Туберкулёз лёгких в сочетании с хроническими вирусными гепатитами: диагностика, лечение, прогноз

По всем параметрам полуколичественной оценки гистологических изменений в печени показатели при ХГС и ХГВС превышали аналогичные показатели при ХГВ. Представляет интерес сравнение морфологических изменений, которые входят в число так называемых «морфологических маркеров» этиологии ХГ. Триада признаков, характерных для ХГС (жировая дистрофия гепатоцитов, лимфоидные фолликулы, повреждение желчных протоков), значимо реже встречалась у пациентов с ХГВ. Наличие двух вирусов (В + С) приводило к усилению повреждений в печени (таблица 2). Наши данные также свидетельствуют о более выраженной стадии хронизации (фиброза) на момент исследования у больных с ХГС и ХГВС, что позволяет рассматривать эту группу пациентов противотуберкулезных учреждений как группу повышенного риска развития гепатотоксических реакций при проведении противотуберкулезной терапии.

Таблица 2. Результаты полуколичественной оценки* патоморфологических показателей биоптатов печени у пациентов с вирусными гепатитами

Параметры (баллы)	Тип гепатита	р**
	I ХГВ (n = 36)	II ХГС (n = 23)	III ХГВС (n = 25)	I-II	I-III
Некрозы перипортальные	0,4 ±0,6	2,2±1,5	2,1±1,6	0,001#	0,001#
Некрозы лобулярные	0,5±0,9	1,8±1,3	1,5±1,4	0,001#	0,005#
Жировая дистрофия	1,3±1	2,1±1	2,1±1,1	0,02#	0,02#
Лимфоидные фолликулы	0,1±0,3	0,9±1,1	1,3±1,3	0,01#	0,001#
Повреждение эпителия желчных канальцев	0,2±0,5	0,9±0,9	1±1	0,01#	0,003#
Портальный фиброз, стадия	1,5±0,5	2±0,7	2,1±0,6	0,03#	0,001#
Активность, степень	1,1±0,3	1,8±0,4	1,7±0,7	0,001#	0,001#
Перицеллюлярный фиброз	0,3±0,6	0,6±0,7	0,8±0,8	-	0,05#
Липофусциноз	1,9±0,7	0,8±1	1±1,1	0,001#	0,01#

Примечания: * - по Серову В. В. и Севергиной Л. О. (1996, с доп.);

** - критерий Манна-Уитни; # - статистически значимые различия (p < 0,05)

Нередко выраженность выявленных морфологических изменений не соответствовала благополучной биохимической и клинической картине, но позволяла установить активность воспаления и стадию фиброза печени, уточнить диагноз ХГ у пациентов с ТЛ.

На момент выполнения пункционной биопсии печени у больных со всеми типами гепатитов преобладала минимальная - у 49-ти человек (58,3 %) и умеренная - у 35-ти (41,7 %) степень морфологической активности воспаления (по В. В. Серову, Л. О. Севергиной, 1996). Вместе с тем, распределение степеней активности среди гепатитов было неравным (рисунок 3), при ХГВ активность статистически значимо ниже, чем при ХГС и ХГВС (р = 0,0001,).

Оказалось, что увеличение степени морфологической активности гепатита (ХГС + ХГВС суммарно) приводит к уменьшению среднего срока прекращения бактериовыделения: при активности 2-3 балла по В. В. Серову - 3,4 месяца (95 % ДИ 2,5-4,3), а при активности 1 балл - 7,4 месяца (95 % ДИ 4-10,8, р = 0,014, анализ Каплана-Майера).

При ХГС + ХГВС и наличии выраженного фиброза (3-4 балла по Ishak) бактериовыделение прекратилось у всех 14-ти больных, а при слабом (1-2 балла) фиброзе - только у 18-ти из 25-ти (р = 0,08, ??).

Установлена связь между маркерами цитолиза печени и эффективностью лечения туберкулеза: прекратилось бактериовыделение при повышенном уровне АЛТ у 23-х из 24-х больных (ТЛ + ХГ), а при нормальном - у 9-ти из 15-ти (р = 0,016, чІ); полости закрылись (терапевтически) при повышенном уровне АЛТ у 23-х из 24-х больных (ТЛ + ХГ), а при нормальном - у 11-ти из 20-ти (р = 0,0045, чІ). Для АСТ найдена подобная же тенденция. Таким образом, при исходно более высоких показателях биохимической активности гепатитов ответ на лечение туберкулёзного процесса был выше.

Отсутствие или слабая выраженность морфологических и биохимических проявлений ХГ, т.е. гипорегенераторный тип ответа макроорганизма на вирусную инфекцию, свидетельствует о несостоятельности механизмов адаптации и иммунитета, что не позволяет пациенту достичь полноценного клинического излечения туберкулёза лёгких.

При слабо выраженном нейтрофилезе синусоидов только у 2-х больных из 44-х не было закрытия полостей, а при значительном - у 10-ти из 34-х (р = 0,007,). Нейтрофилез синусоидов отражает как общий уровень нейтрофилов крови, так и выраженность реактивного компонента гепатита, и в значительной степени может быть связан с алкогольной болезнью печени. Данные свидетельствуют, что при более выраженном реактивном компоненте гепатита нарушается регенерация легких: полости распада закрываются чаще при наличии минимального уровня синусоидного нейтрофилеза в сравнении со значительным (ОШ 8,8; ДИ 95 % 1,8-43,5).

На примере пациентов туберкулёзом лёгких с сопутствующими ХГС и ХГВС найдено, что при наличии выраженного липофусциноза гепатоцитов полости не закрылись у 3-х из 5-ти больных, тогда как при слабом липофусцинозе или его отсутствии - только у 5-ти из 41-го (р = 0,042,). Выраженный липофусциноз гепатоцитов может стать и маркером повышенного риска сохранения бацилловыделения: при наличии этого параметра прекратилось бактериовыделение у 1 больного из 4-х, а при отсутствии - у 31-гог из 35-ти (р = 0,015,), т.е. выраженный нейтрофилёз синусоидов и липофусциноз гепатоцитов - отрицательные факторы, негативно влияющие на прогноз туберкулёза лёгких.

