Механизмы формирования эндотелиальной дисфункции, сопровождающие патологию висцеральных органов при сахарном диабете. Перспективы коррекции

Следовательно, в формировании нефропатии и повреждения мембран клеток внутренних органов у больных СД типа 1 значительную роль играют биохимические нарушения, что делает возможной их комплексную коррекцию препаратами метаболического действия.

На фоне комплексного лечения происходила нормализация пульсового кровенаполнения, вследствие восстановления эластичности сосудов микроциркуляции, снижения тонуса артериол и прекапилляров или его незначительного повышения в сегментах голени. Об этих изменениях свидетельствуют уменьшение реографического индекса и модуля упругости стенки артериол и прекапилляров. У разных больных СД тонус венозной сети частично или полностью восстановился, в соответствии с чем, объем венозного оттока уменьшился. В сегментах стопы на фоне сахароснижающих и метаболически корригирующего препарата также отмечается улучшение пульсового кровенаполнения, вследствие уменьшения сосудистого тонуса, о чем свидетельствует снижение модуля упругости. Происходит падение объема венозного оттока из-за повышения тонуса венозной сети, т.е. ликвидация венозного застоя. Одновременно повышается эластичность артериальных и микроциркуляторных сосудов и отмечается снижение артериального давления, достигающее у большинства больных СД нормального уровня. У этой категории больных угнетение ПОЛ, повышение активности СОД, концентрации суммарных метаболитов NO, снижение концентрации общего ХС и ХС атерогенных ЛНП сопровождались восстановлением эластичности сосудов микроциркуляции, снижением тонуса артериол и прекапилляров, модуля упругости и повышением пульсового кровенаполнения в сегментах голени и стопы, а также уменьшением венозного застоя. Снижение сосудистого сопротивления в микроциркуляторном русле сопровождалось нормализацией артериального давления.

Рисунок 7. Патогенетическая схема.

ВЫВОДЫ

Метаболические нарушения при сахарном диабете декомпенсированной формы в эксперименте проявляются стабильной гипергликемией, повышением уровня гликированного гемоглобина, способствующие развитию окислительного стресса. Формирующийся окислительный стресс приобретает системный характер.

Активные метаболиты кислорода и окислительный стресс приводят к нарушению метаболизма оксида азота, снижению концентрации суммарных метаболитов NO в сыворотке крови и его биодоступности, что сопровождается нарушением эндотелийзависимой вазодилятации, повышением упруго-эластических свойств (плотности) сосудистой стенки, периферического сосудистого сопротивления и снижением микроциркуляторной гемодинамики.

Нарушение нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия обусловлено снижением транспорта L-аргинина в эндотелиальную клетку, повышением в крови эндогенного ингибитора eNOS - ассиметричного диметиларгинина и снижением уровня экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (NOS-3) в эндотелии аорты. Введение донора оксида азота - L-аргинина способствует повышению концентрации суммарных метаболитов оксида азота, его биодоступности, уровня экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и вазодилятации, тогда как L-нитроаргинин метиловый эфир ингибирует экспрессию эндотелиальной NO-синтазы, снижает концентрацию оксида азота и способствует повышению сосудистого тонуса.

Эндогенные регуляторы - коэнзим Q10, L-карнитин, а также афобазол повышают транспорт L-аргинина в эндотелиальные клетки, угнетают активность ингибитора eNOS - ассиметричного диметиларгинина и стимулируют продукцию оксида азота, вследствие повышения уровня экспрессии eNOS. Эти изменения показателей гомеостаза NO способствуют восстановлению гемодинамических нарушений.

Применение эндогенных регуляторов eNOS - L-аргинина, коэнзима Q10, L-карнитина, а также афобазола и их комбинация при экспериментальном сахарном диабете способствует стабилизации клеточных мембран висцеральных органов: почек, печени, миокарда и снижению активности ферментов - аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гаммаглютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы в сыворотке крови при экспериментальном сахарном диабете и у диабетических больных (компенсированная форма).

В условиях выраженных метаболических изменений, сопровождающихся активацией перекисных процессов и нарушением гомеостаза оксида азота, развивается дисфункция эндотелия, являющаяся фактором риска системных полиорганных нарушений, что проявляется изменением гистологической структуры сосудистого русла и клеток внутренних органов: почек, печени, миокарда и развитием нефро-, кардио- и гепатопатии.

