Прогнозирование течения и исходов хронических гепатитов

Хронический панкреатит выявляли у 12,4% больных, из них при хронических гепатитах В и С в 14,9%, при циррозах печени - в 13,6% случаев, причем при ЦПС - у каждого третьего больного. Сахарный диабет (СД) типа II диагностировали у 12,8% обследованных больных, из них в 11,4% случаев - среди больных хроническими гепатитами В и С и более чем втрое (3,4) чаще - в 38,8% случаев - среди больных циррозами печени.

Установлена коррелятивная связь панкреатита с маркерами вирусных гепатитов (HВcorAb, HBeAg, детекцией RNA HCV), аутоиммунными маркерами (АТ к КЛ, ANA, АТ к DNK, LE клетками); параметрами воспалительных реакций (лихорадкой, повышением СРБ, СОЭ, РФ, уровнем средних молекул); факторами неспецифической защиты (активностью фагоцитоза, уровнями комплемента); с внепеченочными проявлениями (васкулитом, гломерулонефритом, реактивным артритом), а также с СД. Получена связь повышения панкреатических ферментов со специфическими аутоиммунными маркерами - наличием антител к островковому аппарату, инсулину, GAT.

Полученные в ходе исследований результаты подтверждают значение гепатитной HBV- и HCV-инфекции и аутоиммунных механизмов для клиники повреждений панкреатобилиарной системы и формирования сахарного диабета типа II, особенно при хроническом гепатите С. Сахарный диабет способствовал прогрессированию хронических вирусных гепатитов и циррозов печени, усугубляя их течение и исходы (ОR 2,88).

Артериальную гипертензию диагностировали у 32,4% больных хроническими моно- и микствирусными заболеваниями печени, при этом у каждого третьего больного хроническими гепатитами (21,9%-38,3%) и у каждого третьего-четвертого - циррозами печени (28,6%-57,9%), наиболее часто при ХГС и ЦПС. Выявили корреляционные взаимоотношения, в том числе между АГ и маркерами вирусных гепатитов (HBsAb, HBeAb, HCVAb, NS₃, NS₄), аутоиммунными параметрами (АТ к КЛ). Можно предположить, что в генезе развития синдрома АГ при хронических HBV- и HCV-инфекциях задействованы механизмы поражения сосудов артериального русла антигенами вирусов, иммунными и аутоиммунными механизмами. Артериальная гипертензия отнесена к кофакторам прогрессирования хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов печени В и С (ОR 2,33).

6. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов и их прогностическое значение

Внепеченочные проявления HBV- и/или HCV-инфекций диагностировали у 32,7% больных хроническими моно- и микствирусными гепатитами и циррозами печени В и С. При этом в 25,4% случаев имела место сочетанность внепеченочных проявлений, а у 13% больных внепеченочные проявления превалировали в клинике. Следует отметить, что внепеченочные проявления в 1,5-2 раза чаще обнаруживали при хронических моновирусных по сравнению с хроническими микствирусным гепатитом и циррозом печени В и С. Внепеченочные системные проявления были представлены различным характером гематологической, ревматологической и нефрологической патологии. Наиболее часто (в 61%) диагностировали иммунную цитопению, хронический гломерулонефрит, суставной синдром, васкулиты, редкими были сиалоаденит (и при HBV-, и при HCV-инфицировании), в присутствии HBV-инфекции - ДМ/ПМ и геморрагический васкулит, а в присутствии HСV-инфекции - нодозный периартериит. При ХГВ и ЦПВ чаще была анемия, а при ХГС и ЦПС - тромбоцитопения, гломерулярные болезни почек и суставной синдром. Внепеченочные системные проявления отнесены к независимым неблагоприятным прогностическим факторам течения хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С (ОR 9,68), в том числе ХГВ (OR 7,0), ХГС (OR 4,84), ХГВ+С (OR 6,0) и циррозов печени В и С (ОR 5,81), в том числе ЦПС (OR 8,4), ЦПВ+С (OR 7,0).

Гематологические системные проявления, представленные иммунной цитопенией - анемией и тромбоцитопенией, встречались при хронических моно- и микствирусных гепатитах в 23% и в 28,8% случаев соответственно. В единичных случаях ХГС диагностировали лимфому селезенки и лейкемоидные реакции. Цитопения выявлена во всех случаях хронических гепатитов и циррозов печени. Следует отметить, что анемия несколько чаще наблюдалась у больных ХГВ (18,8%), несколько реже - при ХГС (15,7%), ХГнВЭ (15,6%) и ХГВ+С (11,3%). При циррозах печени анемия встречалась в 3,4 раза чаще, чем при хронических гепатитах - у 53,6% пациентов с ЦПВ, у 47,4% - ЦПС, у 55,6% - ЦПВ+С. Обращает на себя внимание, что анемия имела место лишь у 1 из 10 больных ГЦК. В ходе исследования получили достоверную положительную корреляцию анемического синдрома с длительностью HBV- и HCV-инфицирования, аутоиммунными маркерами - антителами к КЛ и ДНК, LE-клетками, с наличием других внепеченочных проявлений (хронического гломерулонефрита, реактивной артропатии при ХГС, васкулита при ЦПС). Анемия выступила фактором прогрессирования хронических моно и микствирусных гепатитов В и С (ОR 3,91), особенно ХГС (OR 7,71) и ХГВ+С (OR 13,2) и циррозов (ОR 5,05), особенно ЦПС (ОR 4,81).