У лиц без гепатитов не было найдено значимых различий в вероятности достижения исхода ТЛ (закрытия полостей) между двумя группами с различным содержанием CD4+ лимфоцитов крови, тогда как у больных с сопутствующими ХГ (срок закрытия полостей в сроки не более 6 месяцев, закрытие терапевтическим путем) такие различия имелись: при уровне CD4+ (при поступлении) менее 400 клеток средний срок закрытия полостей составил 5,4 месяца (95 % ДИ 4,7-6,1), а при уровне более 400 клеток - 3,6 месяца (95 % ДИ 3-4,1, р = 0,013, К-М). Такая же закономерность была обнаружена для общего количества лимфоцитов менее 1000 в мкл у пациентов с сопутствующими ХГ: средний срок закрытия был 5,6 месяцев (ДИ 95 % 4,9-6,3), тогда как у лиц с более высоким уровнем лимфоцитов срок составил 3,6 месяцев (ДИ 95 % 3-4,1, р = 0,01, К-М). При подсчете сроков закрытия полостей в легких терапевтическим путем у всех пациентов (включая и лиц без ХГ) также обнаружено, что при общем уровне лимфоцитов менее 1000 в мкл сроки закрытия полостей были пролонгированы почти на 2 месяца в сравнении с пациентами, у которых уровень лимфоцитов превышал 1000 в мкл (6,9 месяцев, ДИ 95 % 5,6-8,1, и 5,1 месяцев, ДИ 95 % 4,3-5,9, р = 0,036, К-М). Полученные результаты свидетельствуют, что у лиц с абсолютной и CD4+ лимфопенией (связанной, как можно предположить, с наличием гепатотропных и других вирусных инфекций, дефицитом массы тела, употреблением наркотиков и др.) отчетливо замедляются процессы репарации легких.

Показано, что у больных ТЛ в сочетании с ХГ неблагоприятное течение туберкулеза наблюдается при:

наличии ХГС или ХГВС в сравнении с наличием ХГВ;

низкой степени морфологической активности гепатита в сравнении с умеренной или высокой;

слабовыраженном фиброзе печени в сравнении с умеренным или выраженным;

нормальных уровнях АЛТ и АСТ в сравнении с повышенными;

выраженном нейтрофилезе в синусоидах печени в сравнении с небольшим;

выраженном липофусцинозе гепатоцитов в сравнении со слабым или отсутствием;

уровне общего количества лимфоцитов менее 1000 в мкл и уровне CD4+ менее 400 клеток в мкл в сравнении с большим их уровнем.

Перечисленные выше признаки необходимо учитывать при выборе тактики ведения и лечения пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ. Эти вопросы стоят перед практическими врачами-фтизиатрами остро, поскольку являются не изученными и требуют особого обсуждения. Известно, что противотуберкулёзные препараты вызывают побочные реакции, из которых к наиболее серьёзным по тяжести и возможным последствиям относятся нейро- и гепатотоксические. По данным Мишина М. Ю. и соавт. (2004) в процессе проведения комбинированной химиотерапии происходит нарушение общего метаболического фона (гомеостаза) организма, работы основных органов детоксикационной системы - печени и почек. Нарушение функции печени в процессе лечения ПТП связано с тем, что в ней метаболизируются многие препараты, и это обусловливает их гепатотоксические эффекты, характеризующиеся нарушением антитоксической, белковосинтетической функций печени, обратимым увеличением индикаторных ферментов - АЛТ, АСТ, ГГТП, щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина. Оказалось, что весьма простой, неинвазивный, легкий для интерпретации антипириновый тест, проводимый в динамике в процессе противотуберкулёзной терапии, позволяет прогнозировать развитие побочных реакций у больных ТЛ.

Согласно данным антипиринового теста, отмечено статистически значимое снижение активности МОС печени (увеличение периода полувыведения антипирина (р = 0,001), уменьшение константы элиминации (р = 0,001)) у пациентов ТЛ в процессе ежедневной противотуберкулёзной терапии (n = 52) в сравнении с группой больных интермиттирующего лечения (n = 47). Частота развития побочных реакций в группе ежедневного лечения также была существенно выше, причем преобладали токсические реакции, требовавшие отмены химиопрепаратов и длительной (от 2-х недель до 3-х месяцев) патогенетической терапии (ОШ 4,3, 95 %ДИ 1,8-10,5) (таблица 3).

Таблица 3. Характеристика побочных реакций у пациентов сравниваемых групп на фоне противотуберкулёзной терапии

Признак Пациенты	Аллергические реакции	Токсические реакции	Токсико-аллергические реакции
		Нейротоксические	Гепатото-ксические
		Средней степени тяжести	Крайне тяжелые
Группа ежедневного лечения (n = 52)	0	7	4	13	4
Группа интермиттирующего лечения (n = 47)	5	0	1	2	2

В группе интермиттирующего лечения преимущественно наблюдали аллергические реакции, которые быстро купировали назначением десенсибилизирующих препаратов (1-2 дня).

В таблице 4 приведены данные, свидетельствующие о повышении уровня биохимических маркеров цитолиза и холестаза у пациентов на фоне ежедневной химиотерапии в отличие от группы интермиттирующего лечения.

Все эти факты указывают на важнейшее преимущество методики интермиттирующей внутривенной химиотерапии - её лучшую переносимость в связи со сниженной лекарственной нагрузкой на организм больного. Такой подход к лечению ТЛ является самым безвредным из существующих в настоящее время, поскольку не влияет на активность монооксигеназной системы печени, не вызывает проявлений цитолиза и холестаза у пациента. Способ внутривенной интермиттирующей химиотерапии необходимо рекомендовать в лечении больных туберкулезом легких в сочетании с хроническими гепатитами как щадящий и предотвращающий токсические эффекты в условиях скомпрометированной печени.

У пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ с «нормальными» уровнями АЛТ и АСТ скорость инактивации антипирина была выше, чем у больных с высокими уровнями маркеров цитолиза, и не менялась на фоне противотуберкулезной терапии. Возможно, одна из причин «нормальных» уровней АЛТ и АСТ у пациентов с хроническими гепатитами - это генетически обусловленная способность к быстрой инактивации ксенобиотиков, в том числе и этих биохимических маркеров. Высокая скорость метаболизма у таких пациентов, по-видимому, является причиной нормальных (низких) уровней АЛТ и АСТ. На таких пациентов необходимо обращать особое внимание, поскольку у них так же часто возникают побочные реакции на химиотерапию, как и у больных с ХГ, имеющих повышенные уровни АЛТ и АСТ (побочные реакции встретились у 3-х из 11-ти пациентов с нормальными уровнями АЛТ и АСТ и у 3-х из 12-ти больных с повышенными значениями этих биохимических маркеров (р = 1,0, ТТФ)), а высокая скорость инактивации химиопрепаратов может приводить к неудачам в лечении ТЛ, к развитию ВЛУ микобактерий.