Эндогенные антиоксиданты - коэнзим Q10, L-карнитин и афобазол способствуют восстановлению гистологической картины эндотелиальных клеток сосудов и структуры внутренних органов. На фоне комплексного лечения произошло уменьшение проявлений микроангиопатии, плазморрагического повреждения базальной мембраны и количества поврежденных клубочков почек. В миокарде выявлено снижение очагов кардиомиопатии, а в печени - явлений холестаза, лимфостаза и расширения просветов тканевых пространств.

Комплексное лечение с коэнзимом Q10 больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией декомпенсированной и субкомпенсированной формами нарушения обмена веществ приводит к метаболической коррекции: угнетению окислительного стресса, повышению активности ферментов антиокислительной защиты, повышению концентрации оксида азота, снижению общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, повышению липопротеинов высокой плотности, а также восстановлению водо-, электролито- и азотовыделительной функции почек.

Коэнзим Q10 в комплексе с препаратами инсулина у больных сахарным диабетом типа 1 с периферическими ангиопатиями декомпенсированной и субкомпенсированной формами, способствует уменьшению реографического индекса, модуля упругости сосудов нижних конечностей, повышению пульсового кровенаполнения и снижению венозного застоя, вследствие метаболической коррекции нарушений биохимических показателей сыворотки крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При интерпретации результатов лабораторных исследований для определения степени декомпенсации у больных сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями необходимо учитывать состояние сопряженной системы ПОЛ-АОС, образование и содержание NOх, креатинина, мочевины, электролитов и распределение ХС в липопротеинах различной плотности, а также активность в сыворотке крови органоспецифичных ферментов: АсАТ, АлАТ, ГГТП и экскреторного фермента - щелочной фосфатазы.

2. На основании полученных результатов в клинике для нормализации выявленных нарушений биохимических процессов при выраженных расстройствах микроциркуляторной гемодинамики в нефроне и периферической сосудистой системе у больных СД с нефропатией и ангиопатией рекомендуем применение средств метаболической коррекции - коэнзима Q10 и L-карнитина в комбинации с препаратами инсулина.

3. Позитивное влияние на состояние компенсации обмена веществ нового препарата анксиолитика - афобазола, выявленное в результате проведенных фундаментальных исследований, позволяет рекомендовать его к использованию для коррекции биохимических и функциональных проявлений нейроангиопатии при СД типа 1.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Дзугкоев С.Г., Хетагурова Л.Г., Дзугкоева Ф.С. Роль изменений сопряженных систем ПОЛ, АОЗ, системы гемостаза в развитии экспериментальных диабетических сосудистых ангиопатий // Вестник РУДН. - 2008. - С.179-180.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С. Оксидативной стресс и иммунобиологические свойства организма при экспериментальном сахарном диабете // Аллергология и иммунология. - 2008. - С.335.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Хетагурова Л.Г. Роль метаболических изменений в механизмах нарушения гемодинамики в периферических и почечных сосудах и активности мембраносвязанных ферментов при экспериментальном сахарном диабете // Астраханский медицинский журнал (приложение). - 2008. - № 3. - С. 85-88.

Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г. Гуморальные и метаболические механизмы развития диабетических ангио- и нефропатий // II съезд физиологов СНГ. - Кишинев, 2008. - С.151.

Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г., Хетагурова Л.Г. Роль сопряженных механизмов метаболических и функциональных изменений в развитии диабетических ангиопатий // IV съезд Российского общества биохимиков и молекулярных биологов с международным участием. - Новосибирск, 2008. - С.428.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С. Изменение активности ПОЛ, АОС и Na,K- АТФ-азы почечной ткани под влиянием милдроната и витамина Е // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. XVI. - №3 - С.131-132.

Дзугкоева Ф.С., Гатагонова Т.М., Лолаева А.Т., Дзугкоев С.Г., Брциева З.С. Кардиоренальные микроциркуляторные нарушения при патологии висцеральных органов и их патогенетическая коррекция // Фундаментальные исследования. - 2009. - №7. - С. 46-47.

Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М., Гусякова О.А., Дзугкоев С.Г., Сагдеев Р.Р. и др. Биологическая вариабельность содержания метаболитов, связанная с АВО-принадлежностью крови // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - №11. - С. 28-32.

