8). Р. 2799-2808. DOI: 10.1210/jc.2012-1262.

140. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Анаболическая терапия остеопороза. Терипапаратид: эффективность, безопасность и область применения // Остеопороз и остеопатии. 2013. № 2. Р. 32-40.

141. Knauerhase A., Willenberg H.S. Novel anti-osteoporotic drugs on the horizon. Z Rheumatol. 2016. V. 75(5). Р. 466-470. DOI: 10.1007/s00393-016-0102-6.

142. Gupta A., Vдlimдki V.V.,Vдlimдki M.J., Loyttyniemi E., Richard M., Bukka P.L., Goltzman D., Karaplis A.C. Variable number of tandem repeats polymorphism in parathyroid hormone- related protein as predictor of peak bone mass in young healthy finnish males. Eur. J. Endocrinol. 2008. V. 158. Р. 755-764.

143. Stewart A.F., Cain R.L., Burr D.B., Jacob D., Turner C.H., Hock J.M., Drezner M. K. Six-Month Daily Administration of Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone--Related Protein Peptides to Adult Ovariectomized Rats Markedly Enhances Bone Mass and Biomechanical Properties: A Comparison of Human Parathyroid Hormone 1-34, Parathyroid Hormone-Related Protein 1-36, and SDZ-Parathyroid Hormone 893. J. Bone Miner Res. 2000. V. 15. Р. 1517-1525. DOI: 10.1359/jbmr.2000.15.8.1517.

144. Horwitz M.J., Tedesco M.B., Garcia-Ocana A., Sereika S.M., Prebehala L., Bisello A., Hollis B.W., Gundberg C.M., Stewart A.F. et al. Parathyroid hormone-related protein for the treatment of postmenopausal osteoporosis: defining the maximal tolerable dose. J. Clin. Endocrinol Metab. 2010. V. 95(3). Р. 1279-1287. DOI: 10.1210/jc.2009- 0233.

145. Pettway G.J., McCauley L.K. Ossicle and vossicle implant model systems. Methods Mol. Biol. 2008. V. 455. Р. 101-110.

146. de Castro L.F., Lozano D., Portal-Nunez S., Maycas M., De la Fuente M., Caeiro J.R., Esbrit P. Comparison of the skeletal effects induced by daily administration of PTHrP (1-36) and PTHrP (107-139) to ovariectomized mice. J. Cell. Physiol. 2012. V. 227(4). Р. 1752-60.

147. Xu J., Rong H., Ji H. Wang D., Wang J., Zhang W., Zhang Y. Effects of different dosages of parathyroid hormone-related protein 1-34 on the bone metabolism of the ovariectomized rat model of osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2013. V. 93. Р. 276-287. DOI: 10.1007/s00223-013-9755-1.

148. Leder B.Z., O'Dea L.S., Zanchetta J.R., Kumar P., Banks K., McKay K., Lyttle C.R. Hattersley G (2015) Effects of abaloparatide, a human parathyroid hormone-related peptide analog, on bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. J. Clin. Endocrinol Metab. 2015. V. 100. Р. 697-706.

149. Doyle N., Varela A., Smith S. et al. Long term effect of BA058, a novel human PTHrP analog, restores bone mass in the aged osteopenic ovariectomized cynomolgus monkey. J. Bone Miner Res. 2013. V. 28(Suppl 1). Р. SA0409.

150. Hattersley G., Dean T., Corbin B.A., Bahar H., Gardella T.J. Binding selectivity of abaloparatide for PTH-type-1-receptor conformations and effects on downstream signaling. Endocrinology. 2016. V. 157. Р. 141-149. DOI: 10.1210/en.2015-1726.

151. Varela A., Chouinard L., Lesage E., Smith S.Y., Hattersley G. One year of abaloparatide, a selective activator of the PTH1 receptor, increased bone formation and bone mass in osteopenic ovariectomized rats without increasing bone resorption. J. Bone Miner Res. 2017. V. 32(1). Р. 24- 33.

152. Xu T., Yang K., You H., Chen A., Wang J., Xu K., Gong C., Shao J., Ma Z., Guo F., Qi J. Regulation of PTHrP expression by cyclic mechanical strain in postnatal growth plate chondrocytes. Bone. 2013. V. 56. Р. 304-311. DOI: 10.1016/j.bone.2013.06.027.

153. Varela A., Chouinard L., Lesage E., Guldberg R., Smith S.Y., Kostenuik P.J., Hattersley G. One year of abaloparatide, a selective peptide activator of the PTH1 receptor, increased bone mass and strength in ovariectomized rats. Bone. 2017. V. 95. Р. 143-150.

154. Doyle N., Varela A., Haile S., Guldberg R., Kostenuik P.J., Ominsky M.S., Smith S.Y., Hattersley G. Abaloparatide, a novel PTH receptor agonist, increased bone mass and strength in ovariectomized cynomolgus monkeys by increasing bone formation without increasing bone resorption. Osteoporos Int. 2018. V. 29(3). Р. 685-697. DOI: 10.1007/s00198-017-4323-6.

155. Cosman F., Miller P.D., Williams G.C., Hattersley G., Hu M., Valter I., Fitzpatrick L.A., Riis B.J., Christiansen C., Bilezikian J.P., Black D. Eighteen Months of Treatment With Subcutaneous Abaloparatide Followed by 6 Months of Treatment With Alendronate in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Results of the ACTIVExtend Trial. Mayo Clin. Proc. 2017. V. 92(2). Р. 200210. DOI: 10.1016/j.mayocp.2016.10.009.

156. Miller P.D., Hattersley G., Riis B.J. Williams G.C., Lau E., Russo L.A., Alexandersen P., Zerbini C.A., Hu M.Y., Harris A.G., Fitzpatrick L.A., Cosman F., Christiansen C. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2016. V. 316(7). Р. 722-733.

157. Martin T.J., Seeman E. Abaloparatide Is an Anabolic, but Does It Spare Resorption? J. Bone Miner Res. 2017. V. 32(1). Р. 11-16.

158. Boyce E.G., Mai Y., Pham C. Abaloparatide: review of a next-generation parathyroid hormone agonist. Annals of Pharmacotherapy. 2018. V. 52. Р. 462-472. DOI: 10.1177/1060028017748649.

159. Moreira C., Fitzpatrick L., Wang Y., Recker R. Effects of abaloparatide-SC (BA058) on bone histology and histomorphometry: the ACTIVE phase 3 trial. Bone. 2017. V. 97. Р. 314-319. DOI: 10.1016/j.bone.2016.11.004.

160. Watts N.B., Hattersley G., Fitzpatrick L.A., Wang Y., Williams G.C., Miller P.D., Cosman F. Abaloparatide effect on forearm bone mineral density and wrist fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis. Osteoporos Int. 2019. V. 30. Р. 1187. DOI: 10.1007/s00198-019-04890-2.

161. Cosman F. Abaloparatide: a new anabolic therapy on the horizon. BoneKEy Reports. 2015. V. 4. Р. 661. DOI: 10.1038/bonekey.2015.28.

162. Chew C.K., Clarke B.L.Abaloparatide: Recombinant human PTHrP (1-34) anabolic therapy for osteoporosis. Maturitas. 2017. V. 97. Р. 53-60.

163. Saeh J., Pais D., Hamad E. et al. Clinical development of an optimized abaloparatide transdermal patch. In: 38th annual meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. 2016. [abstract no. LB-1162].