Принципы доклинической оценки риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств и критерии безопасности комбинированной фармакотерапии

На начальном этапе разработки для подбора дозировки компонентов комбинации, а также для предварительного прогноза целесообразно оценивать адекватность режима дозирования по клиническим параметрам (рекомендованной разовой и суточной дозы). Ценность параметра терапевтической адекватности заключается в том, что он является интегральным показателем приемлемого соотношения клинической пользы и риска. Несмотря на возможные качественные различия этого параметра у разных ЛС, когда он может характеризовать также и предельную эффективность, а не только допустимую клиническую переносимость, его несомненным достоинством для оценки безопасности режима дозирования комбинации является универсальность и нормативная значимость. Использование экспериментальных параметров эффективности и токсичности наиболее оправдано при прогнозировании безопасности режима дозирования комбинаций, содержащих новые ЛС.

В качестве исходной гипотезы для оценки безопасности режима дозирования ЛС в комбинациях следует использовать уравнение аддитивного токсического действия. При прочих равных условиях токсикологически адекватной максимальной дозой ЛС в составе комбинации является ее доля от максимальной дозы для отдельного ЛС в монотерапии (по инструкции), обратно пропорциональная количеству компонентов комбинации, рассчитанная по формуле (4):

D=Dmax/N (4)

где D - доза ЛС в комбинации;

Dmax - доза ЛС при монотерапии;

N - количество компонентов в комбинации.

Согласно этому принципу в 2-компонентной комбинации токсикологически оптимальная дозировка каждого ЛС в среднем должна соответствовать половине их дозировки в монопрепаратах, в 3-компонентной комбинации - 1/3 части, и т.д.

Предлагаемый токсикологический критерий может оказаться чрезмерно жестким для комбинаций из малотоксичных соединений, однако вполне оправдан в отношении потенциально токсичных ЛС с узкой широтой терапевтического действия. Этот подход следует применять на начальной стадии теоретической и экспериментальной разработки комбинированных препаратов для обоснования исходного состава комбинаций с различным соотношением активных компонентов. Сравнение показателей клинической адекватности на этапе теоретической разработки позволяет определить направление оптимизации количественного состава конкретной комбинации с учетом основного фармакологического эффекта и широты терапевтического действия отдельных компонентов. Пример, приведенный в таблице 4, показывает, что комбинация I априори нерациональна с точки зрения потенциального риска взаимодействия, так как ее индекс терапевтической адекватности в 2 раза превышает индекс, соответствующий условию аддитивности. Комбинация II, напротив, c точки зрения потенциального риска может рассматриваться как рациональная.

Экспериментальным коррелятом клинического показателя широты терапевтического действия является терапевтический индекс (ЛД50/ЭД50), который определяется по соотношению летальных и эффективных доз ЛС в экспериментах на животных при однократном введении. Использование параметров хронической токсичности, полученных при многократном введении, в большей мере соответствует условиям курсового применения ЛС в клинике.

Таблица 4. Терапевтическая адекватность режима дозирования ЛС в комбинациях

В этом случае верхней границей терапевтического диапазона служит высокая нетоксическая доза (ВНТД, NOAEL) или минимальная токсическая доза (ТДmin, TDLo) для животных. Наличие результатов токсикокинетических исследований хронической токсичности обеспечивает наиболее адекватную экстраполяцию экспериментальных данных на человека. Сопоставление терапевтических доз и клинических параметров широты терапевтического действия с аналогичными экспериментальными параметрами позволяет определить их фактическое экстраполяционное соотношение, необходимое для оценки токсикологической адекватности клинического режима дозирования.

Специальные аналитические исследования токсикологической адекватности клинического режима дозирования ЛС разных фармакотерапевтических групп представляют не только теоретический, но и практический интерес для оценки безопасности новых комбинаций ЛС.