Дзугкоев С.Г., Хетагурова Л.Г., Дзугкоева Ф.С. Изменение сопряженных систем ПОЛ, АОС и гемостаза в формировании сосудистых осложнений при ЭСД и их антиоксидантная коррекция // Вестник РУДН. - 2009. - №4. - С.381-384.

Дзугкоева Ф.С., Гатагонова Т.М., Дзугкоев С.Г., Брциева З.С., Лолаева А.Т. Метаболические и функциональные патогенетические механизмы нарушения микроциркуляции, сопровождающие заболевания висцеральных органов. Возможные перспективы их коррекции // X юбилейная научная сессия сотрудников, аспирантов и студентов, посвященная 70-летию СОГМА. - Владикавказ, 2009. - С.167-169.

Гусякова О.А., Зубова И.А., Сидорова И.Ф., Рыськина Е.А., Дзугкоев С.Г., Мякишева Ю.В., Павлова И.О., Баишева Г.М. Молекулярные признаки АВО-принадлежности в обеспечении специфики ответной реакции на биологические вещества // Вестник РУДН. - 2009. - №3. - С. 28-33.

Дзугкоев С.Г. Роль метаболических и функциональных изменений в развитии диабетических ангиопатий и их антиоксидантная коррекция // X юбилейная научная сессия сотрудников, аспирантов и студентов, посвященная 70-летию СОГМА. - Владикавказ, 2009. - С.170-173.

Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г., Можаева И.В. Влияние коэнзима Q-композитума на показатели оксидативного стресса при экспериментальном сахарном диабете // Фундаментальные исследования. - 2009. - №9. - С.39-40.

Дзугкоев С.Г., Метельская В.А., Можаева И.В., Дзугкоева Ф.С. Влияние комплексного гомеопатического препарата, содержащего убихинон на показатели окислительного стресса и гемодинамики при экспериментальном сахарном диабете // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - №6(3). - С.376-380.

Дзугкоев С.Г., Метельская В.А., Дзугкоева Ф.С. Роль оксида азота в формировании эндотелиальной дисфункции при СД. (Обзор) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - №8. - С.63-68.

Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М., Гусякова О.А., Сидорова И.Ф., Зубова И.А., Рыськина Е.А., Кизирова О.А., Евсеева Т.Ю., Воронкова Е.Е., Мурский С.И., Габрильчак А.И., Родькина О.М., Мингачева А.А., Чинкова Ю.Д., Гамзова Е.А., Дзугкоев С.Г. Влияние малых молекул на процессы межмолекулярного взаимодействия, лежащие в основе лигандных технологий лабораторной диагностики // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - №7. - С.14-18.

Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Дзугкоева Ф.С. Проявления вазоренальной патологии при экспериментальном сахарном диабете и возможные пути их коррекции // 7-ая меджународная научно-практическая конф. «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». - Астрахань, 2010. - №1-2010. - с.98-100.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С. Проявления сосудистых осложнений при экспериментальном СД и возможные пути их коррекции // Международная научно-практическая конференция «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Сборник работ молодых ученых. Владикавказ - 2010г. С.52-53.

Дзугкоев С.Г. Козырев К.М. Дзугкоева Ф.С. Влияние убихинона-коэнзима Q10 на морфо-биохимические показатели висцеральных систем при экспериментальном сахарном диабете // Владикавказский медико-биологический вестник. 2010. - Т. ХI. - вып.18. - С.60-65.

Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Дзугкоева Ф.С. Проявления сосудистых осложнений при экспериментальном сахарном диабете и возможные пути их коррекции // Владикавказский медико-биологический вестник. 2010. - т.11. - вып.18. - С.56-59.

Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г. Роль эндотелиальной дисфункции в нарушении функции висцеральных органов и патогенетически обоснованный способ коррекции // Фундаментальные исследования. 2010. - № 11. - С.42-46.

Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г., Такоева Е.А., Можаева И.В., Битарова Ж.Р., Тедтоева А.И. Влияние коэнзима Q10 и афобазола на биохимические показатели эндотелиальной дисфункции при ЭСД // Конференция «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», Санкт-Петербург. 2010. - №3. - С. 102-103.

Дзугкоев С.Г., Калоева М.Б., Дзугкоева Ф.С. Влияние комплексного лечения с коэнзимом Q10 на функциональные и метаболические показатели у больных сахарным диабетом типа 1 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. - Т.152. - №9. - С.334-336.

