Производство стерильных лекарственных средств

5.2.11 Вновь поступивший газ допускается добавлять в резервуары, в которых хранится этот же газ из предыдущих поставок.

5.2.12 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определять как серию продукции, контролировать согласно соответствующим требованиям и выдавать разрешение на их наполнение.

5.3 Наполнение и маркировка

5.3.1 До проведения операций наполнения следует определить показатели (параметры) серии продукции.

5.3.2 Баллоны (контейнеры) для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим требованиям. После наполнения клапаны следует пломбировать для контроля первого вскрытая. Для обеспечения адекватной защиты от загрязнения рекомендуется устанавливать на баллоны клапаны удерживания остаточного давления.

5.3.3 Распределительный коллектор для наполнения медицинскими газами и баллоны (контейнеры) должны быть предназначены для одного определенного газа или смеси газов (3.2.2 данного приложения). Следует организовать систему контроля за оборотом баллонов и клапанов.

5.3.4 Очистку и продувку оборудования, предназначенного для наполнения, и трубопроводов следует проводить в соответствии с утвержденными инструкциями. Эти операции имеют особое значение после технического обслуживания систем или нарушения ее целостности.

5.3.5 Визуальное обследование баллонов (контейнеров) на производственном участке проводится в следующих случаях:

- при поступлении новых баллонов;

- до и после любого испытания гидростатическим давлением или эквивалентного испытания.

После установки клапана его следует держать в закрытом положении для предотвращения поступления любого загрязнения в баллон (контейнер).

5.3.6 Перед началом операции наполнения следует проводить:

- проверку остаточного давления (от 3 до 5 бар) для подтверждения того, что баллон (контейнер) полностью не опорожнен;

- изъятие баллонов (контейнеров), в которых остаточное давление не обнаружено, для проведения дополнительных мер, позволяющих установить, что эти баллоны (контейнеры) не содержат воду или другие загрязняющие вещества; эти действия могут включать в себя очистку с применением прошедших аттестацию методов или визуальный контроль;

- контроль поврежденных баллонов (контейнеров), с которых должны быть удалены этикетки, определяющие серию продукции, и все другие этикетки;

- визуальный контроль внешнего вида каждого клапана и баллона (контейнера) на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и загрязнений маслами или смазками.

- проверку каждого баллона (контейнера) или клапанного соединения криогенного сосуда для определения соответствия его типа данному медицинскому газу;

- проверку "кода даты испытания" баллона (контейнера), удостоверяющую, что было проведено испытание баллона (контейнера) гидростатическим давлением (или эквивалентным испытанием) и срок действия результатов испытаний не истек в соответствии с действующими нормами;

- проверку наличия на каждом баллоне (контейнере) цветового кода по соответствующему стандарту.

5.3.7 Следует тщательно выполнять подготовку баллонов (контейнеров), возвращенных для повторного наполнения, чтобы риск загрязнения был минимальным.

Подготовка баллонов (контейнеров) выполняется следующим образом:

- из каждого баллона удаляется весь оставшийся газ путем откачивания (по крайней мере, до остаточного абсолютного давления 150 мбар) или

- в каждом баллоне (контейнере) сбрасывается давление и выполняется последующая продувка с использованием аттестованных методов (частичное создание избыточного давления не менее 7 бар с последующим сбросом).

Для баллонов (контейнеров), оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до давления 150 мбар. В противном случае следует проводить полный анализ оставшегося газа в каждом баллоне (контейнере).

5.3.8 Заполнение баллонов (контейнеров) следует проверять в установленном порядке. Одним из показателей того, что баллон (контейнер) наполняется надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к внешней оболочке баллона (контейнера) в ходе наполнения.

5.3.9 Каждый баллон должен иметь маркировку и цветовой код. Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.

24. Требования к контролю качества при производстве медицинских газов

Контроль качества

6.1 Качество воды, используемой для проведения испытаний гидростатическим давлением, должно соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться постоянному микробиологическому контролю.

6.2 Проведение испытаний и выдача разрешения на выпуск каждого медицинского газа должны осуществляться в соответствии с его спецификацией. Каждый медицинский газ должен испытываться на соответствие всем нормативным требованиям с интервалами, достаточными для гарантии постоянного соблюдения этих требований.

6.3 На проведение наполнения нерасфасованного газа должно выдаваться разрешение (5.2.12 данного приложения).

6.4 Если один медицинский газ наполняется через многоцилиндровый коллектор, то, по крайней мере, один баллон с газом от каждого наполнения через коллектор должен проверяться на подлинность, количественное содержание.

6.5 Если один медицинский газ наполняется в баллоны (контейнеры) путем индивидуальной операции наполнения, то, по крайней мере, один баллон (контейнер) при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть проверен на подлинность и количественное содержание.

6.6 Если медицинский газ готовится смешением в баллоне (контейнере) двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то при каждом цикле работы коллектора следует испытывать содержимое, как минимум, одного баллона (контейнера) на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси.Если баллоны (контейнеры) наполняются по отдельности, то каждый баллон (контейнер) следует испытывать на подлинность и количественное содержание.