Для сравнения информативности индексов безопасности НПВП, полученных с использованием разных параметров токсичности - минимальной токсической дозы, летальной дозы (ЛД50) и ульцерогенной дозы (УД50) был определен расчетный безопасный курс для каждого ЛС по методу Т.А. Гуськовой (2003).

В аналитическом исследовании по оценке риска ульцерогенного действия использована экстраполяция экспериментальных данных на клинический режим дозирования НПВП.

Таблица 5. Индекс ульцерогенной безопасности НПВП

(*) УД50экс - экстраполированное значение с учетом межвидового коэффициента.

Индекс ульцерогенной безопасности определяли по соотношению ульцерогенной дозы (УД50) для крыс, пересчитанной с учетом межвидового коэффициента, и терапевтической дозы НПВП для человека (таблица 5).

Порядок расположения НПВП по индексу ульцерогенной безопасности: Ибупрофен (3.1), Метамизол (1,4), Парацетамол (0,98), АСК - ацетилсалициловая кислота (0,95), Напроксен (0,59) свидетельствует о значительном преимуществе ибупрофена перед другими препаратами этой группы. Порядок расположения НПВП по соотношению ЛД50 для крыс и терапевтической дозы: Метамизол (12), Ибупрофен (6,4), Парацетамол (5,8), Напроксен (3,0), АСК (0,79); для мышей: Метамизол (5,7), Ибупрофен (3,7), Напроксен (2,2), Парацетамол (0,51), АСК (0,49) (таблица 6).

Таблица 6. Соотношение параметров острой токсичности и режима дозирования НПВП

(*) LD50 - средняя летальная доза для мышей1 и крыс2 (литературные данные).

(**) LD50экс-экстраполированное значение с учетом межвидового коэффициента.

Порядок расположения НПВП по индексу курсовой безопасности: Ибупрофен (47), Метамизол (35), Парацетамол (29), АСК (4,6), Напроксен (4,6) (таблица 7). Совпадение порядка расположения НПВП по разным индексам безопасности отражает корреляцию экспериментальных данных и может быть следствием повышенной чувствительности животных к токсическому действию НПВП. Вместе с тем, установленное совпадение не является доказательством взаимозаменяемости этих прогностических критериев, поскольку они характеризуют реакции на принципиально разные типы токсического воздействия (острого, хронического и острого индуцированного пищевой депривацией).

Таблица 7. Индекс безопасности НПВП по расчетному безопасному курсу

(*) TDLo -минимальная токсическая доза (литературные данные);

(**) - индекс безопасности для 7-дневного курса применения ЛС.

Имеются также существенные различия в количественном соотношении индексов при использовании разных параметров токсичности, что необходимо учитывать при интерпретации результатов экспериментальных исследований. Критичное значение индексов и наибольший риск токсического действия, установленный для АСК и напроксена, согласуется с клинической оценкой их эффективности и переносимости, характерной для НПВП с выраженной противовоспалительной активностью. Наличие межвидовых и связанных с полом различий чувствительности животных к токсическому действию свидетельствует о возможной вариабельности токсического действия ЛС и снижает прогностическую значимость экспериментальных параметров при их экстраполяции на клинический режим дозирования.

Перспективы практического использования положительных эффектов токсикологического взаимодействия в инновационных разработках в настоящее время недооцениваются. Исследования эффективности и безопасности комбинированной фармакотерапии, как правило, решают практические задачи оптимизации медицинского применения стандартных комбинаций ЛС и не ставят поисковых целей изучения токсикологического взаимодействия. Вместе с тем, исследования положительных эффектов токсикологического взаимодействия и снижение токсического действия ЛС, как цель разработки рациональных комбинаций, заслуживает не меньшего внимания, чем токсикологическая совместимость ЛС, усиление терапевтических эффектов или расширение их полезного фармакологического спектра. Предлагаемая методология оценки безопасности взаимодействия позволяет оптимизировать поиск и конструирование перспективных композиций ЛС на основе прогнозирования и экспериментального изучения эффектов токсикологического антагонизма.

