Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома лимфоидных органов: клинические формы, лечение

Гемолитическая анемия с холодовыми антителами была зарегистрирована только в группе больных с очагово-интерстициальным саркомным поражением к/м.

Анаплазированный и иммунобластный варианты при ДБККЛ с очагово-интерстициальным саркомным поражением к/м не встречались ни в одном случае, также как и при зрелоклеточном-очаговом поражении к/м.

Ни в одном случае при ДБККЛ с очагово-интерстициальным саркомным поражением к/м не выявлена транслокация t(14;18)(q32;q21), характерная для фолликулярной лимфомы.

5.2 Диффузное саркомное поражение костного мозга при ДБККЛ.

5.2.1 Клинико-лабораторная характеристика больных ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м.

У 4 (16,6%) из 24 больных было зарегистрировано диффузное поражение к/м лимфоидными клетками крупных и средних размеров, аналогичным опухолевым клеткам л/у, т.е. саркомное поражение. Ни в одном случае не было зарегистрировано диффузного поражения к/м зрелыми лимфоидными клетками с плотным ядерным хроматином.

Мужчин - 2 (50%), женщин - 2 (50%). Медиана возраста на момент установления диагноза составила 58 лет (диапазон 47 - 65 лет).

Трое (75%) из 4 пациентов были моложе 60 лет, но все старше 40 лет.

Клинические проявления у больных с диффузным саркомным поражением к/м были аналогичны таковым при очагово-интерстициальном поражении. Во всех случаях наблюдали увеличение как периферических, так и висцеральных л/у. У всех 4 (100%) пациентов отмечали значительное увеличение селезенки без гипоэхогенных очагов в ее паренхиме, у 3 (75%) больных было увеличение печени. Вовлечение других экстранодальных очагов (плевры, периферической крови) было зарегистрировано по одному случаю.

В-симптомы наблюдали у всех 4 (100%) больных ДБККЛ с генерализованной формой и диффузным саркомным поражением к/м. У всех 4 (100%) пациентов концентрация ЛДГ превышала норму. В 1 (25%) случае с диффузным поражением к/м зарегистрирован лейкоцитоз до 39х109/л, с наличием атипических лимфоидных клеток до 87%, иммунофенотип которых соответствовал иммунофенотипу опухолевых клеток л/у и к/м. Во всех случаях диффузного поражения к/м была зарегистрирована анемия без признаков гемолиза и источников кровотечения. В 2 случаях отмечена тромбоцитопения, ни в одном из них не были обнаружены антитела к тромбоцитам. У 1 (25%) больного отмечали парапротеинемию М к (6,5 г/л) и еще у 1 больного зарегистрирована парапротеинурия BJ к (1,7 г/л).

Ни в одном случае генерализованной формы ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м в дебюте заболевания не было нейролейкемии.

5.2.2 Морфологическая картина ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м.

В 2 (50%) случаях генерализованной формы ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м был отмечен центробластный вариант, еще в 2 (50%) случаях наблюдали иммунобластный вариант. При данной клинической форме не встречали анаплазированный, плазмобластный, ALK+ варианты и вариант с Т-клеточным преобладанием.

Иммунофенотип опухолевых клеток ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м.

При иммуногистохимическом исследовании л/у при генерализованной форме ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м атипичные лимфоидные клетки крупных и средних размеров экспрессировали общие В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79б). В 1 (25%) случае отмечали экспрессию антигена CD10, экспрессия белка Bcl-2 была выявлена в 2 (50%) случаях. Экспрессия белка Bcl-6 зарегистрирована в 1 (25%) случае, экспрессию антигенов CD23 и CD43 наблюдали также по 1 (25%) случаю. В 2 (50%) случаях отмечена экспрессия антигена MUM1. Пролиферативная активность опухолевых клеток (Ki-67) в среднем составила 55,5±26,9%. Ни в одном случае опухолевые клетки л/у не экспрессировали антигены CD34, TdT, CD5, CD30, ALK, CD138.