6.7 Если газы смешиваются на линии перед наполнением (например, смесь оксида азота/кислорода), то следует проводить постоянный анализ наполняемой смеси.

6.8 Если баллон (контейнер) наполняется несколькими газами, то процесс наполнения должен обеспечивать правильное смешивание газов в каждом баллоне (контейнере) и полную гомогенность смеси.

6.9 Каждый наполненный баллон (контейнер) перед опломбированием для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на герметичность.

6.10 Если криогенным газом наполняются криогенные сосуды, то содержимое каждого сосуда следует испытывать на подлинность и проводить его количественный анализ.

6.11 Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их наполнения в том случае, если они хранятся у потребителей и повторно заполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что компания, осуществляющая наполнение, предоставляет аналитический паспорт пробы, отобранной из такой цистерны. Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.

6.12 Не требуется сохранять образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.

25. Требования к хранению и выпуску медицинских газов

Хранение и выпуск

7.1 Наполненные баллоны (контейнеры) должны содержаться на карантинном хранении до выдачи разрешения на выпуск Уполномоченным лицом.

7.2 Баллоны (контейнеры) с газом следует хранить в специально отведенном месте, защищенном от воздействия экстремальных температур. Зоны хранения должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми и в них не должны храниться горючие материалы, с целью сохранения баллонов (контейнеров) чистыми к моменту их использования.

7.3 Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение баллонов (контейнеров) с различными газами, наполненных и пустых баллонов (контейнеров), а также обеспечивать порядок оборота запасов согласно очередности поступления продукции на склад («первым поступил. первым выдан»).

7.4 Во время транспортирования газовые баллоны (контейнеры) должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, должны соблюдаться особые условия хранения и транспортирования.

1.Рекомендации в отношении системы обеспечения качества при выращивании и заготовке растений приведены в руководстве НМРС "Руководство по выращиванию и сбору исходных материалов растительного происхождения (Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin).

2.Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств" Приложение 7. Производство лекарственных средств из растительного сырья

Растительное сырье (Herbal substances) - в основном, целое, разделенное и разрезанное растение, части растения, морских водорослей, грибов, лишайников в необработанной, обычно высушенной форме, но иногда и в свежем виде. Некоторые экссудаты (выделения) из растений, которые не прошли специальную обработку, также относятся к растительному сырью. В наименовании растительного сырья должны быть точно указаны используемая часть растения и ботаническое наименование по биноминальной системе.

Общие положения.

1.Исходными материалами при производстве лекарственных средств из растительного сырья могут быть необработанные растения, растительное сырье или промежуточные продукты.

2. Растительное сырье должно иметь требуемое качество и сопровождаться документацией для производителя промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья.

3.Важными факторами, влияющими на качество растительного сырья, являются выбор семян; условия выращивания и сбора. Рекомендации в отношении системы обеспечения качества при выращивании и заготовке растений приведены в руководстве НМРС "Руководство по выращиванию и сбору исходных материалов растительного происхождения (Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin).

4.Растительное сырье следует хранить в отдельных зонах. Эти зоны должны быть защищены от проникания в них насекомых и животных, особенно грызунов.

5.Зоны хранения должны хорошо проветриваться. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.

6 При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с растительным сырьем и промежуточным продуктом, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т.п.)

7. Оборудование используемое в технологическом процессе оборудование, фильтрующие материалы и пр. должны быть совместимы с растворами экстрактов, чтобы не допустить выделение и нежелательную абсорбцию веществ, которые могут оказать влияние на продукт.

Документация

Спецификации на исходные материалы

8. Производители лекарственных средств из растительного сырья должны убедиться в том, что они используют только исходные материалы растительного происхождения, соответствующие требованиям GMP и требованиям, установленным при государственной регистрации. Следует в полном объеме вести документацию о проведении аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, выполненных производителем лекарственного средства или по его поручению. Контрольный анализ активных субстанций имеет исключительно важное значение в оценке качества исходных материалов. Производитель должен убедиться, что поставщики растительного сырья или промежуточной продукции из лекарственного сырья выполняют требования Правил выращивания и сбора растений (GACP).

9. Любая обработка, обеспечивающая уменьшение загрязнений грибами, бактериями и пр., должна быть оформлена документально и включать в себя подробную информацию о процессе обработки, проводимых испытаниях и предельных значениях остаточного загрязнения.

10. Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (очистка, сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов (например, просеивание и пр.).

Контроль качества

Отбор проб

10 Отбор проб должен проводить специально обученный персонал с соблюдением особой предосторожности. Подлинность каждой серии продукции должна быть подтверждена отдельным документом.

11 Следует сохранять контрольные образцы растительного материала.

12 Персонал, выполняющий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными средствами из растительного сырья для проведения испытаний поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявления роста колоний грибов, заражения паразитами, неоднородности и т.п. в полученном сырье.

13 Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья должны контролироваться в соответствии с нд.

27. Требования к помещениям и оборудованию при производстве лекарственных средств из растительного сырья

* Помещения и оборудования стоит располагать и конструировать так, чтобы они соответствовали проводимым операциям.

* Расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и контаминации, обеспечивать легкую очистку и обслуживание.

* Ремонт и эксплуатация не должны представлять опасности для готового продукта.

* Соответствующие влажность, температура, вентиляция.

* Уборка и дезинфекция в соответствии с СОПами

* Меры по предотвращению входа посторонних лиц.

* Зоны не должны использоваться как проходные

Зона хранения

1. Лекарственное растительное сырье необходимо хранить в отдельных зонах. Эти зоны должны быть защищены от проникновения в них насекомых и животных, особенно грызунов с целью предотвращения контаминации, ферментации и роста плесени.

2. Необходимо использовать выделенные зоны для карантина поступающего лекарственного растительного сырья и лекарственного растительного сырья, разрешенного для использования.

3. Зона хранения должна хорошо вентилироваться. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.

4. Особое внимание необходимо уделять чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения,особенно там, где образуется пыль.

5. Если для хранения исходных материалов и лекарственных растительных препаратов требуются особые условия в отношении влажности, температуры и защиты от света, такие условия необходимо обеспечивать и контролировать.

Производственная зона

1. При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с лекарственным растительным сырьем, сопровождающихся пылеобразованием, необходимо принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения.

Оборудование

2. Оборудование, фильтрующие и иные материалы, используемые в производственном процессе, должны быть совместимы с растворителем, используемым для экстракции, для предотвращения какого-либо выделения или нежелательной абсорбции лекарственного растительного сырья, которые могут повлиять на продукцию.

28. Требования к документации (спецификации на исходные материалы) при производстве ЛС из растительного сырья

Требования к документации приведены в Приказе Минпромторга №916 “Об утверждении Правил надлежащей производственной практики”, в приложении 7 (“производство лекарственных средств из растительного сырья”)

Каковы требования к документации, относящейся к исходным материалам?

1. Производитель ЛС должен гарантировать, что сырье соответствует требованиям GMP и требованиям, установленным при государственной регистрации

2. Производитель ЛС должен в полном объеме предоставлять информацию об аудитах (проверках) поставщиков сырья. Эти аудиты должен выполнять либо сам производитель, либо кто-то по его поручению. Поставщики должны работать по принципам GACP (Good Agriculture Practice).

3. В спецификации на сырье должны быть указаны следующие сведения:

? наименование растения (биноминальное, т.е. из двух слов), также название сорта, если есть

? подробная информация о происхождении растения (страна, время и способ заготовки, использование пестицидов, возможность загрязнения радиоактивными веществами)

? указание о том, какие части растения используются

? данные о методе сушки

? описание растения (+макро- и микроскопия)

? результаты испытаний на подлинность

? влажность сырья

? описание основных действующих веществ (есть не всегда)

? методы определения содержания пестицидов

? испытания на загрязнение грибками и бактериями

? испытания на содержание тяжелых металлов

? и прочие виды контроля

29. Требования к документации (технологические инструкции) при производстве лекарственных средств из растительного сырья.

1.ГОСТ Р 52249-2004 «ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ»

2.Основные требования к производству ЛРС изложены в приказе МПТ №916, Приложение №7

Технологические инструкции

9 Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (очистка, сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов (например, просеивание и пр.).

10 Особое внимание следует обратить на наличие инструкций и протоколов, удостоверяющих, что каждая упаковка тщательно осмотрена на предмет определения фальсификации, подмены или присутствия посторонних веществ (частиц металла или стекла, остатков или экскрементов животных, камней, песка и т.д.) или следов гниения или разложения.

11 Технологические инструкции должны также содержать порядок или способ удаления посторонних веществ и методы очистки (отбора) растительных материалов до помещения растительного сырья на хранение или до начала производства.

12 Инструкции по приготовлению должны содержать подробное описание растворителей, времени и температуры экстракции, стадий концентрации и методов работы.

30. Требования к контролю качества при производстве лекарственных средств из растительного сырья

Для целей надлежащего выращивания и сбора растений в отношении обеспечения качества рекомендуется применять утвержденное Комитетом по растительным ЛП Европейского агентства по ЛС Руководство по правилам надлежащего выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения (GACP)

IV. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

Отбор проб

(13) т.к. ЛРС по своей природе неоднородно, отбор проб должен осуществлять персонал, обладающий спец. навыками. Каждую серию следует идентифицировать по документации на эту серию.

(14) Необходимо сохранять контрольные образцы лекарственного растительного сырья. При производстве порошков необходимо сохранять образцы неизмельченного ЛРС

(15) Персонал, проводящий контроль качества, должен иметь спец. подготовку и опыт работы с ЛРС, промежуточными продуктами или лекарственными растительными препаратами для проведения испытаний на подлинность и наличие примесей, выявления в полученном сырье роста грибов, заражения амбарными вредителями, выявления неоднородности сырья.

(16) Подлинность и качество ЛРС, промежуточных продуктов и лекарственных растительных препаратов необходимо определять в соответствии с требованиями ГФ РФ, нормативной документации или нормативного документа.

Размещено на Allbest.ru