Тромбоцитопению диагностировали в 28,8% случаев. Ее выявляли у 20,5% больных ХГВ, у 11,1% - ХГС, у 4,17% - ХГВ+С. В 4,7 раза чаще тромбоцитопению наблюдали при вирусных циррозах печени (2=47,15, р0,001) по сравнению с хроническими вирусными гепатитами В и С: у 66,7% больных ЦПВ, у 81,8% - ЦПС, у 57,1% - ЦПВ+С, у 20% - ЦПнВЭ. Установили корреляцию между тромбоцитопенией и: аутоиммунными маркерами - антителами к ДНК, КЛ, ТГ (при ХГВ они были ниже у мужчин); маркерами воспаления; геморрагическими проявлениями, особенно у больных циррозами печени; потерей массы тела; параметрами холестаза; транзиторной ПГ при ХГС; внепеченочными системными проявлениями - васкулитом, реактивной артропатией, хроническим гломерулонефритом. Только при микстинфекции HBV+HCV получены коррелятивные взаимоотношения тромбоцитопении с титрами HBe Ag и наличием RNA HCV. Тромбоцитопения выступила фактором прогрессирования хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С (ОR 2,64), особенно ХГС (OR 4,04) и ХГВ+С (OR 8,9) и циррозов (ОR 3,57), особенно ЦПВ (ОR 2,52) и ЦПС (ОR 1,5).

Поражения почек, или нефрологические внепеченочные проявления хронических моно- и микствирусных гепатитов, представлены преимущественно мезангиопролиферативным типом хронического гломерулонефрита (ХГН), диагностированного у 53 из 485 больных (10,9%). При этом наибольшее число случаев ХГН отмечено при циррозах печени по сравнению с хроническими гепатитами. Среди больных хроническими гепатитами ХГН наиболее часто выявляли при ХГС (12,2%) и ХГВ (11,6%), а наименее часто - при ХГВ+С (2,06%) и в группе сравнения, при ХГнВЭ (5,7%). При циррозах печени ХГН выявляли в 2,5 раза чаще, чем при хронических гепатитах. Среди больных циррозами печени ХГН вдвое чаще диагностировали при ЦПС (31,6%) и реже - при ЦПВ (17,9%), ЦПВ+С (11,1%), ЦПнВЭ (16,7%). Нарушения азотовыделительной функции преобладали при циррозах печени. Внепеченочную репликацию HCV подтвердили обнаружением АГ HCV NS₃ в почках больных ХГС и ХГВ+С гистоиммунохимическим методом. Установили коррелятивную связь между ХГН и: активностью хронических гепатитов; повышением титров РФ; детекцией DNA HBV при ХГВ и ЦПВ; титрами маркеров HCVAb, HCVAbcore, NS₃, NS₄, NS₅ при ХГС и ЦПС; а при ХГВ+С и ЦПВ+С - с HBsAb, содержанием РФ, АТ к ДНК, АТ к КЛ, LE-клетками, ANA, васкулитом, артритом. Хронический гломерулонефрит отнесен к факторам прогрессирования хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С (ОR 2,32), особенно ХГВ+С (OR 6,0), циррозов печени (ОR 1,64), особенно ЦПВ (ОR 10,6) и ЦПВ+С (ОR 2,33).

Ревматологические системные проявления представлены доброкачественной реактивной артропатией, васкулитами, смешанной криоглобулинемией (триада Мельтцера), сиалоаденитом, нодозным периартериитом и дерматомиозитом/полимиозитом (ДМ/ПМ), у единичных больных - СКВ-подобным синдромом. Поражения суставов в виде реактивной артропатии наблюдали в 18,4% случаев хронических гепатитов, у каждого третьего - при циррозах печени и только у 1-го из 10 больных - ГЦК. Суставной синдром регистрировали в 2,8-3 раза чаще при хронических моно- и микствирусных гепатитах и циррозах С - при ЦПВ+С (50%), ЦПС (31,6%), ХГС (27%), ХГВ+С (21,7%). При проведении исследования выявили положительную корреляционную зависимость суставного синдрома с: давностью инфицирования HBV, титрами HBsAb, HBeAg, HBcorAb IgM, детекцией DNA HBV, понижением комплемента при ХГВ и ЦПВ; тирами HCVAb IgM, HCVAb core, NS₃, NS₄, NS₅, детекцией RNA HCV, маркерами воспаления - повышением СОЭ, РФ, лимфопенией, гипергаммаглобулинемией при ХГС и ЦПС; титрами HBsAg, HBcorAb, HCVAb IgG, детекцией DNA HBV, повышением СОЭ, РФ, серомукоида, -глобулинов, понижением комплемента при ХГВ+С и ЦПВ+С. Установили также связь реактивной артропатии с СРБ, АТ к КЛ, АТ к ДНК, LE-клетками во всех группах больных.

Для уточнения роли HBV- и HCV-инфекции в патогенезе повреждения суставов исследовали синовиальную жидкость у 23 больных хроническими моно- и микствирусными гепатитами В и С, в которой маркеры HBV- и HCV-инфекции (HBs Ag, HBe Ag, HBs Ab, HBe Ab, HBcor Ab и HCV Ig M), параметры острой фазы воспаления (РФ, средние молекулы), показатели гуморального звена иммунитета (титры IgA, IgM, IgG, ЦИК) определяли как в крови, так и в синовиальной жидкости. Спектр маркеров распределен следующим образом - HBV - у 13 (56,5%) больных, HCV - у 7 (30,4%) больных, HBV+HCV - у 3-х (13,1%) больных. Следует отметить, что маркеры вирусных гепатитов в синовиальной жидкости обнаруживали в более высоких титрах по сравнению с сывороткой. Параметры РФ, ЦИК, IgA, IgM, IgG также были более высокими в синовиальной жидкости по сравнению с сывороткой крови. Это позволяет высказать предположение о том, что в развитии местного воспаления в суставах, кроме белков острой фазы и иммунологических реакций, возможно, задействованы структуры HBV, HCV, в частности HBsAg и HBeAg, что, в свою очередь, может свидетельствовать о внепеченочной репликации HBV. Реактивная артропатия отнесена к факторам прогрессирования хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С (ОR 1,73) и циррозов (ОR 5,5), особенно ЦПВ (ОR 3,19).