При иммуногистохимическом исследовании к/м лимфоидные клетки крупных и средних размеров, аналогичные опухолевым клеткам л/у экспрессировали общие В-клеточные антигены (CD20, CD79б). В 1 (25%) случае, лимфоидные клетки к/м крупных и средних размеров, также как атипичные опухолевые клетки л/у, экспрессировали антиген CD10, в 2 (50%) - белок Bcl-2. Экспрессия белка Bcl-6 была зарегистрирована в 1 (25%) случае, антигенов CD23 и CD43 - в 1 (25%) случае. Экспрессия антигена MUM1 была отмечена в 2 (50%) случаях. Ни в одном случае опухолевые клетки к/м не экспрессировали антигены CD34, TdT, CD5, CD30, ALK, CD138. Пролиферативная активность (Ki-67) опухолевых клеток к/м была высокой и в среднем составила 47,6±8,8%, хотя была и ниже чем в л/у.

5.2.4 Цитогенетические изменения при ДБККЛ с диффузным саркомным поражением к/м.

Цитогенетическое исследование выполнено во всех 4 (100%) случаях. При стандартном цитогенетическом исследовании л/у только в 1 случае были получены митозы с множественными хромосомными нарушениями. Во всех 4 случаях методом FISH исследовали t(14;18)(q32;q21) и перестройку локуса 3q27. Ни в одном случае с диффузным саркомным поражением к/м не была обнаружена t(14;18)(q32;q21), у 1 пациента зарегистрирована перестройка локуса 3q27, характерная для ДБККЛ.

5.3 Очагово-зрелоклеточное поражение к/м при ДБККЛ.

5.3.1 Клинико-лабораторная характеристика больных ДБККЛ с очагово-зрелоклеточным поражением к/м.

У 8 (25%) из 32 пациентов отмечали очаговое поражение к/м лимфоидными клетками мелких размеров, с плотным ядерным хроматином, без выраженного атипизма и полиморфизма.

Среди больных было 5 (62,5%) мужчин и 3 (37,5%) женщины. Медиана возраста на момент установления диагноза составила 54,5 года (диапазон 42 -74 года).

Клинические проявления у больных с очагово-зрелоклеточным поражением к/м были разные, но во всех случаях наблюдали увеличение как периферических, так и висцеральных л/у. У 4 (50%) пациентов отмечали увеличение селезенки, но без гипоэхогенных очагов.

В отличие от генерализованного поражения л/у без вовлечения к/м, поражения мышц, костей, матки вообще не было отмечено при генерализованной форме ДБККЛ с наличием очагово-зрелоклеточного поражения к/м. Вовлечение других экстранодальных очагов (печени, орбиты, периферической крови) было зарегистрировано в единичных случаях. У 3 (37,5%) из 8 больных были отмечены В-симптомы (похудание, ночная потливость, лихорадка). Ни в одном случае генерализованной формы ДБККЛ с очагово-зрелоклеточным поражением к/м в дебюте заболевания не было нейролейкемии.

У 5 (62,5%) пациентов концентрация ЛДГ превышала норму, в 1 (12,5%) случае был зарегистрирован лейкоцитоз до 14х109/л с лимфоцитозом до 70%, среди лимфоидных клеток в большом количестве были клетки с выраженным атипизмом и полиморфизмом. Иммунофенотип опухолевых клеток периферической крови соответствовал иммунофенотипу опухолевых клеток л/у и к/м. У 1 (12,5%) пациента отмечена парапротеинемия М к (7,5 г/л) и еще у 1 больного наблюдали парапротеинурию BJ л (2,7 г/л) без парапротеинемии.

Во всех случаях с очагово-зрелоклеточным поражением к/м при гистологическом и иммуногистохимическом исследовании л/у был установлен диагноз диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы.

5.3.2 Морфологическая картина ДБККЛ с очагово-зрелоклеточным поражением к/м.

При генерализованной форме ДБККЛ с наличием очагово-зрелоклеточного поражения к/м единственным морфологическим вариантом был центробластный, другие морфологические варианты не встречались.

5.3.3 Иммунофенотип опухолевых клеток ДБККЛ с очагово-зрелоклеточным поражением к/м.

