Влияние реамберина и липоевой кислоты на расстройства поведения и метаболизма при экспериментальном сахарном диабете

Отдельного внимания заслуживает анализ временной динамики ноотропного действия реамберина в условиях экспериментального СД. Прежде всего, это касается минимальной и максимальной доз данного ЛС. Как видно (табл. 8), лишь однократное применение Ѕ ЭСТД и 2 ЭСТД реамберина вызывало достоверное возрастание показателя качества формирования УРАИ. Повторное применение этих доз реамберина не корригировало когнитивный дефицит у больных животных. Лишь единственная доза реамберина (ЭСТД) значимо корригировала нарушения формирования УРАИ только при повторном (7 и 14 кратном) введении.

Полученные данные позволяют считать, что длительное курсовое введение реамберина приводило к развитию толерантности в отношении его ноотропного эффекта при аллоксановом диабете у крыс. Это касается минимальной и максимальной дозировок данного ЛС. 14 дневное применение относительно высоких доз реамберина, по-видимому, также связано с развитием толерантности в отношении его влияния на интенсивность груминга.

Коррекция этологических расстройств у животных с аллоксановым диабетом под действием изученных ЛС сопровождалась уменьшением выраженности диабетогенных нарушений углеводного и липидного обмена. Наиболее ярко эта закономерность проявилась в условиях курсового (14 дневного) применения б-ЛК. Как видно (табл. 7), этот режим введения всех изученных дозировок б-ЛК приводил к более чем двукратному уменьшению показателя гликемии. То же самое касалось коррекции гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, выраженность которых достоверно снижалась в результате 14 дневного введения всех исследуемых дозировок б-ЛК. Следует добавить, что даже однократное введение максимальной дозы б-ЛК (2 ЭСТД) вызывало существенную коррекцию показателей гиперлипидемии у крыс с аллоксановым диабетом. Однократное применение относительно низких доз б-ЛК (Ѕ ЭСТД и ЭСТД) статистически значимо уменьшало выраженность гипертриглицеридемии у больных животных.

Полученные результаты позволяют считать, что анксио-ноотропный и тимоаналептический эффекты б-ЛК развиваются главным образом в те же сроки, что и её корригирующее действие в отношении расстройств углеводно-липидного обмена. Это касается в первую очередь, длительного, 14 дневного применения б-ЛК. Вместе с тем, анксио-ноотропные эффекты б-ЛК наблюдаемые при однократном применении этого ЛС, тоже сопровождаются улучшением состояния липидного обмена (табл. 7).

Анализ изменений гликемии и липидемии при аллоксановом диабете под действием реамберина свидетельствует о менее выраженной связи между его метаболическими и психотропными эффектами в сравнении с б-ЛК. Невзирая на наибольшую выраженность коррекции этологических расстройств под действием минимальной дозы реамберина (табл. 8), данная дозировка этого ЛС не оказывала значимого влияния на выраженность гипергликемии и даже усугубляла дислипидемические расстройства у крыс с аллоксановым диабетом (табл. 6). Это проявилось достоверным увеличением показателя гиперхолестеринемии при однократном применении Ѕ ЭСТД реамберина и существенным усугублением гипертриглицеридемии при 14 кратном применении этой дозировки реамберина.

Таблица 6. Влияние реамберина на показатели углеводного, липидного обмена и перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты в сыворотке крови крыс с экспериментальным сахарным диабетом (Мm)

Примечания к табл. 6:

1) содержание фруктозамина представлено в расчете на 1 грамм альбумина сыворотки крови;

2) содержание продуктов перекисного окисления липидов представлено в виде индексов окисления (ед.и.о.) ДК - Е₂₃₂/Е₂₂₀; КД и СТ - Е₂₇₈/Е₂₂₀; буквенные подиндексы _{[ г ]} и _{[ и ]} обозначают, соответственно гептановую и изопропанольную фазы липидного экстракта;

3) интактным крысам вместо аллоксана и реамберина вводили 0,9% раствор NaCl; контрольным крысам с аллоксановым диабетом вместо реамберина вводили эквиобъемное количество 0,9% раствора NaCl;

4) - p < 0,05 по сравнению с интактным контролем; - p< 0,05 по сравнению с контрольной группой крыс с аллоксановым диабетом;

5) значимость межгрупповых различий оценивали с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, Колмогорова-Смирнова.