Из внепеченочных проявлений - васкулитов, выявленных у 31 из 485 обследованных больных (6,4%), диагностировали преимущественно кожные формы (дермальные ангииты), имеющие место у 24 больных (4,33%). Кожные формы васкулитов наиболее часто наблюдали при ЦПВ+С (16,7%), ЦПВ (14,3%), ХГС (7,83%) и реже - при ЦПС (5,26%) и ХГВ (2,48%). Пурпура наблюдалась у 2-х из 10 больных ГЦК. Среди других васкулитов в 14 случаях (2,89%) диагностировали симптомокомплекс криоглобулинемии (триаду Мельтцера), в двух - нодозный периартериит, причем у больных ХГС и у одного больного ХГВ - геморрагический васкулит. Васкулиты являются факторами прогрессирования хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С (ОR 3,7), особенно ХГВ (ОR 2,1) и ХГС (ОR 2,62) и циррозов (ОR 5,5), особенно ЦПВ (ОR 7,13).

Триаду Мельтцера выявляли только при хронических моновирусных гепатитах и циррозах печени С и В - при ЦПВ (14,3%), ХГС (6,09%), ЦПС (5,26%), а при ХГВ - лишь в 0,83% случаев. В ходе настоящего исследования установили прямые корреляционные связи васкулитов с: давностью инфицирования при ЦПВ, ЦПС; титрами HBcor IgG, HBeAb при ХГВ; титрами HBcorAb IgM, HBeAg, детекцией DNA HBV при ЦПВ; выделением HCVAb при ХГС; титрами HCV IgM, HCVAb core, NS₃, NS₄, NS₅, обнаружением RNA HCV при ЦПС; циркуляцией HBcorAb и детекцией RNA HCV при ЦПВ+С. Кроме того, выявили связь васкулита с параметрами воспаления, аутоиммунными и иммунологическими показателями, в частности: с артралгиями, повышением средних молекул, гаптоглобина, наличием АТ к КЛ, АТ к ДНК, АМФ, ANA при ХГВ; с лимфаденитом, нарастанием средних молекул, наличием LE-клеток, активностью саркоплазматических ферментов (АСТ, ЛДГ, КФК) при ЦПВ; с артралгиями, нарастанием титров РФ, СРБ, фибриногена, АТ к КЛ, наличием LE-клеток, повышением IgG, активностью фагоцитоза при ХГС; с реактивной артропатией при ЦПС. На фоне хронической микстинфекции HBV+HCV (при ЦПВ+С) установлена коррелятивная связь васкулита с реактивной артропатией, лимфаденитом, гломерулонефритом, уровнями СОЭ, РФ, СРБ, серомукоида, ИРИ, комплемента.

К редко встречающимся внепеченочным проявлениям хронических вирусных гепатитов В и С отнесены сиалоаденит у 6 из 485 больных (1,24%) и дерматомиозит/полимиозит у одного из 485 больных (0,21%). При этом дерматомиозит/полимиозит диагностировали только, а сиалоаденит преимущественно на фоне хронической HBV-инфекции.

Наличие анемии, хронического гломерулонефрита и реактивной артропатии, по нашим данным, можно отнести к прогностически неблагоприятным факторам течения хронического гепатита, а наличие васкулита - еще и циррозов печени HBV- и HCV-этиологии.

7. Особенности течения хронических вирусных гепатитов и циррозов печени в плане их прогнозирования

Стабильное течение хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С за 10-летний период наблюдения регистрировали в 80,4% случаев, в 14% случаев отмечено прогрессирование патологического процесса с развитием портальной гипертензии и формированием циррозов печени и/или переходом в более высокий класс, которые в 5,6% случаев заканчивались летально. Прогрессирование хронических гепатитов до стадии цирроза печени наблюдали у 39 их 368 больных (10,6%), преимущественно при ХГС (17,4%). Трансформация в циррозы печени при других хронических гепатитах наступила в 9,1% случаев при ХГВ, в 6,2% - ХГВ+С и в 5,7% - ХГнВЭ. Декомпенсация циррозов печени за 10-летний период сформировалась у 29 из 107 больных (27,1%), чаще при ЦПС (42,1%) и ЦПВ+С (44,4%) и почти вдвое реже при ЦПВ и ЦПнВЭ (25% и 14,3% случаев соответственно).

При хронических гепатитах 10-летняя выживаемость в целом составила 94,4%, из них при ХГВ - 99,2%, при ХГС - 98,3%, при ХГВ+С - 97,9%; при циррозах печени в целом - 88,8%, из них при ЦПнВЭ - 90,5%, при ЦПВ - 85,7%, ЦПС - 94,7%, ЦПВ+С - 83,3%. За 4-9 месяцев, в 1-й год от момента диагностики, погибли все 10 больных гепатоцеллюлярной карциномой. Погибли 5 больных хроническими гепатитами (1,36%), из них летальность от ХГВ составила 0,83%, от ХГС - 1,74% и от ХГВ+С - 2,06%. Смерть наступила у 12 больных (11,2%) циррозами печени, из них у 4 - ЦПнВЭ (9,52%), у 4 - ЦПВ (14,3%), у 3 - ЦПВ+С (16,7%) и у одного - ЦПС (5,26%). Основными причинами смерти при хронических гепатитах были печеночно-клеточная и печеночно-почечная недостаточность, при циррозах печени - повторные и массивные кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и печеночно-клеточная недостаточность, при ГЦК - раковая интоксикация, кахексия и печеночно-клеточная недостаточность.