При иммуногистохимическом исследовании л/у при генерализованной форме и с очагово-зрелоклеточным поражением к/м атипичные лимфоидные клетки крупных и средних размеров экспрессировали общие В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79б). Во всех 8 (100%) случаях отмечена экспрессия антигена CD10 и белка Bcl-2. Экспрессия белка Bcl-6 была зарегистрирована только в 2 (25%) случаях, экспрессию антигенов CD23 и CD43 наблюдали в 3 (37,5%) случаях. Пролиферативная активность опухолевых клеток (Ki-67) во всех случаях в л/у была высокой и в среднем составила 65,8±15,0%. Ни в одном случае опухолевые клетки л/у не экспрессировали антигены CD34, TdT, CD5, CD30, ALK, CD138, MUM1.

При иммуногистохимическом исследовании к/м лимфоидные клетки мелких размеров экспрессировали общие В-клеточные антигены (CD20, CD79б). В 5 (62,5%) случаях отмечали экспрессию антигена CD10, и белка Bcl-2. Экспрессия белка Bcl-6 была зарегистрирована в 2 (25%) случаях, экспрессия антигена CD23 - в 2 (25%) и CD43 - в 3 (37,5%) случаях. Пролиферативная активность (Ki-67) опухолевых клеток к/м была низкой и в среднем составила 2,6±1,1%. Ни в одном случае опухолевые клетки к/м не экспрессировали антигены CD34, TdT, CD5, CD30, ALK, CD138, MUM1.

Таким образом, иммунофенотип опухолевых клеток л/у и к/м при ДБККЛ с генерализованной формой и с очагово-зрелоклеточным поражением к/м идентичен, за исключением пролиферативной активности, которая значительно выше в л/у, чем в к/м.

5.3.4 Цитогенетические изменения при ДБККЛ с очагово-зрелоклеточным поражением к/м.

Цитогенетическое исследование было выполнено в 7 (87,5%) случаях. При стандартном цитогенетическом исследовании л/у только в 1 случае были получены митозы с t(14;18)(q32;q21) и с множественными хромосомными нарушениями. В остальных 6 случаях t(14;18)(q32;q21) была обнаружена при исследовании методом FISH. Ни в 1 случае данной группы методом FISH не была выявлена перестройка локуса 3q27. Таким образом, t(14;18)(q32;q21) при ДБККЛ в этой группе выявлена в 7 из 7 исследованных случаев и является вероятным свидетельством трансформации фолликулярной лимфомы в ДБККЛ.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что ДБККЛ с очагово-зрелоклеточным поражением к/м четко выделяется среди других клинических форм и типов поражения к/м:

в клинической картине реже, чем при других типах (очагово-интерстициальном саркомном, диффузном саркомном) поражения к/м, встречались экстранодальные очаги поражения, которые были представлены единичными случаями вовлечения печени, орбиты и периферической крови. Спленомегалия отмечена лишь у половины больных, в отличие от ДБККЛ с другим типом поражения к/м, где увеличение селезенки почти у всех больных;

во всех случаях опухолевые клетки л/у и к/м кроме общих В-клеточных антигенов экспрессировали антиген CD10 и белок Bcl-2, пролиферативная активность опухолевых клеток л/у была существенно выше (65,8±15,0%) пролиферативной активности опухолевых клеток к/м (2,6±1,1%);

во всех исследованных случаях методом FISH выявлена t(14;18)(q32;q21);

единственным морфологическим вариантом был центробластный;

ни в одном случае при этой форме не выявлена перестройка локуса 3q27.

6. ЛЕЧЕНИЕ.

6.1 Результаты ретроспективного анализа по лечению больных ДБККЛ.

Проанализированы результаты предшествующей терапии ДБККЛ в клинике ГНЦ РАМН с 1996 г по 2002 г у 24 больных.

Всем 24 пациентам в качестве терапии первой линии была проведена ПХТ СНОР-21. В случае достижения полной ремиссии всем больным назначали лучевую терапию на вовлеченные зоны в дозе 40 Грей.

