Фармакогенетические основы развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у жителей республики Азербайджан: значение полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков

14

65

Полиморфизм гликопротеина Р и серьезные нежелательные лекарственные реакции в республике Азербайджан

лекарственный реакция полиморфизм генотип

Исходя из имеющихся данных об участии гликопротеина Р в процессах всасывания, распределения и выведения БМКК, мы предположили наличие ассоциации между полиморфизмом гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р и развитием серьезных НЛР БМКК. Известно, что у лиц с генотипом генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 отмечается снижение активности гликопротеина-Р или снижения его количества в организме, что так или иначе, должно приводить к изменению фармакокинетики ЛС-субстратов, что может относится и БМКК и статинам. Изучение ассоциации между носительством генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 и развитием серьезных НЛР при применении БМКК, осуществляли путем проведения ретроспективного исследования по типу случай-контроль, используя те же группы пациентов (основная группа и группа контроля), что и в исследовании по CYP3A4. Оказалось, что статистически значимых различий в частотах носительства генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с серьезными НЛР при применении БМКК, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие БМКК, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР): 30% vs 25%, ч2=0,007, р=0,935 (таблица 19). А это значит, что нами не обнаружена ассоциация между носительством генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 и развитием серьезных НЛР при применении БМКК.

Таблица 19 Носительство генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с серьезными НЛР при применении БМКК (НЛР+) и в группе контроля (НЛР-)

И хотя отмечалась тенденция к более высокой частоте носительства генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с серьезными НЛР при применении статинов по сравнению с группой контроля, как и в случае с БМКК, оказалось, что статистически значимых различий в частотах носительства генотипа ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с серьезными НЛР при применении статинов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие статины, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР): 47% vs 28%, ч2= 1,227, р=0,268 (таблица 20). А это значит, что нами не обнаружена ассоциации генотипа 3435ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 и развитием серьезных НЛР при применении статинов, поэтому отношение шансов, чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и прогностическая ценность отрицательного результата не проводился.

Таблица 20 Генотип 3435ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 у больных с серьезными НЛР при применении статинов (НЛР+) и в группе контроля (НЛР-)

Итак, нами не обнаружено ассоциаций генотипа 3435ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 и развитием серьезных НЛР при применении БМКК и статинов. Это может объясняться, тем что группа пациентов с серьезными НЛР была не велика, а с другой, что в фармакокинетике БМКК и статинов принимают участие изоферменты цитохрома Р-450, и прежде всего из подсемейства CYP3A, а также и другие транспортеры- транспортеры органических анионов.

ВЫВОДЫ

1. Клинически значимый аллель CYP2C9*2 вывялен с частотой 8%, 7 и 7% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно, а еще более значимый аллель CYP2C9*3 - с частотой 14%, 9% и 11% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно.

2. Обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CYP2C9 и развитием серьезной НЛР при применении НПВС: аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 встречались статистически значимо чаще у больных с желудочно-кишечными кровотечениями при применении НПВС, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие НПВС, у которых не было осложнений): 51% vs 28%, р=0,029, ч2=4,766.

3. Обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CYP2C9 и развитием серьезной НЛР при применении варфарина: аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 встречались статистически значимо чаще у больных с геморрагическими инсультами в анамнезе при применении непрямых антикоагулянтов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие непрямые антикоагулянты, терапия которым не осложнялась «большими» кровотечениями, включая геморрагические инсульты): 70% vs 32%, р=0,045, ч2=4,014.

4. Клинически значимый аллель CYP2D6*10 вывялен с частотой 17%, 13% и 14% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно, а еще более значимый аллель CYP2D6*4 - с частотой 16%, 15% и 11% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно.

5. Обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CYP2D6 и развитием серьезных НЛР при применении антидепрессантов: аллельный вариант CYP2D6*4 встречался статистически значимо чаще у больных с серьезными НЛР при применении антидепрессантов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессанты, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР): 78% vs 23%, р=0,003, ч2=6,998.

6. Обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CYP2D6 и развитием серьезных НЛР при применении в-адреноблокаторов: аллельный вариант CYP2D6*4 встречался статистически значимо чаще у больных с серьезными НЛР при применении в-адреноблокаторов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие в-адреноблокаторы, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР): 58% vs 20%, р=0,004, ч2=8,322.

7. Не обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CYP3A4 и развитием серьезных НЛР при применении БМКК: не выявлено статистически значимых различий в частотах аллельного варианта CYP3A4*1B у больных с серьезными НЛР при применении БМКК, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие БМКК, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР): 6% vs 4%, р=0,56.