В ходе проведенных корреляционного, кластерного и логистического регрессионного видов анализа выявлены факторы прогрессирования HBV/HCV-процесса с возможным исходом в циррозы печени и ГЦК: мужской пол для больных ХГС и ХГВ+С; возраст больных старше 40 лет для ЦПВ и старше 60 лет для ГЦК; эпизодическое употребление алкоголя для ХГВ+С/ЦПВ+С и ГЦК; высокая активность АЛТ для ХГВ, ХГВ+С; наличие сопутствующей патологии и внепеченочных проявлений (чаще гломерулонефрита), а также для ХГВ/ЦПВ - АГ, СД, для ХГС/ЦПС - СД, для ХГВ+С/ЦПВ+С - АГ, панкреатита, заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта и, наконец, морфологические параметры в виде высокой степени выраженности фиброза; наличие активного цирроза печени вирусного генеза (ЦПВ) с высокой степенью портальной гипертензии, микстинфицирование HBV+HCV, употребление алкоголя для ГЦК.

На течение и исходы хронических вирусных гепатитов на всех стадиях инфекционного процесса оказывали влияние продолжительность инфицирования HBV и HCV, детекция RNA-HBV-инфекции при ХГВ, ЦПВ и ЦПВ+С, наличие маркеров репликации HCV-инфекции у больных ХГВ+С при наличии у них интегративной фазы HВV-инфекции, высокие титры HBsAg, в том числе при ХГВ+С.

К факторам, вызывающим декомпенсацию циррозов печени, отнесли: HBsAg-емию, коинфекцию HBV+HCV; иммунологические сдвиги в виде лимфопении, понижения уровней Т-лимфоцитов (особенно для ХГС), Т-супрессоров и Т-хелперов (для ХГВ, ХГС, ХГВ+С), повышения титров IgA, IgG, ЦИК (особенно для ХГС, ХГВ+С), повышенную активность фагоцитоза (особенно для ХГВ, ЦПВ, ХГВ+С), снижение уровня комплемента (для ХГВ+С); наличие системных проявлений хронической HBV- и HCV-инфекции в виде хронического гломерулонефрита, реактивной артропатии, анемии, васкулита, сиалоаденита. При этом получена корреляция неблагоприятного течения ХГВ+С со спектром аутоиммунных маркеров - антител к ДНК, КЛ, ANA, LE-клетками.

Определенное значение для прогнозирования исхода хронических вирусных гепатитов в цирроз печени и декомпенсации циррозов печени имели: давность заболевания (особенно для ХГВ, ХГС); частота обострений (для ХГС/ЦПС, ХГВ+С/ЦПВ+С); стойкие маркеры воспаления и интоксикации во всех группах больных; высокая активность ЛДГ для ХГВ, ХГВ+С; стойкая повышенная активность саркоплазматических ферментов (АСТ, КФК) для ХГС/ ЦПС; снижение активности холинэстеразы, особенно у больных циррозами печени, преимущественно ЦПС и ЦПВ+С; геморрагические проявления и трофические расстройства для ХГВ/ЦПВ и ХГС; повышенная активность ГГТП и ЩФ для ХГВ, ХГВ+С, ЦПВ; кожный зуд и желтуха для ХГС, ЦПС; нарастающие потеря массы тела, периферические отеки и портальная гипертензия. При ГЦК с большим постоянством выявляли HBcorAb.

Выводы

1. В структуре хронических вирусных гепатитов Ульяновской области хронический гепатит С составляет 65-73%, заболеваемость которым вдвое превышает общероссийский уровень, имеет прогрессивные темпы роста с преобладанием парентерально-наркотического пути инфицирования.

2. Для клиники хронических вирусных гепатитов по данным 10-летнего периода наблюдения характерно:

- в 80,4% случаев отмечается стабильное состояние, из них при хронических гепатитах у 88,6% больных, при циррозах у 61,7% пациентов;

- в 14% случаев формируется прогрессирующее течение заболеваний, из них у каждого десятого больного (10,6%) хроническими гепатитами наступает трансформация в циррозы, чаще ЦПС (17%), а у каждого третьего больного (27,1%) циррозами формируется их декомпенсация;

- в 5,6% случаев отмечен летальный исход, из них у 1,36% больных хроническими гепатитами, у 11,2% - циррозами, у 100% - ГЦК;

- 10-летняя выживаемость при предположительной продолжительности хронических гепатитов 3-6-10 лет составляет 94,4%, при циррозах - 88,8%;

- продолжительность HBV- и HCV-инфицирования, мужской пол и этанол при хронических гепатитах, циррозах В, С и В+С и ГЦК, а также возраст больных циррозами печени и ГЦК выступили прогностическими факторами прогрессирования заболеваний;

- наличие у 86,2% больных сопутствующих заболеваний, особенно артериальной гипертензии и сахарного диабета типа II, является кофактором прогрессирования хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов В и С.