Таблица 7. Влияние -липоевой кислоты на показатели углеводного, липидного обмена и перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты в сыворотке крови крыс с экспериментальным сахарным диабетом (Мm)

Примечания к табл.7: соответствуют примечаниям к таблице 6.

Таблица 8. Влияние -липоевой кислоты и реамберина на поведение в «открытом поле» и формирование условного рефлекса активного избегания (УРАИ) у крыс с экспериментальным сахарным диабетом (Mm)

Примечания к табл. 8:

1) в таблице представлены результаты регистрации актов поведенческой активности, полученные в течение десятиминутного наблюдения за животными в «открытом поле»; показатель анксиогенной дефекации представлен числом фекальных болюсов (Волчегорский И.А. и др., 1993, 2000); показатель УРАИ представлен кратностью снижения латентного периода избегания через 24 часа после обучающей попытки (Буреш Я. и др., 1991);

2) интактным крысам вместо аллоксана и б-липоевой кислоты или реамберина вводили 0,9% раствор NaCl; контрольным крысам с аллоксановым диабетом вместо б-липоевой кислоты или реамберина вводили эквиобъемное количество 0,9% раствора NaCl;

3) - p < 0,05 по сравнению с интактным контролем; - p< 0,05 по сравнению с контрольной группой крыс с аллоксановым диабетом;

4) значимость межгрупповых различий оценивали с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, Колмогорова-Смирнова.

В результате применения максимальной дозы реамберина (2 ЭСТД) удалось выявить только достоверное усугубление гипертриглицеридемии при однократном введении этого ЛС. Лишь ЭСТД реамберина вызывал значимую коррекцию гликемии и гипертриглицеридемии при однократном введении. Повторное (7 и 14 дневное) применение ЭСТД реамберина, сопровождалась лишь нарастанием показателя гипертриглицеринемии.

Сопоставление метаболических и психотропных эффектов реамберина при аллоксановом диабете не позволяет установить между ними непосредственную взаимосвязь. Это качественно отличает фармакодинамику реамберина от б-ЛК при аллоксановом диабете.

Влияние изученных ЛС на показатели системы ПОЛ-АОЗ носило двухфазный характер и существенно различалось для отдельных категорий липопероксидов и компонентов АОЗ. Наиболее яркие эффекты б-ЛК были зарегистрированы в отношении изопропанол-растворимых продуктов ПОЛ. Прежде всего, это касалось содержания ДК_[и] в сыворотке крови, уровень которых наиболее ярко изменялся при введении относительно высоких доз б-ЛК (ЭСТД и 2 ЭСТД). Как видно (табл. 7), лишь повторное (7 и 14 кратное) введение б-ЛК приводило к значимым сдвигам уровня ДК_[и]. При этом, 7 кратное применение данного ЛС вызывало достоверное уменьшение уровня ДК_[и] при использовании как ЭСТД, так и 2 ЭСТД данного ЛС. При 14 дневном введении, наоборот, отмечалось достоверное увеличение содержания ДК_[и] при использовании всех изученных доз. Неоднозначный характер временной динамики изменения ДК_[и] под действием б-ЛК не позволяет связать её позитивные психотропные эффекты с антиоксидантным действием этого ЛС. Более того, следует подчеркнуть, что 14 дневное введение б-ЛК характеризующееся наиболее выраженной коррекцией расстройств УРАИ и поведения, оказывало отчетливое прооксидантное действие in vivo. Стоит добавить, что в отношении влияния б-ЛК на уровень гептан-растворимых КД и СТ удалось зарегистрировать только увеличение этой категории липопероксидов при 14 кратном применении ЭСТД и однократном введении 2 ЭСТД данного ЛС. Только минимальная (Ѕ ЭСТД) и максимальная (2 ЭСТД) дозы б-ЛК оказали значимое влияние на содержание КД и СТ _[и] в сыворотке крови больных животных. В обоих случаях, это проявилось достоверным уменьшением содержания вторичных изопропанол-растворимых продуктов ПОЛ в результате 7 дневного применения б-ЛК.