Дзугкоев С.Г., Гуманова Н.Г., Козырев К.М., Дзугкоева Ф.С. Влияние афобазола на биохимические и гистопатоморфологические показатели эндотелиальной дисфункции при ЭСД у крыс // Биомедицинская химия. - 2012. - Т.58. - Вып.4. - С. 438-445.

Дзугкоев С.Г. Роль эндогенного протектора КоQ10 в коррекции липидного обмена и метаболизма оксида азота при экспериментальном сахарном диабете // Х научная конференция «Молодые ученые», Владикавказ. 2011. - С.21-22.

Дзугкоев С.Г. Влияние композитума Q10 на эндотелиальную функцию у крыс с экспериментальным сахарным диабетом // II международная научно-практическая конференция «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки», Владикавказ. 2011. - часть 1. - С.59-63.

Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Дзугкоева Ф.С. Изменение метаболических и функциональных показателей нарушения функции эндотелия при ЭСД // Научные труды 3 съезда физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека», Ялта. 2011. - С.244-245.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Такоева Е.А. Нарушение липидного обмена и метаболизма оксида азота при экспериментальном сахарном диабете // Международный научный форум «Наука и общество» Физиология и медицина 21 века, 6 Петербургская встреча лауреатов Нобелевской премии. Санкт-Петербург.2011. - С.159-160.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В. Влияние убихинон-Q10 и афобазола на показатели окислительного стресса и гемодинамических нарушений при экспериментальном сахарном диабете // MATERIБLY VII MEZINБRODNI VКDECKO-PRAKTICKA KONFERENCE «VКDECKY POKROK NA PRELOMU NYSYACHALETY - 2011». Dil 18 Lйkaшstvi Praha. Publishing House «Education and Science» p.26-29.

Дзугкоев С.Г., Такоева Е.А., Можаева И.В., Дзугкоева Ф.С., Битарова Ж.Р. Биохимические маркеры дисфункции эндотелия при экспериментальном сахарном диабете // 2 международная научно-практическая конференция «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», Санкт-Петербург. 2011. - Т.3,. - С.131-133.

Дзугкоева Ф.С., Такоева Е.А., Можаева И.В., Кочисова З.Х., Битарова Ж.Р., Тедтоева А.И., Дзугкоев С.Г. Состояние активности про- и антиоксидантной системы как факторов риска эндотелиальной дисфункции и почечной недостаточности у больных с хроническими болезнями почек (ХПН) // Успехи современного естествознания. - 2011. - №12. - С.38-39.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С. Некоторые механизмы корригирующего влияния эндогенных антиоксидантов на метаболические и гемодинамические нарушения при экспериментальном сахарном диабете // Фундаментальные исследования. 2011. - №11(3). - С.499-502.

Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Дзугкоева Ф.С. Влияние эндогенных регуляторов на показатели липидного обмена и метаболизма оксида азота при экспериментальном сахарном диабете // V региональная научно-практическая конференция «Новые технологии в рекреации здоровья населения», Владикавказ. 2011. - С.108-110.

Дзугкоев С.Г., Козырев К.М., Можаева И.В., Дзугкоева Ф.С. Влияние эндогенных регуляторов на биохимические и гистологические показатели функции эндотелия при экспериментальном сахарном диабете // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2012. - Т.14. - вып. 22. - С.48-53.

Dzugkoev S.G., Kaloeva M.B., Dzugkoeva F.S. Effect of Combination Therapy with Coenzyme Q10 on Functional and Metabolic Parameters in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus // Bulletin of Experimental Biology and Medicine: Volume 152, Issue 3 (2012), Page 364-366.

Дзугкоев С.Г., Мрикаева О.М. Некоторые механизмы гемодинамических нарушений у больных СД типа 1 и КПЛ // III международная научно-практическая конференция «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Сборник работ молодых ученых. Владикавказ 2012. - часть 1. - С.102-103.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Гуманова Н.Г., Метельская В.А. Влияние коэнзима Q10, афобазола и L-карнитина на эндотелиальную функцию у крыс с ЭСД // Кубанский научный вестник. 2012. - №3 - С.48-51.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Гуманова Н.Г., Метельская В.А. Влияние коэнзима Q10 , афобазола и L-карнитина и их комбинации с L-аргинином на эндотелиальную функцию у крыс с экспериментальным сахарным диабетом // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012. - №11 - С.49-53.