3. У трети больных (32,7%) имеют место внепеченочные проявления HBV- и HCV-инфекции - гематологические, ревматологические, нефрологические, у каждого четвертого (25,5%) в сочетаниях, а в 8-13% случаев - предшествующие клинике основного заболевания и доминирующие в ней, диагностируемые в 2-2,5 раза чаще при циррозах. Внепеченочные проявления являются независимыми факторами прогрессирования хронических гепатитов и циррозов печени, в том числе анемия, хронический гломерулонефрит, реактивная артропатия, васкулиты, а при циррозах - триада гиперспленизма (лейкопения, анемия, тромбоцитопения).

4. Генетическими маркерами хронизации HBV-инфекции с формированием хронического гепатита В являются гаплотипы HLA А3-В44, А28-В8, Cw3-А3 и Cw4-А25, а хронизации HCV-инфекции с формированием хронического гепатита С - А3-В41, А9-В39, Cw3-В8, Cw4-А25, Cw6-А9 и Cw6-А10. Маркерами конституциональной иммунорезистентности хронизации HBV-инфекции являются антигены и гаплотипы А3-В18, А11-В18 и А28-В27, а HCV-инфекции - HLA-Cw6, А9-В18 и Cw6-В40. Маркеры конституционального иммунитета, свидетельствующие о хронизации HBV- и HCV-инфекции выявляются в 3-8 и в 3-20 раз чаще, а иммуногенетические маркеры иммунорезистентности - в 3-8 раз реже, чем среди здоровой популяции региона.

5. На всех этапах течения хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С выявляется дисбаланс иммунной системы, проявляющийся глубоким дефицитом Т-лимфоцитов и их субпопуляций, особенно на стадии циррозов печени и при микстинфицировании HВV+HСV. Независимыми иммунологическими факторами прогрессирования хронических гепатитов являются лимфопения, снижение CD₃-, CD₄-, CD₈-лимфоцитов, активности фагоцитоза, комплемента, повышение IgG, а циррозов печени - еще и повышение ЦИК. К дополнительным прогностическим признакам формирования цирроза печени, особенно ЦПВ, относятся снижение абсолютного числа лимфоцитов ниже 1 х 10⁹/л, снижение абсолютного числа CD₃-лимфоцитов менее 500 в 1 мкл, снижение абсолютного числа CD₈-клеток менее 250 в 1 мкл, увеличение содержания IgG в крови более 15 г/л, нарастание титров ЦИК в 2 и более раз и снижение уровня комплемента ниже 35%.

6. При хроническом гепатите В преобладают морфологические признаки воспаления с наиболее высокими баллами индекса гистологической активности (ИГА), определяются «матово-стекловидные» гепатоциты, внутриклеточный холестаз. При хроническом гепатите С преобладают признаки фиброза, регистрируются мелкокапельная жировая дистрофия, лимфоидные фолликулы, перидуктальный склероз. При хроническом микстгепатите В+С преобладает смешанная клеточная инфильтрация портально и периваскулярно, ступенчатые и мостовидные некрозы, преимущественно тяжелый фиброз. Высокая степень фиброза и портального воспаления являются факторами, способствующими трансформации хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С в циррозы.

7. Факторами прогрессирования HBV/HCV-процесса с возможным исходом в цирроз печени и первичную гепатокарциному (ГЦК) являются мужской пол, возраст более 50 лет, употребление алкоголя, степень активности портального воспаления в печени, высокая степень фиброза, сопутствующая патология (артериальная гипертония, сахарный диабет типа II), микстинфицирование HBV+HCV, продолжительность инфицирования, детекция RNA HCV у больных ХГВ+С, стойкие отеки, транзиторный асцит, спленомегалия, нарастающее похудание. Независимыми факторами прогрессирования хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С выступили кожные стигматы, лимфаденит, нарастание интоксикации, геморрагический, отечно-асцитический синдромы, наличие портальной гипертензии, повышение СОЭ, СРБ, активности ГГТП и ЩФ, снижение активности холинэстеразы, особенно ниже уровня 3500 U/I, а также высокие титры HBsAb, HBcorAb, HCVAb, NS₃, NS₄, детекция RNA HCV.

Факторами риска развития декомпенсации циррозов являются коинфекция HBV+HCV, геморрагии, понижение активности фагоцитоза, так же как и при хронических гепатитах - наличие внепеченочных системных проявлений хронических HBV- и HCV-инфекций (хронического гломерулонефрита, реактивной артропатии, анемии, васкулитов). Независимыми факторами формирования декомпенсации циррозов печени являются стигматы, лимфаденит, нарастание интоксикации, расстройства сна, потеря массы тела, стойкие отеки, высокая степень портальной гипертензии и ее осложнения, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТП и ЩФ, увеличение сывороточного железа, повышение креатинина, гипербилирубинемия, снижение активности холинэстеразы ниже уровня 3500 U/I, особенно для ЦПВ, циркуляция в высоких титрах HВsAg, HBеAb, HBcorAb, HCVAb, HCVAbcore, NS₃, NS₄, NS₅, детекция RNA HCV, DNA HBV.

Практические рекомендации

1. Для оценки характера течения хронических HBV- и HCV-инфекций, течения и прогноза хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов В и С необходимо комплексное исследование, включающее в себя весь спектр современных методов диагностики - лабораторных, серологических, вирусологических, генотипирования вирусов, инструментальных, морфологических, сонографических, эндоскопических.