Таблица 4. Биохимические показатели крови у больных сравниваемых групп при поступлении в стационар и спустя 3 месяца противотуберкулёзной

терапии

Пациенты Биохимические показатели	Группа ежедневного лечения (n = 52)	р*	Группа интермит. лечения (n = 47)	р*	Диапазон нормальных значений
	M±m		M±m
Общий билирубин (мкмоль/л)	Исходно	8,8±0,5	0,1	8,3±0,6	0,15	3,4-17,0
	В динамике	10,7±0,6		9,1±0,5
АЛТ (Ед/л)	Исходно	39,5±9,0	0,008#	43,1±7,8	0,001#	0-40
	В динамике	74,6±13,2		27,9±7,2
АСТ (Ед/л)	Исходно	39,9±8,9	0,005#	39,8±4,5	0,06	0-40
	В динамике	64,8±8,6		33,2±5,1
ГГТП (Ед/л)	Исходно	38,1±4,1	0,002#	38,3±7,7	0,8	0-80
	В динамике	68,1±6,9		30,8±3,2

Примечания: * - сравнение различий проведено с помощью парного теста Вилкоксона

# - cтатистически значимые различия по сравнению с исходными значениями (p < 0,05)

В последние годы исследователи указывают на то, что величина АЛТ сыворотки крови не коррелирует с тяжестью заболевания печени и сама по себе имеет небольшое прогностическое значение (Kaplan M. M., 2002). Хотя высокий уровень АЛТ обычно ассоциируется со значительным поражением гепатоцитов, низкое значение активности АЛТ не всегда указывает на легкое заболевание печени. Исследования показали, что у 1-29 % больных с HCV-инфекцией и нормальным уровнем АЛТ имеется фиброз 3-4 стадии согласно данным биопсийного материала (Bacon B. R., 2002). Shiffman и соавт. (2000) выявили далеко зашедшее поражение печени (мостовидный фиброз/цирроз) у 11,4 % больных с нормальной активностью АЛТ, а воспалительные изменения портальных трактов - ещё у 25,7 %. Одним из объяснений этого феномена, по нашему мнению, может быть ускоренная инактивация АЛТ и АСТ системой монооксигеназ «быстрых метаболизеров».

Таким образом, трудно переоценить значение антипиринового теста, позволяющего выявить скорость метаболизма у пациента с сочетанием ТЛ и ХГ на фоне лечения токсичными ПТП, когда за нормальным значением АЛТ и АСТ может скрываться серьёзное поражение печени.

У пациентов с умеренной активностью хронического гепатита в сравнении с больными, имевшими минимальную активность воспаления (по результатам биопсии печени), в процессе противотуберкулёзной терапии выявлена тенденция к торможению скорости инактивации антипирина, к снижению активности МОС печени (таблица 5). Это не повлияло на частоту развития побочных реакций у данных пациентов, поскольку большинство из них (7 из 9-ти) лечилось по методике интермиттирующей терапии. Побочные реакции встретились у 3-х пациентов с минимальной активностью ХГ и у 3-х больных с умеренной его активностью (р = 0,9, ТТФ).

Таблица 5. Основные фармакокинетические параметры антипириновой пробы у пациентов туберкулёзом лёгких с минимальной и умеренной активностью гепатита исходно и на фоне противотуберкулёзной терапии

Пациенты Показатели	Миним. активность исходно (n = 14)	Умерен. активность исходно (n = 9)	р*	Миним. активность в динамике (n = 14)	Умерен. активность в динамике (n = 9)	р*
Т1/2 (час)	6,5±0,7	6,9±1,2	0,3	7,9±1,4	12,9±3,1	0,09
Клиренс (мл/час/кг)	11,3±2,1	19,1±5,0	0,4	7,2±1,1	7,5±1,2	0,8
Константа элиминации (час-№)	0,1±0,01	0,1±0,02	0,9	0,1±0,01	0,08±0,01	0,08

Примечание: * - u-критерий Манна-Уитни

Побочные реакции диагностировали у 32-х из 76-ти (42,1 %) пациентов ТЛ без гепатитов и у 6-ти из 23-х (26,1 %) больных с сопутствующими ХГ (р = 0,26, 2).

Прерывистые режимы (интермиттирующие) введения противотуберкулёзных препаратов, как считают, приводят к развитию вторичной лекарственной устойчивости (ВЛУ) микобактерий туберкулёза. Однако данный вопрос не закрыт: имеются исследования, посвященные коротким курсам интермиттирующей химиотерапии, опровергающие вышеприведенное мнение. С целью изучить частоту развития и спектр ВЛУ микобактерий туберкулёза у впервые выявленных больных ТЛ, получающих внутривенную интермиттирующую химиотерапию в сравнении с аналогичными пациентами группы ежедневного лечения предприняли бактериологическое исследование 76 пациентов-бактериовыделителей, 38 из которых относились к группе ежедневного лечения и 38 - к группе интермиттирующего лечения.

В результате проводимой химиотерапии бактериовыделение прекратилось у 36-ти (94,7 %) пациентов основной группы и у 34-х (89,5 %) группы сравнения в среднем через 3,17 ± 0,4 и 2,7 ± 0,5 месяцев соответственно (р = 0,17, u-критерий Манна-Уитни). Бактериовыделение на момент выписки из стационара сохранялось у 2-х пациентов основной группы и у 4-х группы сравнения.

В процессе внутривенной интермиттирующей химиотерапии ВЛУ возникла у 5-ти (13,2 %) человек, из них множественная лекарственная устойчивость - у одного. В группе ежедневного лечения ВЛУ развилась у 4-х человек (10,5 %), из них множественная лекарственная устойчивость - у 3-х. Средний срок появления ВЛУ составил 3 ± 0,3 и 2 ± 0 месяца соответственно (р = 0,03, u-критерий Манна-Уитни).

Таким образом, частота возникновения ВЛУ при внутривенной интермиттирующей химиотерапии такая же, как и при ежедневном приеме противотуберкулёзных препаратов внутрь, но вторичная множественная лекарственная устойчивость развивается реже. В процессе внутривенной интермиттирующей химиотерапии ВЛУ появляется медленнее, чем при ежедневной химиотерапии.