5. Критерии безопасности комбинированной фармакотерапии

Дефицит информации о безопасности комбинированной фармакотерапии является следствием недооценки уникальности свойств конкретной комбинации ЛС и отсутствия единого методологического подхода к оценке риска лекарственного взаимодействия. Неэффективность информационного обеспечения определяется не столько абсолютным дефицитом данных, сколько отсутствием стандарта структурирования информации и недостаточной взаимосвязью ее источников. Разобщенность и неоднородность информации затрудняет ее использование и не позволяет прогнозировать риск взаимодействия и конечные точки для исследований безопасности комбинаций ЛС конкретного состава. Основной целью разработки комплексной системы безопасности комбинированной фармакотерапии является формирование унифицированной доказательной информации для интегральной оценки безопасности комбинаций ЛС (в т.ч. многокомпонентных). Элементами системы являются данные доклинических, клинических и пострегистрационных исследований взаимодействия, а также сведения о фармакологических, токсикологических и фармакокинетических свойствах отдельных ЛС и комбинаций ЛС, содержащиеся в инструкциях, стандартах лечения формулярной системы и других источниках. Единая база данных позволяет получить общую картину безопасности комбинированной фармакотерапии и фактическое обоснование сведений о взаимодействии, вносимых в инструкции по медицинскому применению ЛС; определить наиболее важные в клиническом отношении (актуальные) комбинации ЛС, для которых необходима переоценка соотношения пользы и риска, дополнительные исследования или прицельный пострегистрационный мониторинг. Информационная система является аналитической базой прогнозирования риска токсикологического взаимодействия, которая позволяет оптимизировать доклинические исследования и разработку рациональных комбинаций ЛС.

Таким образом, единая информационная система позволяет унифицировать критерии оценки лекарственного взаимодействия и повышает эффективность использования информации о безопасности комбинированной фармакотерапии.

Рис. 5. Система информационного обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии

Схема, представленная на рис. 5, отражает взаимосвязь элементов комплексной системы обеспечения безопасности комбинированной фармакотерапии и интегрирующую роль информационного обмена. Цикличность актуализации информации в этой схеме осуществляется за счет связей, звеньями которой являются «конечные точки исследований» между элементами системы в следующей последовательности: Информация о безопасности лекарственного взаимодействия, свойствах комбинаций ЛС и их аналогов Прогнозирование риска Конечные точки для доклинических исследований Доклинические исследования Конечные точки для клинических исследований Клинические исследования Конечные точки для пострегистрационного мониторинга безопасности Мониторинг безопасности План минимизации риска Коррекция профиля безопасности Внесение изменений в раздел «Взаимодействие» инструкции Анализ сведений о безопасности комбинации Актуализация информации о безопасности лекарственного взаимодействия.

Анализ теории, экспериментальной и клинической практики и методических документов позволил обосновать необходимость реализации комплексной программы по безопасности комбинированной фармакотерапии и сформулировать ее основные задачи:

1) разработка методических рекомендаций по доклиническим и клиническим исследованиям, обеспечивающим создание новых рациональных комбинаций ЛС;

2) использование алгоритмов и прикладных компьютерных программ по прогнозированию фармакокинетического, токсикологического, фармакологического взаимодействия ЛС;

3) создание единой базы данных по эффектам взаимодействия актуальных и случайных взаимодействий не только для 2-компонентных, но и для многокомпонентных комбинаций;

4) применение системы скрининговых экспериментальных и специальных клинических исследований для оценки безопасности комбинированных препаратов и стандартов лечения;

5) совершенствование информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия (использование доклинических данных);

6) мониторинг актуальных взаимодействий на постре-гистрационном этапе с разработкой планов управления рисками при широком медицинском применении комбинаций ЛС;

7) фармакоэкономические исследования комбинированной фармакотерапии;

8) подготовка материалов для включения в циклы программ обучения и повышения квалификации специалистов;

9) другие теоретические и прикладные аспекты безопасности лекарственного взаимодействия (фармакогенетические исследования, разработка альтернативных методов и др.).