2. На неблагоприятное течение хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С указывают продолжительность HBV- и HCV-инфицирования, особенно для ХГС, давность заболевания, указания на перенесенный в анамнезе острый вирусный гепатит, наличие сопутствующей соматической патологии и внепеченочных проявлений, нарастание интоксикации, лимфаденит, кожные стигматы, геморрагии, трофические расстройства, спленомегалия, отеки, особенно для ХГВ и ХГВ+С, асцит, портальная гипертензия, маркеры воспалительных реакций (СОЭ, СРБ), холестаза (активность ГГТП, ЩФ), снижение активности холинэстеразы, лимфопения, снижение содержания CD₃-, CD₄- CD₈-лимфоцитов, активности фагоцитоза, комплемента, повышение титров IgA, IgG, наличие аутоиммунных маркеров (АТ к ДНК, АТ к КЛ, ANA, LE-клеток, особенно для ХГВ+С). Степень фиброза F₂ и более, а также портальное и перипортальное воспаление являются морфологическими прогностическими факторами неблагоприятного течения и исходов хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С.

3. На неблагоприятное течение хронических моно- и микствирусных циррозов печени В и С указывают длительность заболевания, особенно для ЦПВ, кратность обострений, особенно для ЦПС, ЦПВ+С, указания на употребление алкоголя, особенно при ЦПС и ЦПВ+С, кожные стигматы, лимфаденит, сухость кожи, нарастание интоксикации, прогрессирующие расстройства сна, миальгии, похудание, нарастание отеков, особенно для ЦПВ+С, высокая степень ПГ, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТП и ЩФ, увеличение сывороточного железа, гипербилирубинемия, снижение активности холинэстеразы, HВsAg-емия, детекция DNA HBV для ЦПВ, ЦПС - наличие структурных и неструктурных белков HCV - core, NS₄, NS₅ для ЦПС, HBcorAb IgM, HCVAb core, NS₃, NS₄, NS₅ для ЦПВ+С, депрессии иммунитета (лимфопении, снижения CD₃-, CD₄- CD₈-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, активности фагоцитоза), повышение ЦИК, наличие сопутствующей патологии и внепеченочных проявлений HBV- и HCV-инфекции (реактивной артропатии, хронического гломерулонефрита, васкулитов, цитопении, особенно тромбоцитопении).

Первичную гепатоцеллюлярную карциному у больных циррозом печени вирусного генеза с высокой степенью портальной гипертензии можно заподозрить при наличии интоксикации, прогрессирующего похудания, рефрактерного асцита, длительного субфебрилитета, лимфопении, стойкой анемии. При подозрении на ГЦК необходимо систематическое проведение сонографических исследований и определение содержания -фетопротеина сыворотки.

4. Прогноз хронического гепатита В определяется также следующими признаками: иммуногенетическими параметрами - гаплотипами HLA А3-В44, А28-В8, Cw3-А3 и Cw4-А25; клиническими - наличием отеков; лабораторными - активностью АЛТ и ЛДГ; наличием сопутствующей патологии (заболеваний панкреатобилиарной системы) и внепеченочных проявлений (реактивной артропатии, васкулитов); детекцией DNA HBV, а морфологическим маркером хронического гепатита В является высокая гистологическая активность.

5. Прогноз хронического гепатита С определяется также следующими признаками: частотой обострений; мужским полом; иммуногенетическими параметрами - гаплотипами А3-В41, А9-В39, Cw3-В8, Cw4-А25, Cw6-А9 и Cw6-А10; лабораторными - высокой активностью АСТ, КФК; серологическими - HCVAb, в том числе IgM, NS3, NS4, детекцией RNA HCV; наличием сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, сахарного диабета типа II) и внепеченочных проявлений (цитопении, васкулитов, хронического гломерулонефрита), а морфологическими маркерами хронического гепатита С являются наличие лимфоидных фолликулов и перидуктальный склероз.

6. Прогноз хронического микствирусного гепатита В+С определяется также следующими признаками: злоупотреблением алкоголя; отечно-асцитическим синдромом; лабораторными параметрами - высокой активностью АЛТ и ЛДГ; серологическими - HBcorAb IgM, HCVAb, детекцией RNA HCV; наличием сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, хронического панкреатита, сахарного диабета типа II) и внепеченочных проявлений (хронического гломерулонефрита, цитопении), а морфологическим маркером хронического микстгепатита В+С является высокая степень фиброза.

7. Поскольку прогноз хронических моно- и микствирусных заболеваний печени В и С усугубляется сопутствующими соматическими заболеваниями и наличием внепеченочных проявлений HBV- и HCV-инфекции, в тактике ведения данных больных следует учитывать возможность негативного влияния на печень фармакотерапии, используемой для лечения различной патологии внутренних органов. Для лечения внепеченочных проявлений необходимо применение в том числе адекватной этиотропной терапии противовирусными препаратами.

1. Арямкина О.Л. Системные проявления на фоне инфицирования HBV и HCV // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997. - Т. VII. - № 5. - С. 134-135.

2. Арямкина О.Л., Григорьев Ю.Б., Белая С.Е. и др. Маркеры HBV и антигены HLA-системы при инсулинозависимом сахарном диабете I типа // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997.- Т. VII. - № 5.- С. 142.

3. Арямкина О.Л., Григорьев Ю.Б., Васицкая Н.Н. и др. Анализ инфицированности, заболеваемости и системных проявлений HBV- и HCV-инфекций // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - Т. VII. - № 5. - С. 232.

4. Арямкина О.Л., Байрошевская И.Г., Климова Н.Н. Допплеровская сонография хронических гепатитов и циррозов печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - Т. VII. - №5. - С. 253.

5. Арямкина О.Л., Григорьев Ю.Б., Фадеева Г.Е. и др. О диагностике инфицирования вирусом гепатита С доноров крови и больных // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. - 1998. - № 1. - С. 74-77.