Нами положительно оценивался тот факт, что в группе интермиттирующего лечения ни в одном случае не выявлена ВЛУ к рифампицину (кроме одного пациента с вторичной множественной лекарственной устойчивостью), поскольку известно, что лекарственная устойчивость к этому препарату приводит к значительному росту числа неудач лечения и рецидивов процесса, даже при стандартных схемах химиотерапии 3-мя или 4-мя препаратами (Espinal M. A., 2000). Эксперты ВОЗ подчеркивают, что рифампицин является ключевым компонентом современной химиотерапии туберкулёза и единственным наиболее важным препаратом при краткосрочной схеме лечения (Toman, 2004). В группе ежедневного лечения вторичную множественную лекарственную устойчивость наблюдали у 3-х больных и у 1-го пациента - лекарственную устойчивость к рифампицину, рифабутину и протионамиду. На основании этих результатов сделан вывод, что назначение рифампицина внутривенно позволяет избежать развития ВЛУ к данному препарату, обеспечивающему стерилизующий эффект химиотерапии у больных туберкулёзом.

С помощью показателя «плотности доз» противотуберкулезных препаратов проведено объективное разделение пациентов на группы интермиттирующего (А) и ежедневного (Б) лечения с целью оценки результатов лечения ТЛ у них. Этот показатель позволил выявить промежуточную группу больных вариабельного режима терапии (группа Х) и проанализировать у них неблагоприятные прогностические факторы течения туберкулёза лёгких.

Так, в группе Х было больше пациентов с диссеминированным двусторонним поражением легких (р = 0,02, ТТФ), с клинической манифестацией туберкулёза: острое начало заболевания (р = 0,036, чІ), отсутствие аппетита (р = 0,08, ТТФ), аускультативно - влажные и сухие хрипы над легкими (р = 0,069, чІ), почти половина больных выделяла МБТ с множественной лекарственной устойчивостью (р = 0,07, ТТФ). При анализе показателей эффективности химиотерапии у них отмечалось снижение скорости прекращения бактериовыделения (р = 0,005, К-М) и закрытия полостей распада (р = 0,047, К-М) по сравнению с больными групп интермиттирующего и ежедневного лечения.

Пациенты двух других групп (А и Б) имели сходную клиническую картину туберкулёза лёгких и примерно одинаковую скорость прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада. Однако в группе интермиттирующего лечения было больше пациентов, у которых произошло полное закрытие полостей распада, чем в группе ежедневного лечения (р = 0,012, 2) (таблица 6).

Таблица 6. Закрытие полостей распада у пациентов различных групп

Закрытие распада	Группа А (n = 101)	Группа Х (n = 37)	Группа Б (n = 36)
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Полное	94	93,1	31	83,8	29	80,6
Частичное	2	2,0	2	5,4	6	16,7
Не закрытие	5	5,0	4	10,8	1	2,8

С ростом «плотности доз» отмечали нарастание частоты развития и тяжести токсических реакций (р = 0,0001, ТТФ) (таблица 7). Не выявлено зависимости развития токсических реакций от наличия сопутствующих хронических гепатитов (р = 0,78, 2). У пациентов с токсическими реакциями эффективность противотуберкулёзной терапии была хуже в сравнении с больными без токсических реакций: обнаружено увеличение сроков закрытия полостей распада у пациентов группы Б и группы Х в сравнении с группой А (р = 0,059, К-М) и увеличение сроков прекращения бактериовыделения у пациентов группы Х в сравнении с группами А и Б (р = 0,04, К-М). Этого не наблюдали у пациентов без токсических реакций в сравниваемых группах. В связи с тем, что у большинства больных токсические реакции развивались в течение первых 10-14 дней нахождения в стационаре (32 пациента из 40), наилучшим методом профилактики развития токсических реакций оказался интермиттирующий способ введения ПТП с первых дней лечения.

Таблица 7. Переносимость противотуберкулёзной терапии у пациентов различных групп

Переносимость противотуберкулёзной терапии	Группа А (n = 113)	Группа Х (n = 42)	Группа Б (n = 49)	р*
	Абс.	%	Абс	%	Абс.	%
Удовлетворительная	88	77,9	26	61,9	24	49,0	0,001#
Неудовлетворительная, - в том числе:	25	22,1	16	38,1	25	51,0
Аллергические реакции	9	8,0	5	11,9	0	0	0,064
Токсические реакции	9	8,0	10	23,8	21	42,9	0,0001#
Токсико-аллергические реакции	7	6,2	1	2,4	4	8,2	0,5

Примечание: * - 2 Пирсона; # - статистически значимые различия (p < 0,05)

С целью разработки действенной тактики ведения больных ТЛ с сопутствующими гепатитами В и С осуществляли комплексное обследование и оценку эффективности их лечения реафероном (интерфероном-б), назначаемым в дозе 3 млн. МЕ ректально капельно в дни проведения внутривенной интермиттирующей противотуберкулёзной терапии (2 раза в неделю).

В группе пациентов, получавших реаферон (I группа), было больше больных, достигших прекращения бактериовыделения на терапевтическом этапе, причем в более ранние сроки по сравнению с группой II (раньше на 1,8 месяца, р = 0,02). При анализе показателя прекращения бактериовыделения терапевтическим путем среди пациентов с сопутствующими ХГ различия между группами также оказались статистически значимыми. В I группе из 46-ти больных туберкулёзом легких, МБТ+, с сопутствующим ХГ В и/или С, бактериовыделение прекратилось за время пребывания в стационаре у 43-х (93,5 %). Во II группе из 37-ми больных ТЛ, МБТ+, с сопутствующим ХГ В и/или С бактериовыделение прекратилось за время пребывания в стационаре у 27-ми (73,0 %). Бактериовыделение не прекратилось (цензурированные случаи) у 3-х (6,5 %) и 10-ти (27,0 %) пациентов с сопутствующими ХГ соответственно (р = 0,01, ТТФ).

53 пациента I группы и 59 - II имели полости распада. За время нахождения и лечения в клинике ННИИТ полости распада закрылись терапевтическим путем у 47-ми больных I группы в среднем через 5,2 ± 0,4 мес., тогда как во II группе - у 42-х человек в среднем через 6,6 ± 0,5 мес. Цензурированных случаев (т.е. не достигших закрытия полостей распада за все время нахождения в стационаре) в I группе было 6 (11,3 %), во II - 17 (28,8 %). Для пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ, получавших лечение реафероном, характерно более раннее закрытие полости(тей) распада в сравнении с группой больных, не лечившихся реафероном (раньше на 1,4 месяца, р = 0,045). В I группе из 44-х пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ В и/или С произошло полное закрытие распада за время пребывания в стационаре у 38-ми (86,4 %). Во II группе из 35-ти больных ТЛ с сопутствующими ХГ В и/или С полости распада полностью закрылись за время пребывания в стационаре у 24-х (68,6 %). Полости не закрылись (цензурированные случаи) у 6-ти (13,6 %) и 11-ти (31,4 %) пациентов соответственно (р = 0,05, ТТФ).

