Фармацевтический анализ лекарственных средств в производстве

Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 штук

В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ±15% от среднего содержания, и ни в одной таблетке не должно превышать ±25 %. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15 % от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15 % от среднего.

Упаковка. Таблетки должны выпускаться в упаковке, предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности.

Хранение. В сухом и, если необходимо, прохладном, защищенном от света месте.

Определение талька

Рис. 2 Устройство для истирания таблеток.

а - барабан; б - лопасть.

Около 1 г (точная навеска) порошка растертых таблеток обрабатывают в сосуде 200 мл теплой воды, жидкость отфильтровывают через беззольный фильтр и сосуд тщательно ополаскивают водой. Остаток на фильтре несколько раз промывают теплой водой (по 10 мл) до отсутствия видимого остатка после выпаривания капли промывной воды на часовом стекле. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г.

Если таблетки содержат несгораемые или нерастворимые в теплой воде вещества, то навеску таблеток после сжигания и прокаливания обрабатывают при нагревании 30 мл разведенной хлористоводородной кислоты, раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают горячей водой до отсутствия в промывной воде реакции на хлориды. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г. Определение аэросила проводят по этой же методике.

Определение прочности таблеток на истирание

Определение прочности проводится на устройстве для истирания таблеток, представленном на рис. 2.

Устройство состоит из барабана (а) диаметром 200 мм со съемной крышкой, по внутреннему периметру которого расположены 12 лопастей (б) под углом 20° к касательной барабана, часового механизма и электрооборудования, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин.

10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки обеспыливают и определяют их массу с точностью до 0,001 г.

Прочность таблеток на истирание в процентах (П) вычисляют по формуле:

П=100 100

где Рнач, Ркон - масса таблеток до и после испытания соответственно в граммах.

Форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.



Рис. 3. Лабораторный идентификатор процесса распадаемости.

а - корзинка; б - сосуд для жидкости; в - термостатическое устройство; г - электромеханическое устройство; д - стеклянная трубка.

Определение распадаемости лекарственных форм

Определение распадаемости проводят на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости (рис. 3).

Лабораторный идентификатор состоит из сборной корзинки а, сосуда для жидкости (б) вместимостью 1 л, термостатического устройства в, поддерживающего температуру жидкости в пределах (37 ± 2) °С. и электромеханического устройства г, сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм.

Сборная корзинка состоит из 6 стеклянных трубок (д) длиной (77,5±2,5) мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм.

Трубки поддерживаются в вертикальном положении двумя пластмассовыми дисками диаметром 90 мм и толщиной 6 мм с 6 отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска.

К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях.

Корзинка снабжена 6 направляющими - пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска 1,8- 2,1 г, диаметр 20 мм, высота 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.

Для проведения испытаний отбирают 18 образцов исследуемой лекарственной формы, помещают по одному в каждую трубку, прикрепляют к верхнему диску сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм и помещают в сосул с водой при температуре (37±2) °С. Включают прибор и проводят определение в течение времени, описанного в статье для данной лекарственной формы.

Все образны должны полностью распадаться, о чем судят по отсутствию частиц на сетке диска. Если 1 или 2 образца не распались, повторяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее 16 из 18 образцов должны полностью распасться.

РАСТВОРЕНИЕ

Под растворением подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определенное время должно перейти в раствор из твердой дозированной лекарственной формы.

Для оценки растворения используют прибор типа «Вращающаяся корзинка» (рис. 4). Основной рабочей частью прибора является цилиндрической формы сетчатая корзинка с отверстиями диаметром 0,25 мм, в которую помещают испытуемый образец. Допускается использование прибора, содержащего большее число корзинок.

При испытании корзинка вращается в среде растворения (объем среды растворения до 1 л) со скоростью 50-200 об/мин. В процессе определения с помощью термостата поддерживают температуру (37+1)°С. Ни одна составная часть прибора во время работы не должна вызывать вибрации.

В качестве среды растворения используют воду или другие растворители, указанные в частных статьях (растворы кислоты хлористоводородной, буферные среды с различными значениями рН и др.)

Испытуемый образец (одну таблетку или капсулу) помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние до дна сосуда было (20+2) мм. Сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 об/мин

Рис. 4. Прибор типа «Вращающаяся корзинка».