6. Ariamkina O.L. Eхperience in the viral hepatitis B treatment with splenin // International Falk Workshop «New Aspects in Hepatology and Gastroenterology». - Tbilis (Tiflis), Georgia. - 1998. - Р. 17.

7. Ariamkina O.L., Klimova N.N., Grigoriev J.B. et al., On diagnostic value of laparoscopy in hepatosplenomegaly syndrome // International Falk Workshop «New Aspects in Hepatology and Gastroenterology». - Tbilis (Tiflis), Georgia.- 1998.- Р.18.

8. Арямкина О.Л., Виноградова И.Б., Инчина О.И. и др. Инфицированность вирусами гемоконтактных гепатитов больных ревматологического профиля // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998. - Т. VIII. - №5. - С. 156.

9. Арямкина О.Л., Виноградова И.Б., Инчина О.И. и др. HBV- и HCV-инфекция у больных ревматоидным артритом (предварительное сообщение) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - Т. VIII. - № 5. - С. 157.

10. Арямкина О.Л., Григорьев Ю.Б., Белая С.Е. и др. Антигены HLA-системы и маркеры вирусного гепатита при инсулинозависимом сахарном диабете // Современные вопросы практической медицины: тезисы ХХХIII научно-практической конференции врачей. - Ульяновск, 1998. - С. 239-242.

11. Арямкина О.Л. Характеристика синдромов иммунологической недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами В и С // Ученые записки. Серия «Клиническая медицина». - Выпуск 1 (2). - 1998- С. 3-7.

12. Арямкина О.Л., Байрошевская И.Г. О возможностях допплеровской сонографии в исследовании состояния сосудов органов брюшной полости у здоровых лиц и у больных хроническими гепатитами и циррозами // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1998. - № 4. - С. 167-168.

13. Арямкина О.Л., Григорьев Ю.Б., Климова Н.Н., Цветаева И.Г. О перспективах региональной программы «Вирусные гепатиты» в Ульяновской области // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1999. - Т. IХ.- №1. - Приложение № 6. - С. 145.

14. Арямкина О.Л. Клинические проявления и характеристика синдромов иммунологической недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами // Гастроэнтерологические аспекты врачебной практики: материалы конференции «Санкт-Петербург-Гастро-99». - СПб, 1999. - С. 7.

15. Ariamkina O.L. Clinical Characteristics of Immunodeficiency Syndromes against the Backgroup of Hepatitis B and C Infections // Basel Liver Week 1999, ХI International Congress of Liver Diseases; Falk Symposium №115 «Liver Cirrhosis and its Development» Basel (Switzerland), 1999.- Р. 48.

16. Ariamkina O.L., Vinogradova I.B., Inchina O.I. et al. Hepatitis B and C Superinfection in Patiens with Rheumatoid Arthritis // Basel Liver Week 1999, ХI International Congress of Liver Diseases; Falk Symposium №115 «Liver Cirrhosis and its Development» Basel (Switzerland), 1999.- Р. 49.

17. Ariamkina O.L., Bairoshevskaia I.G. Doppler Ultrasound Flowmeter Applicability In Assessment of Abdominal Blood Vessels in Healthy Individuals and Patients with Chronic Hepatitis and Cirrhoses // Basel Liver Week 1999, ХI International Congress of Liver Diseases; Falk Symposium №115, «Liver Cirrhosis and its Development» Basel (Switzerland), 1999.- Р. 284.

18. Ariamkina O.L., Vinogradova I.B., Klimova N.N. Can Hepatitis viruses initiate Autoimmune disturbances in Rheumatic Diseases? // Annals of the Rheumatic Diseases The EULAR Journal, Annual European Congress of RHEUMATOLO-GY EULAR 2000.- Nice (France), 2000.- Р. 260.

19. Арямкина О.Л., Климова Н.Н., Коваленко Е.Н. и др. Клиническая характеристика больных диффузными хроническими заболеваниями печени вирусной HBV- и HCV-этиологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. XI. - №1.- Приложение № 12.- С. 5.

20. Арямкина О.Л., Коваленко Е.Н., Савоськин А.Н. Артериальная гипертония у больных с хронической HBV- и HCV-инфекцией // Физиологические науки - клинической гастроэнтерологии: материалы конференции.- Ессентуки-Краснодар, 2001. - С. 7-8.

21. Арямкина О.Л., Климова Н.Н., Нагаева Г.Н., Савоненкова Л.Н. Состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных хроническими гепатитами и циррозами вирусной этиологии // Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины: материалы Российской научно-практической конференции. - Орел, 2001. - С. 207-208.

22. Арямкина О.Л., Рузов В.И. Выявляемость синдрома артериальной гипертензии и почечной недостаточности у больных хроническими гепатитами и циррозами вирусной HBV- и HCV-этиологии // Республиканская научно-практическая конференция терапевтов: материалы.- Петрозаводск, 2001. - С. 31-32.

23. Арямкина О.Л., Климова Н.Н., Байрошевская И.Г., Нагаева Г.Н. Сопутствующие заболевания органов пищеварения у больных хроническими гепатитами и циррозами вирусной этиологии // Военно-медицинские аспекты ВИЧ-инфекции: тезисы научно-практической конференции.- СПб, 2001.- С. 7-8.

24. Ariamkina O.L., Klimova N.N., Bairoshevskaia I.G. et al. Hepatic Tumors in Ulyanovsk Region // Falk Workshop «Malignant Liver Tumors: Basic Concepts and Clinical Management».- Leipzig (Germany), 2002.- Р. 11.