На фоне лечения реафероном отмечали снижение маркеров цитолиза и холестаза (рисунок 4), чего не наблюдали в группе сравнения (рисунок 5).

Примечание: # - статистически значимые различия (р < 0,05)

Терапия реафероном у пациентов способствовала более ранней нормализации показателей гемограммы в сравнении с больными II группы (р = 0,048, К-М).

У 45-ти пациентов I группы и у 37-ми больных II группы с микст-инфекцией проведено иммунологическое обследование исходно и спустя 4 месяца лечения, включавшее количественную оценку лимфоцитов и их субклассов, несущих молекулы CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ (таблица 8).

У пациентов группы I на фоне лечения реафероном отмечено повышение содержания лимфоцитов и их субклассов CD3+, CD4+, CD8+, CD19+. В группе сравнения (группа II) в процессе противотуберкулёзной терапии не обнаружено значимого изменения количества лимфоцитов и их субклассов, кроме увеличения содержания CD8+-лимфоцитов. То есть, клинико-биохимическое улучшение коррелировало с увеличением содержания иммунокомпетентных клеток крови пациентов в процессе лечения реафероном.

Части пациентов группы реаферона (n = 34) и группы сравнения (n = 35) спустя 5-6 месяцев противотуберкулезной терапии были выполнены операции резекционого плана. Операционный материал легких подвергали гистологическому исследованию, предварительно кодируя, чтобы патоморфолог не имел на момент микроскопии никакой информации о пациенте. Результаты морфометрии были представлены баллами и для их оценки применены таблицы сопряженности с вычислением критерия ч2 (или точного теста Фишера). Полученные результаты приведены в таблицах 9 и 10.

Таблица 8. Содержание основных субпопуляций лимфоцитов в крови больных I и II групп исходно и спустя 4 месяца терапии

Клетки (тыс. в мкл)	Доноры (n = 68)	Группа I (n = 45)	р*	Группа II (n = 37)	р**
		Исходно	Спустя 4 мес.		Исходно	Спустя 4 мес.
Лимфоциты	1881,8±80,4	2051,5±124,9	2437,9±141,4	0,04#	2191,2±137,5	2258,9±105,9	0,5
CD3+	1182,5±45,6	1352,3±96,5	1590,9±109,5	0,07	1465,3±108,7	1439,1±75,8	0,8
CD4+	730,1±58,3	822,3±64,6	979,8±70,4	0,08	900,0±74,4	858,9±45,8	0,9
CD8+	464,8±53,6	563,2±57,5	720,9±53,5	0,007#	644,9±51,1	734,1±50,6	0,03#
CD16+	354,3±33,3	377,9±43,4	458,0±40,7	0,1	378,9±35,7	428,4±33,8	0,15
CD19+	210,8±24,5	251,3±28,1	301,7±26,7	0,01#	275,9±28,1	295,5±22,9	0,2

Примечание: * - парный тест Вилкоксона для I группы; ** - парный тест Вилкоксона для II группы; # - статистически значимые различия по сравнению с исходными значениями (р < 0,05)

Таблица 9. Оценка микроскопического исследования резецированной легочной ткани собственно в участке специфического поражения у больных сравниваемых групп

Пациенты Признак	Группа реаферона (n = 34)	Группа сравнения (n = 35)	р
Зрелость капсулы	Зрелая	12	5	0,04**#
	Незрелая	22	30
Специфическое поражение капсулы	Отсутствует	22	19	0,38*
	Имеется	12	16
Воспаление вокруг капсулы	Минимальное продуктивное	13	6	0,08*
	Выраженное продуктивное	11	11
	Экссудативное	10	18

Примечание: * - 2 Пирсона; ** - ТТФ; # - статистически значимые различия (р < 0,05)

Таблица 10. Оценка микроскопического исследования резецированной легочной ткани вне участка специфического поражения у больных сравниваемых групп

Пациенты Признак	Группа реаферона (n = 34)	Группа сравнения (n = 35)	р
Хронический бронхит	Ремиссия	12	5	0,04**#
	Обострение	22	30
Обструкция бронхов	Отсутствует	10	1	0,003**#
	Имеется	24	34
Очаговая пневмония	Отсутствует	25	20	0,2**
	Имеется	9	15
Интерстициально-десквамативная пневмония	Отсутствует	3	0	0,18*
	Минимальная	11	14
	Выраженная	20	21
Туберкулёз бронха	Отсутствует	22	14	0,035**#
	Имеется	12	21
Фиброзные изменения по ходу сосудов и бронхов	Минимальный	3	10	0,07*
	Умеренный	23	21
	Выраженный	8	4
Интерстициальный фиброз	Отсутствует	5	0	0,047*#
	Минимальный	13	19
	Выраженный	16	16

Примечание: * - 2 Пирсона; ** - ТТФ; # - статистически значимые различия (р < 0,05)

У пациентов группы реаферона чаще обнаруживали зрелую капсулу туберкулёзного очага, наблюдали меньшую выраженность воспаления вокруг капсулы, а в окружающей легочной ткани реже встречали проявления хронического бронхита, обструкции бронхов и туберкулёза бронхов с места отсечения, чем в группе сравнения. Полученные морфологические результаты свидетельствуют о том, что использование реаферона наряду с внутривенной интермиттирующей химиотерапией у пациентов с туберкулезом сопровождается уменьшением проявления воспаления как непосредственно в очаге туберкулеза, так и на отдалении.

Вышеперечисленные клинико-биохимические, иммунологические и морфологические данные демонстрируют высокую терапевтическую эффективность и хорошую переносимость реаферона у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами и позволяют рекомендовать его к практическому применению.

ВЫВОДЫ

Доля пациентов противотуберкулезных стационаров, у которых были обнаружены маркеры вирусных гепатитов В и С, варьирует от 32 до 48 %. Впервые выявленный туберкулез легких ассоциирован с повышенным относительным риском HBV-инфицирования, а длительно текущий - HCV- и HCV + HBV-инфицирования.

2. Выявлены медико-социальные факторы, ассоциированные с неблагоприятным течением туберкулеза легких:

2.1. У пациентов с туберкулёзом лёгких и признаками социальной дезадаптации (отсутствие постоянной работы; злоупотребление алкоголем, курение, употребление наркотиков; пребывание в местах лишения свободы в прошлом; слабая приверженность к противотуберкулёзной терапии) повышены относительные риски наличия хронических вирусных гепатитов.