Информационный стандарт безопасности токсикологического взаимодействия, внесенный в инструкцию по применению, поможет снизить количество нежелательных эффектов при комбинированном применении ЛС. Фиксированная структура информации о взаимодействии в соответствующем разделе инструкции позволяет идентифицировать уровень доказательности данных: фармакологическое взаимодействие (экспериментальные и клинические данные); фармакокинетическое взаимодействие (исследования биотрансформации in vitro и in vivo); токсикологическое взаимодействие (экспериментальные и клинические исследования безопасности). При этом принципиальное значение имеют указания на отсутствие тех или иных данных, что позволяет получить объективную характеристику риска неблагоприятных эффектов взаимодействия.

Предлагаемый формат раздела инструкции «Взаимодействие» разработан с учетом общих рекомендаций по составлению инструкций и формата, рекомендованного для внесения в инструкцию экспериментальных и клинических данных по биотрансформации ЛС. Применение унифицированного формата разделов отвечает принципам стандартизации инструкции, так как фиксированная рубрикация разделов минимизирует неопределенность в отношении характера и степени доказательности данных (таблица 8). Следует также отметить, что общая структура раздела «Взаимодействие» должна фиксировать как наличие, так и отсутствие информации в трех подразделах, соответствующих основным видам лекарственного взаимодействия: 1) фармакокинетическое взаимодействие; 2) фармакодинамическое взаимодействие; 3) токсикологическое взаимодействие.

Практическая невыполнимость полномасштабных доклинических и клинических исследований каждой нестандартной или поликомпонентной лекарственной комбинации, которая может иметь место в клинической практике у конкретного пациента, вынуждает обращаться к прогнозированию лекарственного взаимодействия и оптимизации исследований, в том числе с использованием высокопроизводительных альтернативных методов и экспресс-тестов.

Таблица 8.Формулировка информации о результатах исследований токсикологического взаимодействия в разделе «Взаимодействие» инструкции по применению ЛС

Предложенная методология оценки безопасности комбинированной фармакотерапии отводит важную роль прогнозированию, однако техническое оснащение аналитических алгоритмов, баз данных и прогностических программ в настоящее время нуждается в кардинальном совершенствовании на основе современных информационных технологий. В связи с этим, разработка эффективной системы информационного обеспечения безопасности лекарственного взаимодействия является актуальным направлением дальнейших исследований. Учитывая практическую значимость прогнозирования для безопасности комбинированной фармакотерапии и разработки рациональных комбинаций ЛС, были сформулированы задачи перспективных исследований в рамках реализации комплексной программы. К ним относятся исследования по клинической верификации прогностических критериев безопасности лекарственного взаимодействия НПВП у ревматологических пациентов (Журавлева М.В. и соавт., 2010); исследования токсикологического взаимодействия НПВП с помощью метода оценки цитотоксичности in vitro (Гуськова Т.А. и соавт., 2010).

Заключение

1. Разработан методологический подход к доклинической оценке безопасности комбинированной фармакотерапии, учитывающий уникальность свойств лекарственных комбинаций конкретного состава, которые они приобретают благодаря взаимодействию ЛС.

2. Теоретическим основанием предложенной методологии является гомеостатическая модель токсикологического взаимодействия, объясняющая его сложную динамику и механизм развития непрогнозируемых реакций при комбинированном применении ЛС.

3. Анализ результатов исследований в гомологичных рядах соединений указывает на возможную диссоциацию их фармакологических и токсических свойств, что предполагает наличие дифференцированных структурных коррелятов фармакологической активности и токсичности веществ и определяет перспективность анализа «структура-активность» для оценки риска токсикологического взаимодействия.

4. Предложенный методологический подход и разработанные на его основе методические рекомендации обеспечивают комплексную доклиническую оценку безопасности лекарственных комбинаций по результатам прогнозирования риска и экспериментального изучения эффектов токсикологического взаимодействия ЛС.