Менее выраженным оказалось влияние б-ЛК на показатели АОЗ. Достоверные изменения показателей АОЗ под действием б-ЛК были зарегистрированы только при однократном введении максимальной дозы (2 ЭСТД) этого ЛС, что проявилось значимым снижением концентрации ЦП в сыворотке крови больных животных.

Влияние реамберина на содержание циркулирующих продуктов ПОЛ у крыс с аллоксановым диабетом во многом напоминало соответствующее действие б-ЛК. Реамберин, так же как б-ЛК, оказывал преимущественное влияние на содержание циркулирующих ДК_[и], уровень которых двухфазно изменялся при 7 и 14 дневном введении реамберина. Как видно (табл. 6), все изученные дозировки реамберина вызывали снижение сывороточного содержания ДК_[и] при 7 кратном введении этого ЛС и повышали уровень ДК_[и] при 14 кратном применении реамберина. Содержание КД и СТ_[г] значимо повышалось при 14 кратном введении максимальной дозы реамберина (2 ЭСТД) и достоверно уменьшалось при 7 кратном применении минимальной (Ѕ ЭСТД) дозы данного ЛС. 7 кратное введение ЭСТД реамберина тоже приводило к достоверному уменьшению содержания КД и СТ_[и].

Также, как б-ЛК, реамберин способствовал снижению содержания ЦП в крови больных животных (табл. 6). Это проявилось достоверным уменьшением концентрации циркулирующего ЦП в результате 14 кратного введения ЭСТД реамберина. Ни одно из изученных ЛС не оказало значимого влияния на содержание б-ТК в сыворотке крови животных с аллоксановым диабетом.

В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что оба изученных ЛС (б-ЛК и реамберин) при длительном (14 дневном) применении оказывают скорее про-, нежели анти-оксидантное действие. Это не позволяет рассматривать постулируемое в литературе антиоксидантное действие б-ЛК в качестве единственного и тем более основного механизма её корригирующего влияния на расстройства церебральных функций и метаболизма при аллоксановом диабете. Справедливость этого положения иллюстрируется преимущественным снижением содержания липопероксидов под действием изученных ЛС в те сроки, когда течение аллоксанового диабета связано с активацией липопероксидации и, наоборот, на фоне подавления липопероксидации к 17-ому дню после индукции аллоксанового диабета б-ЛК и реамберин вызывали увеличение уровня циркулирующих продуктов ПОЛ.

Результаты экспериментов по применению реамберина и б-ЛК у крыс с аллоксановым диабетом позволяют прийти к выводу о высокой эффективности обоих ЛС. Важно подчеркнуть, что способность реамберина и б-ЛК корригировать расстройства мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения крыс с аллоксановым диабетом хорошо согласуется с особенностями динамики влияния этих ЛС на нарушения углеводного и липидного обмена.

Установленные факты свидетельствуют о возможности практического применения реамберина в комплексном лечении больных СД, страдающих диабетической энцефалопатией. Краткосрочные курсы применения относительно низких доз реамберина в диабетологической практике могут оказаться не менее эффективными, чем длительное применение препаратов б-ЛК.

Выводы

1. Реамберин и б-липоевая кислота обладают инсулин-потенциирующим действием, выраженность которого зависит от интенсивности прооксидантного эффекта этих лекарственных средств in vitro. б-липоевая кислота превосходит реамберин по способности усиливать липидную пероксидацию in vitro и выраженности инсулин-потенциирующего действия in vivo.