2.2. Сочетание туберкулёза легких и хронических гепатитов В и С характеризуется преимущественно слабовыраженными симптомами туберкулёзной интоксикации с отсутствием температурной реакции, высокой частотой бактериовыделения с относительным риском развития лекарственной устойчивости к этамбутолу и канамицину, малосимптомным клиническим течением гепатитов с повышенными уровнями АЛТ, АСТ и ГГТП.

2.3. Наличие вирусного гепатита у пациентов с туберкулёзом лёгких в 2 раза уменьшает вероятность раннего (до 3-х месяцев) прекращения бактериовыделения и в 2,3 раза - вероятность благоприятной рентгенологической картины по завершению стационарного этапа лечения.

3. У больных туберкулезом легких в сочетании с хроническим гепатитом неблагоприятное течение туберкулеза наблюдается при: наличии ХГС или ХГВС в сравнении с ХГВ; слабовыраженном фиброзе печени в сравнении с умеренным или выраженным; низкой степени морфологической активности гепатита в сравнении с умеренной или высокой; «нормальных» уровнях АЛТ и АСТ в сравнении с повышенными; выраженном нейтрофилезе в синусоидах печени в сравнении с небольшим; выраженном липофусцинозе гепатоцитов в сравнении со слабым или его отсутствием; уровне общего количества лимфоцитов менее 1000 в мкл и уровне CD4+ менее 400 клеток в мкл в сравнении с большим их уровнем.

4. Внутривенная интермиттирующая противотуберкулезная терапия не ингибирует активность монооксигеназной системы печени в сравнении с ежедневным традиционным лечением, что клинически ассоциировано с уменьшением количества токсических лекарственных осложнений (ОШ 4,3; ДИ 95 % 1,8-10,5).

5. Частота развития вторичной лекарственной устойчивости была сравнимой при различных режимах терапии (внутривенном интермиттирующем и ежедневном традиционном). При внутривенной интермиттирующей химиотерапии риск возникновения вторичной множественной лекарственной устойчивости снижен, ВЛУ появляется медленнее, чем при ежедневном приеме химиопрепаратов, в среднем через 3 месяца от начала химиотерапии, что совпадает со временем прекращения бактериовыделения у пациентов обеих групп.

6. При анализе результатов лечения туберкулеза легких у больных моно- и микст-инфекцией с учетом разных режимов терапии получены следующие данные:

6.1. Доля пациентов с закрытием полостей распада при внутривенной интермиттирующей химиотерапии была выше на 12,5 %, чем при ежедневном лечении. С увеличением «плотности доз» противотуберкулёзных препаратов нарастали частота и тяжесть побочных токсических реакций, что отрицательно влияло на эффективность противотуберкулёзной терапии. Не выявлено количественной зависимости токсических реакций от наличия сопутствующих хронических гепатитов.

6.2. У пациентов с «плотностью доз» менее 0,22 и от 0,31 до 0,6 определены факторы, значимо ассоциированные с неблагоприятным прогнозом туберкулёза: диссеминированное двустороннее поражение легких, острое начало заболевания, отсутствие аппетита, влажные и сухие хрипы над легкими, выделение микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью, нарастание частоты развития и тяжести токсических реакций.

7. Сочетание внутривенной интермиттирующей химиотерапии с ректальным капельным введением реаферона 2 раза в неделю при туберкулёзе лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С повышает эффективность лечения, что выражается в укорочении сроков прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада, нормализации показателей гемограммы, снижении проявлений цитолиза и холестаза, восстановлении содержания иммунокомпетентных клеток в крови пациентов.

8. Комплексная внутривенная интермиттирующая химиотерапия в сочетании с реафероном приводит к уменьшению морфологических проявлений специфического и неспецифического воспаления в лёгочной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью оценки функциональных нарушений регулирующих систем, определяющих характер течения сочетанных инфекций (туберкулёза легких и хронических гепатитов В и/или С) необходимо использовать ряд показателей: биохимический анализ крови (билирубин и его фракции, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, тимоловая проба), HBsAg, aHBcIgG, aHBcIgM, aHCV-суммарные методом иммуноферментного анализа, морфологическое исследование биоптатов печени, показатели иммунного статуса.

Для прогнозирования течения, исходов туберкулёза лёгких и побочных реакций противотуберкулёзной терапии, в начале и в процессе проведения химиотерапии пациентам с микст-инфекцией необходимо оценивать фармакокинетические показатели метаболизма антипирина, обращать внимание на нарастание периода полувыведения и на уменьшение клиренса и константы элиминации.

Для беспристрастного сравнения результатов лечения пациентов, получающих химиопрепараты в интермиттирующем и ежедневном режиме, рекомендуем использовать показатель «плотности доз», который равен количеству дней лечения противотуберкулёзными препаратами (количеству доз), деленному на общее число койко-дней, проведенных пациентом в стационаре. Такой подход к исследованию позволяет выделить группу «проблемных» пациентов, которые в силу различных причин не могут закончить назначенные им режимы химиотерапии и требуют индивидуализированной оценки эффективности лечебных мероприятий.

Поскольку у большинства больных токсические реакции развивались в течение первых 2-х недель приема противотуберкулёзных препаратов, для их предупреждения у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С (в том числе и у пациентов с «нормальными» значениями АЛТ и АСТ) целесообразно проводить внутривенную интермиттирующую химиотерапию с первых дней лечения.

С целью повышения терапевтической эффективности лечения больных туберкулёзом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С необходимо с первых дней лечения назначать реаферон-ЕС в дозе 3 млн. МЕ, растворенного в 50 мл физиологического раствора ректально капельно спустя 15-20 минут после внутривенного введения химиопрепаратов 2 раза в неделю, в дни проведения противотуберкулёзной терапии. Курс лечения реафероном должен быть 6 месяцев и более с учетом клинико-биохимических, рентгенологических данных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Петренко Т. И. Использование лимфотропной и эндолимфатической терапии у больных с заболеваниями лёгких / Е. А. Прокопенко, Т. И. Петренко, Л. Д. Сидорова, И. В. Савицкая // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 1995. - № 2. - С. 96-98.

Петренко Т. И. Эффективность липосомальной лекарственной формы антибактериальных препаратов в ингаляционной терапии экспериментального туберкулёза / Ю. Н. Курунов, И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. И. Петренко, Н. Н. Яковченко, А. В. Свистельник, П. Н. Филимонов // Проблемы туберкулёза. - 1995. - № 1. - С. 38-40

Петренко Т. И. Лимфогенное поступление в малый круг кровообращения перорально вводимого в обычной и липосомальной формах рифампицина / Т. И. Петренко, И. Г. Урсов, Ю. Н. Курунов, Ю. И. Бородин, Л. Д. Сидорова // Проблемы туберкулёза. - 1995. - № 3. - С. 53-54.