25. Ariamkina O.L. Some Clinic Aspects of Chronic Viral Hepatitis and Cirrhosis // Falk Workshop «Malignant Liver Tumors: Basic Concepts and Clinical Management».- Leipzig (Germany), 2002.- Р. 12.

26. Арямкина О.Л., Савоненкова Л.Н. Клинико-эпидемиологические параметры хронических вирусных гепатитов и циррозов // Российский журнал Гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т. XII. - №1. - Приложение № 16.- С. 5.

27. Арямкина О.Л. Внепеченочные проявления при вирусных гепатитах В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2003. - № 1. - Т. XIII. - Приложение № 18. - С. 6.

28. Арямкина О.Л., Климова Н.Н., Савоненкова Л.Н. Гематологические нарушения при хронических гепатитах вирусного генеза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003 г. - № 1. - Т. XIII. - Приложение №18. - С. 6.

29. Арямкина О.Л. Клинические параллели и особенности течения хронических гепатитов вирусной этиологии // Актуальные вопросы внутренних болезней: материалы итоговой конференция кафедры внутренних болезней №2 с курсом терапии и нефрологии ФПК. - СПб, 2003. - С. 6-8.

30. Арямкина О.Л. Клинико-эпидемиологические параллели гепатитов вирусной этиологии // Актуальные вопросы внутренних болезней: материалы итоговой конференция кафедры внутренних болезней №2 с курсом терапии и нефрологии ФПК. - СПб, 2003. - С. 8-10.

31. Ariamkina O.L Unhepatic manifestations of chronic hepatitis and cirrhosis B and C // XII Falk Liver Week In Honour of Hans Popper`s 100^th Birthday and Falk Symposia № 137 «Liver Diseases: Advances in treatment and Prevention» № 145.- Freiburg (Germany), 2003.- Р. 264.

32. Ariamkina O.L., Vinogradova I.B., Klimova N.N., Mouchorin V.P. Infrequent variants of HCV clinical course and outcome // XII Falk Liver Week In Honour of Hans Popper`s 100^th Birthday and Falk Symposia № 137 «Liver Diseases: Advances in treatment and Prevention» № 44.- Freiburg (Germany), 2003. - Р. 164.

33. Арямкина О.Л. Внепеченочные проявления HBV- и HCV-инфекции // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. - СПб, 2003. - С. 14.

34. Арямкина О.Л. Патология билиарного тракта при хроническом гепатите С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2004. - Т. XIV. - №1. - Приложение №22. - С. 70.

35. Арямкина О.Л. Хронический панкреатит и вирусный гепатит // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т. XIV. - №5. - С. 73.

36. Арямкина О.Л., Савоненкова Л.Н., Шамшина Н.М. Иммуногенетические маркеры хронического вирусного гепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - №5. - Т. XIV. - С. 73.

37. Арямкина О.Л., Колчева О.Р., Коноплева Г.Н. и др. Иммуногенетические маркеры хронизации вирусного гепатита В, С и В+С // Новые горизонты гастроэнтерологии: Материалы выездного пленума НОГР. - Новосибирск, Москва, 2004. - С. 166-168.

38. Арямкина О.Л., Ашанин Б.С., Слободина О.Н., Слесарев М.Н. Морфогенез хронического вирусного гепатита // Новые горизонты гастроэнтерологии: Материалы выездного пленума НОГР. - Новосибирск, Москва, 2004. - С. 170-171.

39. Арямкина О.Л., Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Острый и хронический вирусные гепатиты: распространенность, клиника, диагностика, лечение // Ульяновск: УлГУ, 2004. - 178 с. (61 страница текста соискателя).

40. Арямкина О.Л. Заболевания билиарного тракта и поджелудочной железы -- синтропии или внепеченочные проявления хронической HBV- и HCV-инфекции // Нижегородский медицинский журнал. «Здравоохранение Приволжского федерального округа». - 2005. - №1. - С. 103-107.

41. Арямкина О.Л. Внепеченочные проявления и синдромы хронической HBV- и HCV-инфекции // Нижегородский медицинский журнал. - 2005. - №2. - С. 152-157.

42. Арямкина О.Л. Гематологические параллели при хроническом вирусном гепатите В и С // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - №8. - С. 47-51.

43. Арямкина О.Л. HCV-инфекция на территории Ульяновской области
// Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2005. - №4. - С. 14-19.

44. Арямкина О.Л. Распространенность HBV-инфекции на территории Ульяновской области // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2005. - №5. - С. 8-12.

45. Арямкина О.Л. Осложнения и исходы хронического гепатита и цирроза печени вирусного генеза // Российский медицинский журнал.- 2005.- №5.- С. 13-15.

46. Арямкина О.Л. Хроническая HBV- и HСV-инфекция у соматических пациентов многопрофильного стационара // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2005.- №6.- С. 33-37.

47. Арямкина О.Л., Бригиневич В.Е., Виноградова И.Б. и др. Внепеченочные проявления хронической вирусной инфекции В и С // Российский медицинский журнал.- 2006.- №1.- С. 6-8.

48. Арямкина О.Л., Ашанин Б.С., Слободина О.Н. и др. Патоморфогенез хронического гепатита С // Материалы IV съезда научного общества гастроэнтерологов России. - Москва, 2006. - С. 81-82.

49. Арямкина О.Л. Хроническая HBV- и HCV-инфекция и рак печени: клинико-эпидемиологические и дифференциально-диагностические параллели // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - №2. - С. 36-39.

Размещено на Allbest.ru