Дзугкоев С.Г., Зангиева О.Д., Дзугкоева Ф.С. Влияние комплексного лечения на биохимические и функциональные показатели при сосудистых осложнениях у больных СД типа 1 различной степени компенсации. // «Клиническая медицина». - 2013. - №2. - С.14-18.

Дзугкоев С.Г., Никулина Д.М., Можаева И.В. Влияние L-аргинина на показатели функции эндотелия при сахарном диабете в эксперименте. // Материалы 9-ой международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук и возможности трансляционной медицины в решении актуальных проблем практического здравоохранения». Астрахань, 2013. - С.83-84.

Дзугкоев С.Г., Метельская В.А., Дзугкоева Ф.С. Влияние эндогенных регуляторов эндотелиальной NO-синтазы на гомеостаз оксида азота и липопротеины сыворотки крови при экспериментальном сахарном диабете // Ж. Бюлл. эксп. биол. и мед., -2013,- т 156, -№8, с. -171-174.

Патенты

Дзугкоев С.Г., Хетагурова Л.Г., Дзугкоева Ф.С. Способ лечения нефроангиопатии при аллоксановом диабете у экспериментальных животных. Патент на изобретение №2372898, заявка №2008138743, приоритет изобретения 29 сентября 2008г. Зарегистр. в Гос. реестре изобрет. РФ 20 ноября 2009г.

Программа для обработки данных биохимического, гематологического, иммунологического, гемостазиологического анализа крови человека (Гусякова О.А., Зубова И.А., Сидорова И.Ф., Мурский С.И., Рыськина Е.А., Родькина О.М., Мингачева А.А., Колесова Т.А., Дзугкоев С.Г., Сагкеев Р.Р., Радомская В.М., Гильмиярова Ф.Н.). Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2009613356, заявка №2009612224, дата поступления 12 мая 2009г. Зарегистр. в Гос. реестре изобрет. РФ 26 июня 2009г.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С. Способ диагностики нефроангиопатии при аллоксановом диабете у экспериментальных животных. Патент на изобретение №2383020, заявка №2008138815, приоритет изобретения 29 сентября 2008г. Зарегистр. в Гос. реестре изобрет. РФ 27 февраля 2010г.

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Такоева Е.А. Способ диагностики и коррекции эндотелиальной дисфункции сосудистых осложнений сахарного диабета в эксперименте. Патент на изобретение №2455702, №2010148158 от 25.11.2010г. Зарегистр. в Гос. реестре изобрет. РФ 10 июля 2012г.

Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г., Чопикашвили Л.В., Хетагурова Л.Г., Пухаева Е.Г., Руруа Ф.К. Бобылева Л.А. Способ воздействия антимутагенного средства на организм. Патент на изобретение №2449780, заявка №2010142564, приоритет изобретения 18 октября 2010г. Зарегистр. в Гос. реестре изобрет. РФ 10 мая 2012г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЭСД - экспериментальный сахарный диабет

АД - аллоксановый диабет

БА - брюшная аорта

НПВ - нижняя полая вена

ПА - почечная артерия

МЦ - микроциркуляция

M - средняя скорость кровотока

S - систолическая скорость кровотока

D - диастолическая скорость кровотока

PI - пульсаторный индекс (индекс Гослинга)

GD - градиент давления

RI - реографический индекс

АФК - активные формы кислорода

СРО - свободнорадикальное окисление

ПОЛ - перекисное окисление липидов

АОС - антиокислительная система

МДА - малоновый диальдегид

СОД - супероксиддисмутаза

АО - антиоксиданты

КФ - клубочковая фильтрация

ГП - гидроперекиси

NOx - суммарные метаболиты оксида азота

L-NAME - NG-аргинин метиловый эфир

АДМА - ассиметричный диметиларгинин

eNOS (NOS-III) - эндотелиальная NO-синтаза

ОХС - общий холестерин

ЛНП - липопротеины низкой плотности

ЛВП - липопротеины высокой плотности

ТАГ - триглицериды

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

НbC1 - гликированный гемоглобин

ДН - диабетическая нефропатия

ДА - диабетическая ангиопатия.

Размещено на Allbest.ru