Через время, указанное в частных статьях, или через 45 мин отбирают пробу раствора, которую фильтруют через фильтр «Владипор» или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате проводят количественное определение действующего вещества соответствующим аналитическим методом, приведенным в частной статье. Используемый аналитический метод должен быть достаточно точен, однако он может быть иным, чем метод, предусмотренный для количественного определения действующего вещества в лекарственной форме.

Для каждой серии лекарственной формы рассчитывают количество вещества перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке или капсуле, которое принимают за 100%), как среднее для 5 таблеток или капсул.

Если другие требования не предусмотрены в частных статьях, серия считается удовлетворительной при растворении в воде за 45 мин при режиме перемешивания 100 об/мин в среднем не менее 75 % действующего вещества от содержания в лекарственной форме.

14. Экстракты

Экстракты представляют собой концентрированные извлечения лекарственного растительного сырья. Различают жидкие экстракты (Extracta fluida); густые экстракты (Extracts spissa) - вязкие массы с содержанием влаги не более 25 %; сухие экстракты (Extracta sicca) - сыпучие массы с содержанием влаги не более 5 %.

Степень измельчения лекарственного растительного сырья должна быть указана в частных статьях.

Для получения экстрактов могут быть использованы различные способы: мацерация (настаивание), перколяция (вытеснение), реперколяция, противоточная и циркуляционная экстракция и др.

Для экстрагирования лекарственного растительного сырья применяют воду, этиловый спирт различной концентрации и другие экстрагенты, иногда с добавлением кислот, щелочей, глицерина, хлороформа и др.

При изготовлении жидких экстрактов из одной весовой части лекарственного растительного сырья получают одну или две объемные части экстракта, если нет других указаний в частных статьях.

Полученные жидкие извлечения отстаивают при температуре не выше 10°С до получения прозрачной жидкости не менее 2 сут и фильтруют.

Извлечения для густых и сухих экстрактов освобождают от балластных веществ осаждением спиртом, применением адсорбентов, кипячением и другими способами с последующим фильтрованием.

Очищенные извлечения сгущают выпариванием под вакуумом до надлежащей консистенции (густые экстракты).

Сухие экстракты получают высушиванием густых экстрактов или непосредственно из очищенной вытяжки с использованием методов, обеспечивающих максимальное сохранение действующих веществ; распыление, лиофилизация, сублимация и др.

Экстракты, содержащие действующие вещества выше норм, указанных в частных статьях, разбавляют: жидкие экстракты --соответствующим экстрагентом или одноименным экстрактом меньшей концентрации, густые экстракты - декстрином, различными сахарами (сахароза, лактоза, глюкоза, фруктоза, маннит, сорбит), патокой и др.; сухие экстракты - декстрином, сахарами, аэросилом или другими веществами, разрешенными к медицинскому применению.

Разрешается изготовление растворов густых экстрактов (Ехtracta soluta) в соотношении 1:1 в растворителе, состоящем из 6 частей воды, 3 частей глицерина и 1 части спирта. Растворы густых экстрактов применяют в двойном количестве и хранят не более 15 сут.

Методы испытания. Определяют содержание действующих веществ по методикам, указанным в частных статьях, и тяжелыеметаллы.

Кроме того, в жидких экстрактах определяют содержание спирта (ГФ XI, вып. 1, с. 26) или плотность (ГФ XI, вып. 1, с. 24) и сухой остаток.

В густых и сухих экстрактах определяют содержание влаги.

Определение тяжелых металлов. К 1 мл жидкого экстракта или 1 г густого или сухого экстракта прибавляют 1 мл концентрированной серной кислоты, осторожно сжигают и прокаливают. Полученный остаток обрабатывают при нагревании 5 мл насыщенного раствора аммония ацетата. Фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл воды и доводят объем фильтрата до 200 мл. 10 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,01 % в препарате) (ГФ XI, вып. 1, с. 165).

Определение сухого остатка. 5 мл жидкого экстракта помещают во взвешенный бюкс, выпаривают на водяной бане и сушат 3 ч при (102,5±2,5)°С, затем охлаждают в эксикаторе 30 мин и взвешивают.

Определение влаги. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат в сушильном шкафу при (102,5+2,5) ⁰C в течение 5 ч, затем охлаждают в эксикаторе 30 мин и взвешивают.

Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность препарата в течение указанного срока годности, и, если необходимо, в прохладном, защищенном от света месте. В процессе хранения жидких экстрактов возможно выпадение осадков.