5. Главной целью экспериментальной оценки безопасности комбинации ЛС является изучение потенциальных эффектов токсикологического взаимодействия, по которым определяют конечные точки для последующего клинического мониторинга ожидаемой пользы и возможного риска применения ЛС.

6. Применение «комбинаторного фактора» в качестве оригинального прогностического критерия позволяет оценивать степень риска взаимодействия и рациональность комбинации ЛС в зависимости от количества составляющих ее компонентов.

7. Схема информационного обмена в системе доклинической, клинической и пострегистрационной оценки риска токсикологического взаимодействия является основой для создания единой информационной базы данных по безопасности комбинированной фармакотерапии.

8. Экспериментальные и прогностические критерии токсикологической адекватности комбинаций ЛС определяют характеристики рациональности их состава и режима дозирования, необходимые для оценки безопасности комбинированной терапии и разработки комбинированных препаратов.

9. Принципиальное значение для совершенствования информационного стандарта безопасности лекарственного взаимодействия имеет использование доказательных сведений о результатах специальных токсикологических исследований комбинаций ЛС.

10. Разработанные методологические принципы и критерии оценки токсикологического взаимодействия являются аналитической базой экспертизы материалов по безопасности комбинированного применения ЛС.

Литература

1. Синтез и противовоспалительная активность замещенных 2-стирил-4-(-диэтиламино)-6-нитро и 6-аминохиназолинов / Г.П. Жихарева, Л.И. Мастафанова, М.И. Евстратова, Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский, Л.Н. Яхонтов // Хим.-фарм. журн. - 1980. - № 2. - С. 45-49.

2. Синтез и противовоспалительная активность ряда моно- и бициклических производных пиразола / В.Г. Граник, Е.О. Сочнева, Н.П. Соловьева, Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский // Хим.- фарм. журн. - 1980. - № 6. - С. 36-40.

3. Синтез и антибрадикининовые свойства пиридиновых и триазиновых аналогов пармидина / Г.М. Вахатова, А.А. Прокопов, Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев, Л.Н. Яхонтов // Хим.-фарм. журн. - 1981. - № 7.- С. 50-55.

4. Синтез и противовоспалительная активность производных бензофурилоксиуксусной кислоты / А.Н. Гринев, С.Ф. Зотова, Т.И. Муханова, В.М. Любчанская, Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1982. - № 3. - С. 291-294.

5. Синтез и изучение анальгетического действия производных (1,2-а)-пиримидна / Н.И. Смецкая, Н.А. Мухина, В.Г. Граник, Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1984. - № 8. - С. 931-935.

6. Синтез и изучение антипротозойного и противовоспалительного действия 2-(3,4-диметоксистирил)-4-(д -диэтиламино-б -метилбутиламино)-хиназолина и его хлорпроизводных / Г.П. Жихарева, Н.Ю. Москаленко, Г.Я. Шварц, В.В. Петерс, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский, Г.Н. Першин, Л.Н. Яхонтов // Хим.-фарм. журн.-1984. - № 12. - С. 1469-1474.

7. Синтез и фармакологические свойства 4,9-диаминопроизводных 7,8-дигидро-1,3-диазафентиазина / М.П. Немерюк, Л.А. Толоконцева, М.В. Пыхова, А.И. Полежаева, Л.Ф. Рощина, Р.Д. Сюбаев, Т.С. Сафонова, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1985. - № 8. - С. 964-968.

8. Синтез и противовоспалительная активность производных 2-аминотиофен-5-уксусных кислот / Федорова И.Н., Р.Д. Сюбаев, В.И. Шведов, Л.М. Алексеева, Г.Я. Шварц, М.Д. Машковский М.Д. // Хим.-фарм. журн. - 1986. - № 1. - С. 39-45.

9. Синтез и биологическая активность моно- и трициклических производных 2-амино-3-цианопиридина / Н.З. Тугушева, Л.В. Ершов, В.Г. Граник, Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1986. - № 7. - С. 830-835.