2. Инсулин-потенциирующее действие б-липоевой кислоты связано с увеличением толерантности крыс к сахарной нагрузке после однократного введения этого лекарственного средства. Несмотря на выраженную инсулин-потенциирующую активность реамберина, его однократное введение оказывает гипергликемизирующее действие и снижает толерантность крыс к нагрузке глюкозой.

3. Курсовое введение реамберина и б-липоевой кислоты лабораторным грызунам с аллоксановым диабетом корригирует расстройства метаболизма, мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения в зависимости от влияния изученных лекарственных средств на чувствительность к инсулину и толерантность к сахарной нагрузке.

4. Краткосрочное (1 и 7 дневное) применение относительно низких доз реамберина снижает выраженность гипергликемии и существенно корригирует нарушения мотивированного поведения и условнорефлекторного обучения при экспериментальном сахарном диабете. Более продолжительное (14 дневное) применение реамберина сопровождается развитием толерантности в отношении его сахароснижающего и психотропного эффектов с одновременным усугублением дислипидемических расстройств при аллоксановым диабете.

5. б-липоевая кислота, в отличие от реамберина обладающая антигипоксическим и противовоспалительным действием, характеризуется кумулятивным развитием сахароснижающего, гиполипидемического, тимоаналептического, анксиолитического и ноотропного эффектов при аллоксановом диабете. Выраженность этих эффектов б-липоевой кислоты достигает максимума при 14 дневном курсовом применении данного лекарственного средства.

реамберин лекарственный антиоксидант диабет

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мирошниченко И.Ю. Влияние отечественных антиоксидантов на расстройства поведения и условнорефлекторного обучения животных при экспериментальном сахарном диабете / И.Ю. Мирошниченко // Материалы VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск: Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2008. - С. 95-97.

2. Волчегорский И.А. Антиоксиданты при экспериментальном сахарном диабете / И.А. Волчегорский, Л.М. Рассохина, И.Ю. Мирошниченко // Проблемы эндокринологии. - 2008. - Т. 54, № 5. - С. 43-49.

3. Волчегорский И.А. Сравнительный анализ влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на устойчивость к острой гипоксической гипоксии / И.А. Волчегорский, Л.М. Рассохина, И.Ю. Мирошниченко // V Российская конференция «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». - Москва: Научно-практический журнал «Патогенез», 2008. - Т. 6, № 3. - С. 50-51.

4. Волчегорский И.А. Антидепрессивное действие производных 3-оксипиридина при аллоксановом диабете у мышей / И.А. Волчегорский, Л.М. Рассохина, И.Ю. Мирошниченко // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72, № 2. - С. 11-15.

5. Волчегорский И.А. Антидепрессивное действие б-липоевой кислоты и реамберина при аллоксановом диабете у мышей / И.А. Волчегорский, Л.М. Рассохина, И.Ю. Мирошниченко // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 4. - С. 20-25.

6. Мирошниченко И.Ю. Антидепрессивное действие реамберина при экспериментальном сахарном диабете у мышей / И.Ю. Мирошниченко // Материалы VII итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск: Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2009. - С. 81-83.

7. Волчегорский И.А. Влияние лекарственных средств с «антиоксидантной активностью» на переокисление липидов нервной ткани in vitro /И.А. Волчегорский, Л.М. Рассохина, И.Ю. Мирошниченко, К.М. Местер, П.Н. Новоселов, Т.В. Астахова, И.А. Денисенко// Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения: труды научной сессии, посвященной 65-летию медицинской академии. - Челябинск, 2009 - С.73-77.

8. Волчегорский И.А. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на толерантность к глюкозе и этологические проявления экспериментальной диабетической энцефалопатии / И.А. Волчегорский, Л.М. Рассохина, И.Ю. Мирошниченко // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 4. - С. 94-99.

9. Волчегорский И.А. Инсулинпотенциирующее действие антиоксидантов и их эффективность при экспериментальном сахарном диабете / И.А. Волчегорский, Л.М. Рассохина, И.Ю. Мирошниченко // Проблемы эндокринологии. - 2010. - Т. 56, № 2. - С. 27-35.

Размещено на Allbest.ru