15. Эмульсии

Эмульсии - однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонко диспергированных жидкостей, предназначенная для внутреннего, наружного или парентерального применения. Эмульсии, как правило, стабилизированы эмульгаторами.

Эмульсии могут быть типа масло/вода и вода/масло. Для приготовления эмульсий используют персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также рыбий жир, бальзамы и другие несмешивающиеся с водой жидкости. При отсутствии обозначения масла в эмульсии используют персиковое, оливковое или подсолнечное масло. При отсутствии указаний о концентрации для приготовления 100 г эмульсии берут 10 г масла. Выбор эмульгатора и его количество зависят от природы и свойств эмульгатора и масла, а также от концентрации эмульсии.

II. Надлежащая лабораторная практика при контроле качества

Требования к помещению и оборудованию

Помещения и оборудования испытательных лабораторий должны соответствовать общим и специальным требованиям для проведения контроля качества, а также задачам, вытекающим из вида и объема исследований.

Требования к персоналу

Квалификация и численность персонала в лабораториях по котролю качества должны соответствовать задачам, вытекающим из вида и объёма исследований. Проведение контрольных испытаний на основании контракта в лабораториях сторонних организаций может быть разрешено по исключительным причинам. Это должно быть зафиксировано в протоколе качества.

Требования к документации

Лабораторная документация должна соответствовать принципам и требованиям, указанным в разделе 8. Важная часть этих документов связана с контролем качества; в распоряжении ОТК должна находиться следующая документация:

- нормативные документы (спецификации);

- стандартные рабочие методики отбора проб;

- стандартные рабочие методики испытаний и протоколы, (включая аналитические рабочие протоколы и/или рабочие журналы);

- аналитические паспорта и/или лабораторные журналы;

- аналитические паспорта и/или сертификаты качества;

- при необходимости протоколы контроля окружающей среды;

- стандартные рабочие методики и протоколы валидации методов испытаний;

- стандартные рабочие методики и протоколы калибровки средств измерительной техники и технического обслуживания оборудования.

Любые документы, отражающие контроль качества каждой серии продукции и относящиеся к протоколу серии, должны храниться ещё 1 год после истечения срока годности серии и, как минимум, 5 лет после выдачи сертификата качества серии.

Рекомендуется некоторые результаты исследований (например, результаты испытаний при изучении сроков годности, фактический выход продукции, данные контроля окружающей среды и др.) протоколировать в форме таблиц, чтобы, при необходимости, можно было выявить тенденцию их изменения во времени.

Наряду с протоколами испытаний ежедневно должна вестись и храниться первичная рабочая документация, например, лабораторные журналы и/или другие записи.

Требования к отбору проб

Отбор проб необходимо проводить в соответствии с утвержденными стандартными рабочими методиками или производственными инструкциями, которые должны содержать следующую информацию:

- описание метода отбора проб с указанием мероприятий, обеспечивающих их репрезентативность;

- перечень используемого оборудования;

- количество отбираемой пробы и число проб;

- описание порядка разделения пробы;

- тип и состояние тары, в которую отбирают пробу;

- идентификационная маркировка тары, в которую отбирают пробу;

- все подлежащие соблюдению меры предосторожности особенно при взятии проб стерильной, нестабильной и вредной продукции;

- условия и срок хранения;

- описание порядка очистки и хранения оборудования для отбора проб.

Пробы должны отбираться так, чтобы можно было всесторонне качественно и количественно оценить любую серию исходного сырья, материала, полупродукта или готовой продукции. Пробы должны отбираться так, чтобы они были репрезентативны для всей серии или фасовки «ангро»; нельзя смешивать пробы, отобранные из разных частей серии или тары. Следует отбирать также пробы в ходе технологического процесса для контроля промежуточной продукции (например, нерасфасованной), от которой может существенно зависеть качество готовой продукции.

Каждая единица тары с отобранной пробой должна иметь этикетку со следующей информацией:

- наименование отобранной продукции;

- номер серии;

- наименование и/или номер объекта (тара, оборудование), из которого была отобрана проба;

- фамилия и подпись лица, отобравшего пробу;

- дата отбора пробы.

От каждой серии готовой продукции должны отбираться контрольные образцы и закладываться на хранение в ОТК. Эти образцы должны быть репрезентативны для всей серии и храниться, как минимум, в течение срока годности и еще одного года после его истечения в условиях, предусмотренных нормативной документацией. Образцы следует хранить в тех видах упаковки, в которых препарат был поставлен потребителю. При производстве готовой продукции в очень крупных упаковках или «ангро» допускается хранение образцов в упаковке меньшего размера при условии идентичности материала упаковки и способа ее укупорки.