10. Синтез и противовоспалительная активность некоторых 2-метилиндол-3-уксусных кислот / Д.Н. Плутицкий, Ю.И. Смушкевич, Р.Д. Сюбаев, Н.Н. Суворов, Г.Я. Шварц // Хим.- фарм. журн. - 1986. -№ 10. - С.1209-1213.

11. Синтез и изучение противовоспалительной активности производных 1-(2,6-дихлорфенил)-индолинона-2 / Г.С. Предводителева, Т.В. Карцева, О.Н. Олешко, В.И. Шведов, Р.Д. Сюбаев, Г.Я. Шварц, Л.М. Алексеева, О.С. Анисимова, В.В. Чистяков, Ю.Н. Шейнкер // Хим.-фарм. журн.-1987. - № 4. - С. 441-445.

12. Поиск и изучение новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев // Фармакол. и токсикол. - 1988. - № 2. - С. 15-21.

13. Синтез и биологическая активность 5-(адамантил-1)-салициловой кислоты, 3-(4-гидроксифенил) и адамантанкарбоновой кислоты и некоторых их производных / О.А. Сафонова, И.Я. Корсакова, О.И. Агеева, В.И. Шведов, Р.Д. Сюбаев, Г.Я. Шварц, В.А. Силин // Хим.-фарм. журн. - 1989. - № 9. - С. 1094-1098.

14. Влияние спиробромина и проспидина на острое и хроническое воспаление у крыс / Р.Д. Сюбаев, Л.Ф. Стебаева, Г.Я. Шварц, В.А. Чернов // Фармакол. и токсикол. -1990. - № 2. - С. 58-60.

15. Влияние некоторых антисклеротических препаратов на острое и хроническое воспаление / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1992. - № 5. - С.7-9.

16. Усиление антидепрессантами анальгетического действия клонидина / Н.И. Андреева, С.М. Головина, Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. - 1997. - № 4.- С. 6-7.

17. Особенности инструкций по применению безрецептурных препаратов / Р.Д. Сюбаев // VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2000. - С. 624.

18. Безопасность применения лекарственных средств у больных пожилого и старческого возраста: нарастающая важность оптимизации информационного обеспечения / А.Н. Яворский, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова // Клиническая геронтология. - 2002. - № 5. - С. 73.

19. Рекомендации по применению лекарственных средств у пациентов пожилого возраста / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, А.Н. Яворский // Клиническая геронтология. - 2002. - № 5.- С.174-175.

20. Рекомендации по стандартизации инструкции по применению лекарственных средств у пациентов пожилого возраста / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, А.Н. Яворский // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2002. - № 2. - С.54-55.

21. Оценка ульцерогенного действия нестероидных противовоспалительных препаратов в эксперименте / Т.А. Гуськова, Р.Д. Сюбаев, Л.А.Чичерина, С.А. Шарова // Токсикологический вестник. - 2002. - № 4.- С. 2-9.

22. Влияние комбинаторного фактора на достоверность теоретического прогноза эффектов многокомпонентного токсикологического взаимодействия / Т.А. Гуськова, Р.Д. Сюбаев // Токсикологический вестник. - 2003. - № 4. - С. 2-11.

23. Доказательная база безопасности применения безрецептурных анальгетиков: значение факторов риска и лекарственного взаимодействия / Р.Д. Сюбаев // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2003. - С. 60-61.

24. Токсикологические аспекты одновременного использования различных лекарственных средств // Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гуськова. - М.: Русский врач, 2003. - С. 116-140.

25. Программное обеспечение для мониторинга побочных эффектов и нежелательных реакций лекарственных средств / Е.Ю. Колесникова, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова, А.С. Румянцев, В.Д. Старик, В.В. Чельцов // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М., 2003. - С. 466-467.

26. Принципы экспериментальной оценки токсических эффектов лекарственного взаимодействия на примере анальгетиков-антипиретиков / Р.Д. Сюбаев // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М., 2003. - С. 487-488.