Петренко Т. И. Изучение возможности лимфогематогенного поступления в легочную ткань перорально вводимого липофильного антибиотика / Т. И. Петренко, Ю. Н. Курунов, И. Г. Урсов // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 1999. - № 2. - С. 52-54.

Петренко Т. И. Сравнительная оценка иммунного статуса больных впервые выявленным туберкулёзом лёгких и при сочетании его с хроническим гепатитом / Т. И. Петренко, В. В. Романов, Е. Г. Роньжина, Е. М. Жукова, Ю. Н. Курунов, В. С. Кожевников // Матер. науч.-практ. конф. «Инновации в охране здоровья людей». - Новосибирск. - 2001. - С. 172-173.

Петренко Т. И. Амбулаторная терапия больных туберкулёзом лёгких. Бактерицидный метод / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. А. Боровинская, В. А. Поташова, С. Л. Нарышкина, Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина.- Новосибирск. : типография института теплофизики СО РАН, 2001. - 124 с.

Петренко Т. И. Клинико-биохимические особенности течения впервые выявлённого туберкулёза лёгких в сочетании с паталогией печени / Т. И. Петренко, Ю. Н. Курунов, Н. П. Толоконская, Е. Г. Роньжина, Ю. М. Харламова, Л. В. Музыко // Матер. науч.-практ. конф. «Инновации в охране здоровья людей». - Новосибирск. - 2001. - С. 97-99.

Петренко Т. И. Организация и эффективность амбулаторного лечения ограниченного туберкулёза в Сибири / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, В. А. Поташова, Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко // Матер. науч.-практ. конф. «Инновации в охране здоровья людей». - Новосибирск. - 2001. - С. 203-205.

Петренко Т. И. Сравнение схем экспресс-диагностики вирусных гепатитов / Т. И. Петренко, В. В. Романов, Ю. Н. Курунов // Вторая научная конф. «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера». - Новосибирск. - 2002. - С. 52.

Петренко Т. И. Клинико-лабораторные особенности туберкулёза в сочетании с гепатитами / Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко, В. В. Романов, Ю. Н. Курунов // Вторая научная конф. «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера». - Новосибирск. - 2002. - С. 209.

Петренко Т. И. Клинико-биохимические особенности течения впервые выявленного туберкулёза лёгких в сочетании с паталогией печени / Ю. Н. Курунов, Н. П. Толоконская, Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина, Ю. М. Харламова, Л. В. Музыко // Международная конф. «Туберкулёз - старая проблема в новом тысячелетии». - Новосибирск. - 2002. - С. 101-102.

Петренко Т. И. Сравнительная оценка иммунного статуса больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких и при сочетании его с хроническим гепатитом / В. В. Романов, Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина, Е. М. Жукова, Ю. Н. Курунов, В. С. Кожевников // Международная конф. «Туберкулёз - старая проблема в новом тысячелетии». - Новосибирск. - 2002. - С. 144.

Петренко Т. И. Организация и эффективность амбулаторного лечения ограниченного туберкулёза в Сибири / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, В. А. Поташова, Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко // Международная конф. « Туберкулёз - старая проблема в новом тысячелетии». - Новосибирск. - 2002. - С. 166-168.

Петренко Т. И. Особенности течения туберкулёза лёгких в сочетании с патологией печени / Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина, В. В. Романов, П. Н. Филимонов, Ю. М. Харламова, Ю. Н. Курунов // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - 2002. - № 129.

Петренко Т. И. Амбулаторное лечение больных туберкулёзом на современном этапе / И. Г. Урсов, Т. А. Боровинская, В. А. Краснов, В. А. Поташова, Е. Г. Роньжина, С. Л. Нарышкина, Т. И. Петренко // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - 2002. - № 177.

Петренко Т. И. Характер морфологических изменений у больных туберкулёзом лёгких в сочетании с гепатитами / П. Н. Филимонов, Т. И. Петренко, Е. Г. Роньжина, Ю. Н. Курунов // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - 2002. - № 180.

Петренко Т. И. О раннем переводе на амбулаторное лечение впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких / И. Г. Урсов, В. А. Краснов, Т. А. Боровинская, В. А. Поташова, С. Л. Нарышкина, Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко // Проблемы туберкулёза - 2003. - № 2. - С. 25-27.

Петренко Т. И. Особенности течения туберкулеза легких у больных с патологией печени / В. А. Краснов, Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко, В. В. Романов, Ю. М. Харламова, Л. В. Музыко, П. Н. Филимонов, Н. П. Толоконская, В. С. Кожевников, Ю. Н. Курунов // Проблемы туберкулёза. - 2003. - № 4. - С. 26-28.

Петренко Т. И. Динамика продукции ФНОа в моноцитах у пациентов с туберкулёзом лёгких / В. В. Романов, В. С. Кожевников, Н. В. Пронкина, Ю. Н. Курунов, Т. И. Петренко // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург. - 2003. - С. 289 - № 106.

Петренко Т. И. Продукция фактора некроза опухоли моноцитами при туберкулёзе лёгких / В. С. Кожевников, В. В. Романов, Н. В. Пронкина, Ю. Н. Курунов, Т. И. Петренко // Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров «Туберкулёз сегодня». - Москва. - 2003. - С. 70.

Петренко Т. И. Морфологические особенности поражения печени у больных туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Е. Г. Роньжина, Ю. Н. Курунов // Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров « Туберкулёз сегодня». - Москва. - 2003. - С. 75.

Петренко Т. И. Особенности морфологических изменений печени у больных туберкулёзом лёгких в сочетании с хроническими гепатитами различной этиологии / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Е. Г. Роньжина, Ю. Н. Курунов, Д. В. Краснов, Т. Г. Бесчётный // Труды Всероссийской науч.-практ. конференции «Туберкулёз. Проблемы диагностики, лечения и профилактики». - Санкт-Петербург. - 2003. - С. 156-157.

Петренко Т. И. Иммунный статус больных туберкулёзом лёгких и в сочетании с поражениями печени различной этиологии ( хроническими гепатитами В, С, В+С) / Т. И. Петренко, В. В. Романов // Сборник науч. трудов Новосибирского НИИ туберкулёза Минздрава России ( 1999-2003 гг.) - Новосибирск. - 2003. - С. 86-102.

Petrenko T. I. Influence Liv-52 on activity of the liver monooxygenase systems at patients with pulmonary tuberculosis / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // European Respiratory Journal. - 2004. - Vol. 24. - Supp. 34. - P. 340

Петренко Т. И. Активность монооксигеназной системы печени у больных туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, Ю. М. Харламова, Н. С. Кизилова // Тезисы докладов междунар. конф. «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний». - Новосибирск. - 2004. - С. 149.