Пробы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) при условии, что они стабильны, должны быть репрезентативны для всей серии и храниться в течение, как минимум, двух лет после реализации продукции или в течение срока хранения контрольных образцов соответствующего лекарственного средства. Период их хранения может быть уменьшен в соответствии со сроком годности этих веществ, указанным в их спецификациях. Количество контрольных образцов исходного сырья, материалов, полупродуктов и готовой продукции должно позволять провести, как минимум, два дополнительных полных исследования в соответствии с нормативной документацией.

При отборе проб должна быть предотвращена или сведена к минимуму возможность контаминации, смешивания продукции или другого отрицательного воздействия на её качество. Все оборудование для отбора проб, имеющее контакт с продукцией, должно быть чистым и, при необходимости, стерильным. Тара, из которой была отобрана проба, должна быть соответствующим образом промаркирована и после отбора пробы снова осторожно запечатана или укупорена. При работе с ядовитыми, наркотическими, сенсибилизирующими и сильнодействующими препаратами, а также с лекарственными средствами, содержащими микроорганизмы, необходимо соблюдать особые меры предосторожности.

Оборудование для отбора проб должно быть очищено и, при необходимости, простерилизовано до и после каждого применения. Его следует хранить отдельно от другого лабораторного оборудования.

Отобранные пробы и сопроводительные документы к ним необходимо регистрировать в журнале отбора проб, в картотеке или с помощью компьютера.

Требования к испытаниям

Методы испытаний должны проходить валидацию. Все контрольные испытания следует проводить в соответствии с утвержденными методиками, описанными в регистрационной и лицензионной нормативной документации.

Результаты испытаний необходимо протоколировать. Следует контролировать совпадение между результатами испытаний каждой серии в процессе хранения (ретроспективно), а также между результатами, полученными параллельно (одновременно) при анализе различных образцов одной серии. Все вычисления требуется тщательно проверять. Протоколы, лабораторные журналы и другую информацию (графики, спектры, таблицы и т.д.) необходимо сохранять; в них требуется четко идентифицировать объекты испытаний.

Проведенные испытания необходимо протоколировать. Протоколы должны содержать, как минимум, следующие сведения:

- название исходного сырья, материала, полупродукта, промежуточной или готовой продукции, а также, при необходимости, вид лекарственной формы;

- номер серии и, при необходимости, наименование предприятия-производителя и/или поставщика;

- ссылку на соответствующие нормативные документы (спецификации) и методики испытаний;

- результаты испытаний, включая наблюдения и вычисления, а также, при необходимости, ссылку на аналитические паспорта (сертификаты качества);

- даты проведения испытаний;

- фамилии и условные подписи лиц, проводивших испытания и вычисления;

- фамилии и условные подписи лиц, которые проконтролировали и оценили результаты испытаний и вычислений;

- четко сформулированное заключение (вывод) о выдаче разрешения или об отклонении продукции (или иное решение относительно ее статуса) с указанием даты и фамилии подписавшего его ответственного лица.

Все виды контроля в процессе производства, включая контрольные испытания, выполненные в производственных помещениях персоналом цеха, должны осуществляться в соответствии со стандартными рабочими методиками или производственными инструкциями, утвержденными начальником ОТК. Результаты этих испытаний необходимо протоколировать.

Следует уделять особое внимание качеству реактивов для лабораторных исследований, мерной посуды, рабочих растворов, стандартных образцов, питательных сред, культур микроорганизмов, эталонов сравнения и др. Их приготовление, подготовка и испытания должны осуществляться в соответствии со стандартными рабочими методиками.

Необходимо вести специальный регистрационный журнал, в который следует вносить полную информацию обо всех стандартных образцах, поступающих в ОТК, и их испытаниях.

Каждая емкость, в которой хранится лабораторный реактив, предназначенный для использования в течение относительно длительного времени, должна быть снабжена этикеткой со следующей информацией:

- датой приготовления;

- фамилией и подписью лица, приготовившего реактив;

- сроком годности (в обязательном порядке для нестабильных1 реактивов и питательных сред);

особыми условиями хранения;

- датой последнего установления титра и поправочным коэффициентом (в случае титрованных растворов).