27. Гонадотоксическое действие комбинированного анальгетика. Л.А.Чичерина, Р.Д. Сюбаев, С.А. Шарова, Н.А. Калянова // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М., 2003. - С. 490-491.

28. Особенности токсикологического изучения анальгетиков-антипиретиков комбинированного состава Л.А.Чичерина, Р.Д. Сюбаев, С.А. Шарова, Н.А. Калянова // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М., 2003. - С. 492-493

29. Токсикологическое взаимодействие ненаркотических анальгетиков / Р.Д. Сюбаев, Л.А. Чичерина // ХI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2004.- С. 840.

30. Информационная доступность результатов изучения репродуктивной безопасности лекарственных средств / А.М. Скосырева, Р.Д. Сюбаев // ХI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2004. - С. 894.

31. Экспертиза материалов с целью перевода лекарственных средств в категорию безрецептурного отпуска / Р.Д. Сюбаев // ХII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2005. - С. 802-803.

32. Анализ результатов токсикологической экспертизы лекарственных средств в 2001-2003 г.г./ Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова // ХII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2005. - С. 803.

33. Принципы прогнозирования и экспериментальной оценки токсических эффектов лекарственного взаимодействия / Р.Д. Сюбаев // II Всероссийский съезд фармацевтических работников: Материалы съезда.- Сочи, 2005. - С.144-145.

34. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев (с. 695-709) // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

35. Методические указания по изучению репродуктивной токсичности фармакологических веществ / Н.М. Смольникова, Б.И. Любимов, А.Д. Дурнев, А.М. Скосырева, Е.М. Чиркова, Т.А. Гуськова, И.В. Голованова, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова (с. 87-100) // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

36. Доклиническая оценка токсических свойств новых комбинаций лекарственных средств природного происхождения / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, Н.Г. Оленина, Е.В. Арзамасцев // XIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2006. - С. 747.

37. Доклиническое обоснование безопасности комбинированного применения лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // XIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2006. - С. 765.

38. Совершенствование методологии экспертизы безопасности новых комбинаций лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова, В.В. Чельцов, Т.А. Гуськова, В.Г. Кукес, Г.В. Раменская, Д.А. Сычев, В.Б. Герасимов // XIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2006. - С. 765.

39. Международные гармонизированные требования к доклинической оценке безопасности клинических исследований лекарственных средств / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2006. - № 3. - С. 48-54.

40. Методические указания по экспериментальному изучению эффективности и безопасности фармакологических средств и их комбинаций, обладающих свойствами антидотов (новая редакция) / Н.Н. Плужников, С.В. Чепур, С.П. Нечипоренко, А.Н. Петров, Е.А. Шибанов, В.Н. Быков, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 1. - С. 65-76.

41. Международные правила надлежащей лабораторной практики, разработанные организацией экономического сотрудничества и развития / А.Н. Мурашев, Т.А. Гуськова, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, О.Н. Хохлова, А.Я. Огай // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 2. - С.71-79.

42. Мониторинг безопасности антибактериальных лекарственных препаратов на этапе их медицинского применения / Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова, Е.Ю. Колесникова, С.В. Буданов // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 3. - С. 21-24.

43. Мониторинг безопасности проведения клинических исследований лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова Н.М. Савченко, А.Н. Васильев // Шестая междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств»: Матер. конф. - М., 2007. - С. 109-110.

44. Новые возможности использования компьютерных технологий в экспертной работе по оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова, В.Д. Старик, Р.Д. Сюбаев, К.А. Кошечкин, М.В. Соболева // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2008. - С. 530.

45. Комплексная оценка риска токсикологического взаимодействия лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2008. - С. 564.

46. Разработка гармонизированных требований к программе управления рисками, связанными с применением лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев, М.В. Соболева, Г.Н. Енгалычева // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2008. - С. 564-565.

47. Гармонизация подходов к доклинической оценке безопасности лекарственного взаимодействия / Р.Д. Сюбаев // 3-й съезд токсикологов России. - Тез. докл. - Москва, 2008. - С. 528-529.

48. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов: Учебное пособие / Е.Ю. Афанасьева, Е.Я. Борисова, О.Л. Верстакова, В.Б. Герасимов, С.А. Еремин, С.К. Еремин, Г.Ф. Иванова, Г.И. Калетин, Н.И. Калетина, В.А. Мищихин, Н.А. Павловская, И.В. Радыш, Г.М. Родченков, Л.Ф. Найденова, Е.А. Симонов, М.Г. Скальная, А.В. Скальный, А.В. Смирнов, Р.Д. Сюбаев, Р.У. Хабриев, В.В. Чельцов, А.В. Чукарин, Р.И. Ягудина. - Под ред. проф. Н.И. Калетиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1016 с.

49. Разработка новых методических документов по доклинической оценке эффективности и безопасности новых лекарственных средств / А.Н. Васильев, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, Н.М. Крутикова // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С. 53.

50. Доклиническая оценка безопасности лекарственного взаимодействия при клинических исследованиях / Р.Д. Сюбаев // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С.743-744.

51. Совершенствование экспериментальной и экспертной оценки новых лекарственных средств, полученных с помощью новых технологий / Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова, А.Н. Васильев // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С.744.

52. Актуальные вопросы экспертизы безопасности лекарственных средств, связанные с применением токсикокинетических параметров в токсикологических исследованиях / О.В. Астапова, Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова // XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2010. - С. 507.

53. Актуальные вопросы экспертизы токсикологических исследований комбинированных лекарственных препаратов / Г.Н. Енгалычева, Н.М. Савченко, Р.Д. Сюбаев // XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2010. - С. 519.

54. Доклиническая оценка безопасности режима дозирования при комбинированном применении лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2010.- С. 549.

55. Клиническая верификация критериев прогнозирования токсикологического взаимодействия лекарственных средств / М.В. Журавлева, Р.Д. Сюбаев, О.В. Астапова, Г.Н. Енгалычева // Биомедицина. - 2010. - № 3. - С. 74-75.

56. Комплексная программа по безопасности комбинированной фармакотерапии / Р.Д. Сюбаев, Т.А. Гуськова, М.В. Журавлева // Биомедицина. - 2010. - № 3. - С. 149-151.

57. Изучение токсичности лекарственных средств in vitro при оценке их токсикологического взаимодействия / Т.А. Гуськова, Р.Д. Сюбаев, И.Н. Немкова, Г.Н. Енгалычева // Биомедицина. - 2010. - № 5. - С. 74-76.

58. Особенности доклинической оценки безопасности фиксированных комбинаций лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // Биомедицина. -2010. - № 5. - С. 133-135.

59. Современные подходы к доклинической оценке безопасности комбинированного действия лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев // Токсикологический вестник. - 2010. - № 5. - С. 12-16.

60. Гарантии безопасности эксплораторных клинических исследований / Г.Н. Енгалычева, Р.Д. Сюбаев, Ю.Р. Болсуновская // XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2011. - С. 597.

61. Комплексный мультидисциплинарный подход к оценке безопасности комбинированной фармакотерапии / Р.Д. Сюбаев, Т.А. Гуськова, М.В. Журавлева // XVIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2011. - С. 638.

62. Оценка гипотетической токсичности комбинированных препаратов на примере двух инъекционных лекарственных форм антибиотиков / Р.Д. Сюбаев, Г.В. Долгова, Н.П. Неугодова, М.Н. Хайретдинова, П.А. Шадрин, А.А. Муконин // Антибиотики и химиотерапия. - 2011. - Т. 56. - № 1-2. - С. 46-50.

63. Информационное обеспечение безопасности комбинированной фармакотерапии / Р.Д. Сюбаев, А.Н. Васильев, А.Н. Яворский, Г.Н. Енгалычева // Ремедиум. - 2011. - № 4. - С. 81-82.

Размещено на Allbest.ru