Петренко Т. И. Морфологические особенности состояния печени у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов // Тезисы докладов международной конф. «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний». - Новосибирск. - 2004. - С. 150.

Петренко Т. И. Особенности клиники, диагностики и лечения пациентов с ранее неэффективно леченным туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, Т. А. Худякова, Л. В. Музыко, Е. М. Жукова // Сборник трудов науч.-практ. конф. «Проблемы туберкулёза и современные пути их решения». - Томск. - 2004. - С. 121-122

Петренко Т. И. Применение метода ВЭЖХ для исследования фармакокинетики при бактерицидной терапии туберкулёза лёгких / Л. А. Кожанова, Т. И. Петренко, Н. С. Кизилова, Л. И. Еремеева, Ю. М. Харламова // VII Конференция «Аналитика Сибири и Дальнего Востока». - Новосибирск. - 2004. - С. 125.

Петренко Т. И. Встречаемость маркеров гепатитов В и С у больных туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, В. В. Романов // Выездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии». - Москва. - 2004. - Г-23. - С. 200-201.

Петренко Т. И. Влияние Лив-52 на активность монооксигеназной системы печени у больных туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, Ю. М. Харламова, Н. С. Кизилова, Е. М. Жукова // Выездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии». - Москва. - 2004. - Г-23. - С. 193-194.

Пат. 2228197 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 38/21, А 61 Р 31/06. Способ лечения туберкулёза лёгких / Петренко Т. И. ; заявитель и патентообладатель Новосиб. НИИ туб-за. - № 2002131208/14 ; заявл. 20.11.02 ; опубл. 10.05.04, Бюл. № 13. - 420 с. : ил.

Пат. 2243776 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 35/10, А 61 Р 31/06. Способ лечения туберкулёза легких / Петренко Т. И. ; заявитель и патентообладатель Новосиб. НИИ туб-за. - № 2003120877/14 ; заявл. 08.07.03; опубл. 10.01.05, Бюл. № 1. - 615 с. : ил.

Петренко Т. И. Особенности диагностики, клиники и тактики лечения прогрессирующих форм туберкулёза лёгких в современных эпидемиологических условиях / Т. И. Петренко, Т. А. Худякова, Н. С. Кизилова, Е. А. Жукова // Всероссийская науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулёза». - С.-Петербург. - 2005. - С. 91-93.

Petrenko T. I. Estimation of phenotype of hydroxylation in patients with pulmonary tuberculosis as a method for forecasting the results of polychemotherapy / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // European Respiratory Journal. - 2005. - Vol. 26. - Supp. 49. - P. 656.

Петренко Т. И. Клинико-биохимический статус больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С / Т. И. Петренко, В. А. Краснов, Ю. М. Харламова, П. Н. Филимонов, Н. С. Кизилова, Т. А. Худякова // Проблемы туберкулёза и болезней легких. - 2006. - № 3. - С. 42-45.

Петренко Т. И. Клинико-биохимическая характеристика больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С / Т. И. Петренко, В. А. Краснов, Ю. М. Харламова, П. Н. Филимонов, Н. С. Кизилова, Т. А. Худякова // Инфекционные болезни. - 2006. - т. 4. - № 1. - С. 41-44.

Petrenko T. I. Clinical and morphological outcomes of pulmonary tuberculosis concurrent with chronic hepatitis / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, N. S. Kisilova, T. A. Hudiakova // European Respiratory Journal. - 2006. - Vol. 28. - Supp. 50. - P. 13. - E 194.

Petrenko T. I. Interferon-a and the liver monooxygenas system in patients with pulmonary tuberculosis / T. I. Petrenko, N. S. Kizilova, U. M. Harlamova // European Respiratory Journal. - 2006. - Vol. 28. - Supp. 50. - P. 140. - P 876.

Petrenko T. I. The influence phenotype of hydroxylation on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity / T. I. Petrenko, U. M. Harlamova, N. S. Kizilova // European Respiratory Journal. - 2006. - Vol. 28. - Supp. 50. - P. 505. - E 2913.

Пат. 2272286 Российская Федерация, МПК7 G 01 N 33/48. Способ определения антипирина в слюне / Петренко Т.И. ; заявитель и патентообладатель Новосиб. НИИ туб-за. - № 2004127706/15 ; заявл. 16.09.04; опубл. 20.03.06, Бюл. - № 8. - 673 с. : ил.

Петренко Т. И. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика течения и исходов легочного процесса у больных туберкулёзом в сочетании с хроническими гепатитами / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Н. С. Кизилова, Т. А. Худякова // Сибирский Консилиум. - 2006. - № 3. - С. 25-31.

Петренко Т. И. Хронический вирусный гепатит у пациента с туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулёз в России. Год 2007». - Москва. - 2007. - С. 412.

Петренко Т. И. Вторичная лекарственная устойчивость у пациентов, получающих внутривенную интермиттирующую химиотерапию / Т. И. Петренко, А. Г. Чередниченко, В. А. Краснов, Л. В. Музыко // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулёз в России. Год 2007». - Москва. - 2007. - С. 443.

Петренко Т. И. Хронические гепатиты В и С у пациентов с туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов // II Российско-Германская конференция Форума Коха-Мечникова «Туберкулёз, СПИД, вирусные гепатиты…». - Томск. - 2007. - С. 104-105.

Петренко Т. И. Маркерный профиль гепатитов В и С у пациентов с впервые выявленным и хроническим туберкулёзом лёгких / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, В. В. Романов, Е. И. Витенков, Т. Р. Амитина, И. К. Пасаженникова, Е. Е. Липкина // Сибирский Консилиум. - 2007. - № 8. - С. 70-72.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВГ - вирусы гепатитов

ВЛУ - вторичная лекарственная устойчивость

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ДИ - доверительный интервал

ИФА - иммуноферментный анализ

К-М - метод Каплана-Майера

МБТ - микобактерия туберкулёза

МОС - моноксигеназная система

ННИИТ - Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулёза

ОШ - отношение шансов

ПТП - противотуберкулезные препараты

ТЛ - туберкулез легких

ТТФ - точный тест Фишера

ХГ - хронический гепатит

ХГВ - хронический вирусный гепатит В

ХГС - хронический вирусный гепатит С

ХГВС - хронический вирусный гепатит В+С

ЩФ - щелочная фосфатаза

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С