При хранении и применении реактивов должны соблюдаться требования соответствующих документов (спецификаций, стандартных рабочих методик, производственных инструкций). При необходимости, следует проводить анализ реактивов с целью проверки их идентичности и качества либо сразу после получения, либо перед их применением. На емкостях с реактивами, стандартными образцами и другими веществами, при необходимости, следует указывать дату их поступления.

Экспериментальные животные, используемые при испытаниях исходного сырья и продукции, при необходимости, перед проведением испытаний должны находиться в карантине. Животных следует содержать в надлежащих условиях с проведением соответствующего контроля, чтобы гарантировать их пригодность для планируемых испытаний". Животные должны быть идентифицированы; необходимо протоколировать участие каждого животного в эксперименте. Протоколы должны сохраняться.

Требования к контролю исходного сырья, полупродуктов и материалов

Перед выдачей разрешения на использование исходного сырья, полупродуктов и материалов начальник ОТК должен документально гарантировать, что они выдержали испытания на соответствие всем требованиям нормативной документации (спецификаций): на подлинность, количественное содержание, чистоту и другие показатели качества

Испытанию на подлинность должны быть подвергнуты пробы исходного сырья и полупродуктов, отобранные из каждой единицы фасовки.

Каждая серия маркированного упаковочного материала должна быть проконтролирована сразу же после получения.

Вместо проведения испытаний (кроме испытаний, указанных в п/подпункте 2) исходного сырья и полупродуктов предприятие-производитель может использовать аналитический паспорт (сертификат качества) поставщика этой продукции при условии, что предприятие-производитель признает достоверность сертификата качества поставщика на основании периодической валидации результатов испытаний поставщика и аудита его возможностей (см. п. 13.4) касательно контроля качества. Сертификаты качества поставщика должны быть представлены в оригинале (не фотокопии и не ксерокопии), в противном случае их подлинность необходимо подтвердить. Сертификаты качества должны содержать следующую информацию:

- данные, идентифицирующие поставщика продукции, подпись компетентного уполномоченного лица с указанием его фамилии, должности и квалификации;

- наименование и номер серии испытанной продукции;

- сведения об использовавшихся спецификациях, методах испытаний и регламентируемых показателях качества;

- результаты контрольных испытаний и дату их проведения.

Требования к контролю готовой продукции

Каждая серия лекарственного средства перед реализацией должна пройти все лабораторные испытания, которые должны подтвердить ее соответствие требованиям нормативной документации (спецификаций).

Готовая продукция, которая не удовлетворяет требованиям, предусмотренным в нормативной документации, или другим критериям качества, должна быть забракована. При возможности, допускается переработка бракованной продукции. Переработанную продукцию вновь необходимо проанализировать. Для выдачи разрешения на поставку потребителю она должна отвечать всем требованиям нормативной документации и другим критериям качества.

Для произведенной серии готовой продукция должен быть произведен обзор всех протоколов, относящихся к производству и контролю качества. Любые отклонения от технологического регламента производства и несоответствия качества продукции требованиям спецификаций должны быть тщательно расследованы, а их причины установлены. Расследование должно, при необходимости, распространяться на остальные серии этой продукции и другие наименования лекарственных средств, качество которых может иметь аналогичные отклонения от требуемых нормативов. После обзора протоколов серии готовой продукции должен быть составлен протокол, включающий в себя заключение (выводы) и, при необходимости, описание последующих действий.

В ОТК должно проводиться изучение качества готовой продукции в тех видах упаковки, в которых она поставляется потребителю, в процессе хранения с целью изучения их стабильности. На основании результатов этих исследований ОТК устанавливает сроки годности лекарственных средств и условия их хранения с внесением этих данных в установленном порядке в соответствующую нормативную документацию (ВФС, ФС).

Допускается проведение работ по изучению сроков годности в центральной лаборатории предприятия, которая не входит в состав ОТК, при утверждении результатов испытаний начальником ОТК.

Стабильность лекарственных средств необходимо изучать на основании утвержденной программы, которая должна включать следующую информацию:

- полное описание исследуемого лекарственного средства;

- полное описание всех параметров и методов их испытаний, которые позволяют получать информацию о свойствах препарата (качественная идентификация, содержание лекарственных веществ, чистота, физические характеристики и др.) и документальное доказательство того, что с их помощью можно оценить его стабильность;

- требования относительно необходимого для исследования количества серий (не менее 5) и количества образцов каждой серии лекарственного средства;

- схема испытаний каждого препарата;

- специальные условия хранения; при возможности и необходимости, могут использоваться условия хранения, предполагающие параллельное изучение стабильности методом ускоренного старения;

- сведения об адекватности условий хранения отобранных проб;

- обобщение результатов испытаний (в таблицах), их оценка и выводы.