8. Не обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CYP3A4 и развитием НЛР при применении статинов: не найдено статистически значимых различий в частотах аллельного варианта CYP3A4*1B у больных с серьезными НЛР при применении статинов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие статины, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР): 6% vs 4%, р=0,557.

9. Частота клинически значимого аллеля 3435Т полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 составила 54%, 55% и 52% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно.

10. Не обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена MDR1 и развитием серьезных НЛР при применении БМКК: не выявлено статистически значимых различий в частотах генотипа 3435ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 у больных с серьезными НЛР при применении БМКК, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие БМКК, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР): 30% vs 25%, ч2=0,007, р=0,935. Не обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена MDR1 и развитием НЛР при применении статинов: не найдено статистически значимых различий в частотах генотипа 3435ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 у больных с серьезными НЛР при применении статинов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие статины, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР): 47% vs 28%, ч2= 1,227, р=0,268.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления «этнической» чувствительности к лекарственным средствам рекомендуется определение частот генотипов CYP2C9 и CYP2D6 в каждой этнической группе проживающих на территории многонационального государства.

2. Не требуется коррекция общепринятых схем терапии лекарственными средствами (НПВС, непрямых антикоагулянтов, бета-адреноблокаторов, антидепрессантов) в Республике Азербайджан с учетом принадлежности больных к этническим группам, проживающий на ее территории.

3. Фармакогенетические исследования CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и MDR1 рекомендуется проводить больным с высоким риском развития НЛР для выбора индивидуального режима дозирования ЛС (НПВС, непрямых антикоагулянтов, бета-адреноблокаторов, антидепрессантов) и программы оценки их безопасности.

4. Не целесообразно проведение фармакогенетических исследований CYP3A4 и гликопротеина Р для оптимизации терапии БМКК и статинами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Гасанов Н.А., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: дань моде или прикладное направление. // Тихоокеанский медицинский журнал. -2006. -№4. -с. 21-26.

2. Гасанов Н.А., Кукес В.Г. Сычев Д.А., Раменская Г.В. Изучение системы биотрансформации и транспортеров: краеугольный камень современной клинической фармакологии. // Здоровье. - Баку. -2006. - №8. - с. 119-124.

3. Сычев Д.А., Гасанов Н.А., Ташенова А.И. Перспективы фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для индивидуализации фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. // Биомедицина. -2006. -№5. -с. 24-25.

4. Кукес В.Г., Гасанов Н.А., Сычев Д.А., Рувинов Ю.В. Основы клинической фармакогенетики. Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов. // Азербайджан, Мингечаур. -2006. -29 с.

5. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Гасанов Н.А.. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе // Клиническая медицина. - 2007. - Том 85, N 2 . - с. 58-63.

6. Гасанов Н.А., Кукес В.Г., Сычев Д.А. Значение фармакогенетических исследований CYP2D6 для оптимизации фармакотерапии трициклическими антидепрессантами. // Azerbaican medical lournal.- 2006.- 3.-c. 148-152.

7. Гасанов Н.А. Этнические аспекты фармакогенетических исследований: клиническое значение. // Современные проблемы медицины. Материалы научно-практической конференции, посвященной 140-летию Городской клинической больницы №23 им. Медсантруд. -Москва. -2006. -с. 93-94.

8. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Гасанов Н.А. Проблемы и перспективы фармакогенетического тестирования для индивидуализации фармакотерапии. // Azerbaican medical lournal.- 2007.- 3.-c. 188-199.

9. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Кропачева Е.С., Михеева Ю.А., Панченко Е.П., Белолипецкая В.Г., Белолипецкий Н.А., Казаков Р.Е., Гасанов Н.А., Кукес В.Г. Фармакогенетические исследования системы биотрансформации и транспортеров для персонализации фармакотерапии в кардиологии (российский опыт): фармакогенетические исследования CYP2C9. // Клиническая фармакология и терапия. -2007. -№3. -с. 44-48.

10. Кукес В., Сычев Д., Бруслик Т., Чилова Р., Гасанов Н., Сереброва С., Савельева М., Игнатьев И. Изучение транспортеров лекарственных средств как новая возможность персонализации фармакотерапии. // Врач. - 2007. -№5.- с. 2-5.

11. Сычев Д.А., Антонов И.М., Загребин С.В., Гасанов Н.А., Кукес В.Г. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.- 2007.- №2.- с. 59-66.

12. Кирюхин О.Л., Гасанов Н.А., Ракита Д.Р. Комплексная оценка и коррекция психических нарушений у больных ишемической болезнью сердца.//Клиническая медицина.- 2007.- №8.- с.29-33.

13. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Андреев Д.А., Казаков Р.Е., Гасанов Н.А., Исакова Ж.О., Власкина М.В., Богословская С.И., Кукес В.Г. Фармакогенетические исследования системы биотрансформации и транспортеров для персонализации фармакотерапии в кардиологии (российский опыт). Сообщение второе: фармакогенетические исследования CYP2D6.//Клиническая фармакология и терапия.- 2007.- №4.- с. 62-66.

14. Гасанов Н.А. Популяционное фармакогенетическое исследование CYP2D6 в Республике Азербайджан. // Сборник материалов научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия: теория и пратика применения лекарств».- Хабаровск.- 2007.- с. 51-52.

15. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Михеева Ю.В., Кропачева Е.С., Булытова Ю.М., Панченко Е.П., Гасанов Н.А., Кукес В.Г. Эпизоды чрезмерной гипокоагуляции варфарина связаны со снижением его клиренса только у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3. // Сборник материалов научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия: теория и практика применения лекарств».- Хабаровск.- 2007.- с. 172-173.

16. Гасанов Н.А., Казаков Е.Е., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Ташенова А.И. Сравнение частот встречаемости клинически значимого аллеля CYP2D*4 трех народов (азербайджанцы, лезгины, курды), населяющих Азербайджан. // Материалы VI международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств».- 2007.- с. 39-40.

17. Цветков Д.В., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Ших Е.В., Гасанов Н.А., Кукес В.Г. Влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, на эффективность амлодипина у больных с артериальной гипертензией. // Материалы VI международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств».- 2007.- с. 126-127.

18. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Гасанов Н.А., Леванов А.Н., Антонов А.В., Загорская В.Л. Значение фармакогенетических исследований системы биотрансформации и транспортеров для оптимизации фармакотерапии сердечно-сосудистыми лекарственными средствами. // Психофармакология и биологическая наркология.- 2007.- т. 7 (2).- с. 1972.

19. Гасанов Н.А., Игнатьев И.В., Казаков Р.Е., Сычев Д.А. Частота встречаемости варианта CYP2D6*4 в различных этнических группах республики Азербайджан. // Психофармакология и биологическая наркология.- 2007.- т. 7 (1).- с. 1655.

20. Кукес В., Сычев Д., Алеева Г., Савельева М., Гасанов Н. Особенности биотрансформации антидепрессантов: клиническое значение для персонализированного выбора. // Врач.- 2007.- №11.- с.2-5.

21. Игнатьев И.В., Казаков Р.С., Исакова Ж.О., Гасанов Н.А., Ташенова А.С., Кукес В.Г. Этнические аспекты фармакогенетических исследований CYP2D6. // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения.- 2007.- №4.- с. 61-63.

22. Гасанов Н.А., Сычев Д.А., Кукес В.Г. Генетический полиморфизм системы биотрансформации и транспортеров и безопасность терапии бета-адреноблокаторами. // Здоровье. - Баку. -2008. - №1. - с. 19-31.

23. Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Казаков Р.Е., Гасанов Н.А., Ташенова А.И., Муслимова О.А., Цветков Д.В., Цветкова К.Г., Исакова Ж.О., Раменская Г.В., Файнштейн С.Л., Сивков А.С., Сокова Е.А., Бубольц А.В., Кукес В.Г. Фармакогенетические исследования системы биотрансформации и транспортеров для персонализации фармакотерапии в кардиологии (российский опыт): фармакогенетические исследования гликопротеина-Р.// Клиническая фармакология и терапия.- 2008.- №1- с. 41-44.

24. Кукес В.Г., Савельева М.И., Ташенова А.И., Гасанов Н.А., Сычев Д.А. О необходимости генотипирования по CYP2D6 больных, принимающих антидепрессанты.// Клиническая фармакология и терапия.- 2008.- №4- с. 60-61.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CI_OR- доверительный интервал

CYP2C9- изофермент цитохрома Р-450 2С9

CYP2D6- изофермент цитохрома Р-450 2D6

CYP3A4- изофермент цитохрома Р-450 3А4

MDR1- белок множественной лекарственной устойчивости или гликопротеин-Р

OR- отношение шансов

ГИ- геморрагический инсульт

БМКК- блокаторы медленных кальциевых каналов

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ЛС- лекарственные средства

НЛР- нежелательные лекарственные реакции

ОЛТ- острый лекарственный тест

ПЦР-ПДРФ- полимеразная цепная реакция- полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

Размещено на Allbest.ru