Стабильность препарата должна быть установлена перед разрешением клинических испытаний лекарственного средства, перед утверждением ВФС в Фармакопейном комитете (до поступления препарата в продажу), а также при любых существенных изменениях в технологическом процессе, оборудовании, упаковочных материалах, условиях хранения и т.д.

III. Требования к контролю качества

Принципы

Контроль качества включает работы, которые связаны с отбором проб, нормативной документацией (спецификациями) и испытаниями, а также с методиками организации этих работ, их документированием и выдачей в установленном порядке разрешений, гарантирующих, что все необходимые соответствующие испытания действительно проведены и что исходное сырье, материалы, полупродукты и промежуточная продукция не разрешаются для использования, а готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным. Контроль качества не следует ограничивать только лабораторными исследованиями; необходимо, чтобы он был связан со всеми процедурами при вынесении решений касательно качества продукции. Основным требованием к контролю качества является его независимость от производства.

Общие требования

Каждое предприятие, которому выдается лицензия на производство и оптовую реализацию лекарственных средств, обязано иметь отдел технического контроля (ОТК), который должен быть независим от других структурных подразделений. Необходимо, чтобы начальник ОТК имел соответствующую квалификацию и опыт работы. В составе ОТК должны находиться одна или несколько испытательных (контрольных) лабораторий. Руководство предприятия обязано выделять достаточные средства, которые могут обеспечить эффективное и надежное выполнение всех мероприятий по контролю качества.

Основной задачей ОТК должно быть предотвращение производства и/или поставки потребителю некачественной готовой продукции.

ОТК в целом имеет и другие задачи, связанные с разработкой, валидацией и внедрением всех методик контроля качества, храпением и испытаниями контрольных образцов исходного сырья, материалов, полупродуктов, промежуточной и готовой продукции, контролем за надлежащей маркировкой и сроками годности продукции, а также с участием в рассмотрении рекламаций, связанных с качеством продукции, и т.д. Все эти мероприятия надлежит выполнять в соответствии со стандартными рабочими методиками или производственными инструкциями; результаты работ, при необходимости, должны протоколироваться.

При оценке готовой продукции необходимы учитывать все факторы, которые существенны для её качества: условия производства, результаты контроля в проыессе производства, обзор производственной документации (в т.ч. документации, связанной с упаковкой), соответствие исходного сырья, материалов, полупродуктов, промежуточной и готовой продукции требованиям нормативной документации (спецификаций), включая требования к упаковке и маркировке.

Персонал ОТК должен иметь право доступа в производственные и складские помещения для отбора проб и проведения испытаний.

IV. Методические указания для самоподготовки

Самостоятельная подготовка к I занятию

Цели самоподготовки

1. Уметь обосновывать взаимосвязь между выбором рациональной лекарственной формы и химической структурой, физическими, физико-химическими, химическими и фармакологическими свойствами лекарственных веществ

2. Уметь характеризовать значение каждого показателя, включенного в общие статьи ГФ XI («Таблетки», «Драже», «Гранулы», «Лекарственные формы для инъекций», «Мази», «Суппозитории») в оценке качества лекарственных форм промышленного производства.

3. Уметь обосновывать выбор методов анализа, аналитических приёмов, принятых для лекарственных форм, в зависимости от их состава и дозировки отдельных ингредиентов в сравнении с методами, принятыми для этих же индивидуальных лекарственных веществ

4. Уметь прогнозировать возможные изменения показателей качества лекарственных форм промышленного производства под влиянием факторов внешней среды в зависимости от свойств входящих ингредиентов и определять условия хранения.

5. Обосновать анализ качества конкретных лекарственных форм в соответствии с индивидуальным заданием преподавателя.

Задания для самоподготовки к I занятию

1. Приведите примеры лекарственных веществ, которые наиболее часто применяются в виде таблеток, а также примеры лекарственных веществ, не применяемых в виде таблеток. Дайте обоснование выбора лекарственной формы.

2. Приведите примеры различных групп лекарственных веществ, применяемых в виде лекарственных форм для инъекций и обоснуйте выбор лекарственной формы.

3. Какие показатели качества, предусмотренные общими статьями ГФ XI т.2

Можно рассматривать как относительную характеристику чистоты а) для таблеток, б) для лекарственных форм для инъекций.

4. Объясните значение распадаемости таблеток в общем комплексе испытаний качества

5. Какие испытания, принятые в общих и частных статьях ГФ XI, гарантируют соответствие дозировки лекарственного вещества требованиям НД

Практическая работа на 1 и 2 лабораторных занятиях

Каждый студент проводит оценку качества лекарственных форм в соответствии с индивидуальным заданием преподавателя.

На I этапе работы необходимо дать письменное обоснование состава лекарственной формы, выбора методов анализа каждого ингредиента, возможных изменений при хранении, написать уравнения химических реакций.

На II этапе работы провести анализ качества лекарственной формы в соответствии с требованиями НД, оформляя протокол по ходу анализа, сделать заключение о соответствии качества данной лекарственной формы требованиям НД.

По окончании работы подводятся итоги и обсуждаются возникшие в ходе работы вопросы.

Работа зачитывается после индивидуального собеседования с преподавателем.

V. Анализ твердых лекарственных форм

Таблетки терпингидрата и натрия гидрокарбоната по 0,25 г

Состав на одну таблетку:

Терпингидрата - 0,25 г

Натрия гидрокарбоната - 0,25 г

Вспомогательных веществ - до получения таблетки (крахмал, тальк) массой 0,6 г

Для идентификации и количественного определения ингредиентов проводят их разделение с помощью 95 % спирта, в котором растворяется терпингидрат и не растворяется натрия гидрокарбонат. После фильтрования в фильтрате открывают терпингидрат по образованию терпинеола (с концентрированной кислотой серной) и цветной реакции с железа (III) хлоридом. Количественное определение терпингидрата проводят гравиметрическим методом: фильтрат, полученный после обработки порошка растертых таблеток 95 % спиртом, выпаривают досуха при температуре около 60°С и высушивают в эксикаторе.

Остаток на фильтре содержит натрия гидрокарбонат. После растворения его в воде открывают гидрокарбонат по выделению пузырьков газа (диоксид углерода) и натрия - по окрашиванию пламени горелки в желтый цвет. Количественное определение натрия гидрокарбоната проводят методом нейтрализации после растворения в воде остатка на фильтре и в колбе.

Подлинность. 0,1г порошка растертых таблеток растворяют при нагревании в 10 мл 95 % спирта и фильтруют. К 5 мл горячего фильтрата прибавляют несколько капель концентрированной кислоты серной; жидкость мутнеет, и ощущается ароматный запах терпинеола (терпингидрат).

Оставшийся фильтрат помещают в фарфоровую чашку, прибавляют 5 капель 3 % спиртового раствора железа (III) хлорида и осторожно выпаривают досуха; в различных местах чашки одновременно появляется карминно-красное, фиолетовое и зеленое окрашивание. От прибавления к охлажденному остатку бензола последний окрашивается в синий цвет (гидроксильная группа).

Остаток на фильтрате растворяют в 1 - 2 мл дистиллированной воды. Фильтрат дает характерную реакцию А на гидрокарбонаты (ГФ XI).

Препарат дает характерную реакцию Б на натрий (ГФ XI).

Количественное определение. Около 0,3 г (точная навеска) порошка растертых таблеток растворяют в 20 мл 95 % спирта в конической колбе и фильтруют. 10 мл фильтрата переносят пипеткой в бюкс, спирт испаряют на водяной бане (температура около 60°С). Остаток высушивают в эксикаторе до постоянной массы.

Содержание терпингидрата должно быть 0,237-0,262 г, считая на среднюю массу одной таблетки.

Остаток в колбе и на фильтре растворяют в 25 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1 Н. раствором кислоты хлороводородной (индикатор - метиловый оранжевый).

1 мл 0,1Н раствора кислоты хлороводородной соответствует 0,00840 г натрия гидрокарбоната, которого должно быть 0,237 - 0,262 г, считая на среднюю массу одной таблетки

Таблетки аскорбиновой кислоты с глюкозой

Аскорбиновой кислоты - 0,1 г

Глюкозы - 0,5 г

Подлинность. Аскорбиновая кислота. . 0,05-0,1 гр порошка растворяют в 1-2 мл воды, добавляют 1-2 капли аммиачного раствора нитрата серебра, выпадает черный осадок.



Глюкоза. 0,05-0,1 гр. порошка растворяют в 1-2 мл воды, добавляют 2-3 капли пергидроля и столько же раствора аммиака, кипятят 2-3 минуты. После охлаждения добавляют 1 мл. реактива Фелинга и опять нагревают. Появляется осадок кирпично-красного цвета.

VI. Анализ инъекционных лекарственных форм

Раствор кислоты никотиновой 1 % для инъекций

Состав:

Кислоты никотиновой - 10 г

Натрия гидрокарбоната - 7г

Воды для инъекций - до 1 л

Препарат представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

1. Для идентификации используют реакцию образования синего осадка никотината меди

2. УФ-спектрофотометрия

Количественное определение проводится методом УФ- спектрофотометрии с использованием рабочего стандартного образца кислоты никотиновой.

Подлинность. К З мл теплого раствора препарата прибавляют 1 мл раствора меди сульфата; выпадает осадок синего цвета (никотиновая кислота).

Ультрафиолетовый спектр 0,001 % раствора, приготовленного для количественного определения, при длине волн от 230 до 300 нм имеет максимум поглощения при длине волн 261 нм.

рН. От 5,0 до 7,0 (потенциометрически; ГФ XI, вып. 1, с. 113).

Количественное определение. 1 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,1н раствором кислоты хлороводородной до метки и перемешивают. 10 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,1н. раствором кислоты хлороводородной до метки, перемешивают и измеряют оптическую плотность на спектрофотометре при длине волны 261 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

Параллельно измеряют оптическую плотность раствора рабочего стандартного образца (РСО) никотиновой кислоты.

В качестве раствора сравнения используют 0,1н н. раствор кислоты хлороводородной.

Содержание кислоты никотиновой в 1 мл препарата в граммах (X) вычисляют по формуле:

Х==

где D₁ - оптическая плотность испытуемого раствора; Do - оптическая плотность раствора РСО;

Содержание C₂H₅NO₂ (кислоты никотиновой) в 1 мл препарата должно быть от 0,0097 до 0,0103 г.

Примечание. Приготовление раствора РСО кислоты никотиновой: 0,1000 г (точная навеска) кислоты никотиновой (ФС 42-2357-85) растворяют в 0,1н. растворе кислоты хлороводородной в мерной колбе вместимостью 100 мл и доводят объем раствора 0,1н. раствором кислоты хлороводородной до метки. 1 мл полученного раствора переносят пипеткой в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,1н. раствором кислоты хлороводородной до метки и перемешивают. 1 мл полученного раствора РСО содержит 0,00001 г кислоты никотиновой.

Раствор годен в течение 3 сут.

10% раствор изониазида для инъекций

Состав:

Изониазида - 100 г

Воды для инъекций - до 1 л

Внешние признаки. Прозрачная, бесцветная жидкость без запаха.

Подлинность. а) К 1 мл раствора добавляют 4 мл воды и 5 капель сульфата меди, выделяется осадок голубого цвета, при встряхивании раствор также окрашивается в голубой цвет. При нагревании смеси до 55±2°С цвет раствора и осадка переходит в светло-зеленый и выделяются пузырьки (гидразин).

Сначала образуется медная соль изониазида (голубого цвета), затем происходит гидролиз и окисление гидразина, при этом цвет раствора меняется с голубого на изумрудно-зеленый до ярко-желтого.

Размещено на http://www.allbest.ru/

б) к 0,1 мл препарата добавляют 2 мл воды и 1 мл аммиачного раствора нитрата серебра, появляется осадок серого цвета, на стенках пробирки образуется «серебряное зеркало» (гидразин)

Количественный анализ проводится УФ спектрофотометрией при длине волны 259 нм

Комбинированный раствор для инъекций

Новокаина - 0,05

Резорцина - 0,1

Борной кислоты - 0,2

Воды для инъекций

Подлинность:

1. Новокаин и резорцин. К 5 каплям раствора добавляют 2-3 капли разведенной соляной кислоты и 1% раствора нитрита натрия, затем добавляют 10 капель раствора гидроксида натрия, появляется красно-малиновое окрашивание.

образуется красно-малиновое азосоединение

2. Борная кислота. 5-6 капель раствора испаряют на водяной бане. К сухому остатку добавляют 1-2 мл 95% спирта и поджигают. Края спиртового раствора горят зеленым пламенем.

3. Хлорид-ион.

^HNO₃

Ag⁺ + Cl^- AgCl

белый осадок

Размещено на Allbest.ru