Из 24 больных с ДБККЛ на ПХТ по программе СНОР-21 полная ремиссия была достигнута у 16 (66,7%) пациентов, частичная ремиссия - у 5 (20,8%) больных, рефрактерными оказались 3 (12,5%) больных. Ранняя летальность на терапии СНОР-21 у больных ДБККЛ в группе ретроспективного анализа не отмечена.

У всех 6 больных ДБККЛ с локальным поражением периферических л/у достигнута ПР, которая сохраняется до настоящего момента. Медиана ПР составила 103,5 месяцев (90-128 мес.).

Все 3 пациента ДБККЛ с первичным поражением миндалин относились к группе благоприятного и низкого/промежуточного риска по международному прогностическому индексу (МПИ). Полная ремиссия была достигнута у всех 3 больных, но у 1 пациента с низким/промежуточным риском по МПИ через 6 месяцев развился рецидив.

Все 3 пациента с первичным поражением селезенки, которым на первом этапе лечения выполнена спленэктомия, по МПИ относились к группе высокого риска. Несмотря на это ПР была достигнута у всех 3 пациентов и сохраняется по настоящее время. Медиана ПР составила 109 месяцев (107-113 мес.). Одному больному ДБККЛ с первичным поражением селезенки исходно были проведены 7 курсов ПХТ и только после этого выполнена спленэктомия. Именно в данном случае ПР достигнута не была, в дальнейшем была отмечена прогрессия заболевания.

Из 5 больных с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м только у 2 (40%) пациентов была достигнута ПР и у обоих больных развился рецидив в течение 1-го года.

Из 6 больных с генерализованным поражением л/у с вовлечением к/м ПР была достигнута лишь у 2 (33,3%) пациентов.

Таким образом, стойкая ПР была достигнута у всех больных с локальным поражением периферических л/у, и у всех трех больных с первичным поражением селезенки, которым исходно была выполнена спленэктомия, а потом проведена ПХТ.

В лечении больных ДБККЛ все чаще применяют ПХТ R+CHOP-21. У ряда больных и нами проведено лечение по данной программе. Однако, эффективность ПХТ R+CHOP-21 у больных ДБККЛ не превышала эффективности СНОР-21, в связи с чем результаты лечения были объединены и представлены вместе.

6.2 Результаты лечения больных ДБККЛ с локальным поражением периферических л/у.

Из 36 больных с локальным поражением периферических л/у 32 (88,9%) пациентам была проведена ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 плюс ЛТ на вовлеченные зоны в дозе 40 Грей.

Больным со II ст. и массивным поражением (опухоль 10 и более см) в сочетании с концентрацией ЛДГ выше нормы, по данным литературы, показаны более интенсивные курсы ПХТ, поэтому 4 пациентам с подобной характеристикой проведено лечение по модифицированной программе NHL-BFM-90 с ЛТ на вовлеченные зоны в дозе 40 Грей. Количество курсов ПХТ на всех протоколах определялось скоростью достижения ПР. У всех больных ДБККЛ с локальным поражением периферических л/у на всех программах ПХТ достигнута ПР и ни в одном случае не зарегистрирован рецидив. Медиана ПР составила 31 мес. (3-128 мес.).

Один больной ДБККЛ 78 лет, с сопутствующей патологией (ИБС с пароксизмальной формой мерцательной аритмии, артериальной гипертонией, паркинсонизмом), который получил лечение по программе R+CHOP-21, умер в ПР от острого нарушения мозгового кровообращения через 3 месяца после окончания лечения. Общая продолжительность жизни в данном случае составила 6 месяцев.

Общая 3-летняя выживаемость больных с локальным поражением периферических л/у на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 с ЛТ на вовлеченные зоны составила 95%.

6.3 Результаты лечения больных ДБККЛ с первичным поражением селезенки.

У 17 (94,4%) из 18 больных с первичным поражением селезенки на диагностическом этапе была выполнена спленэктомия: у 7 (41,2%) из них во время операции было обнаружено прорастание опухоли селезенки в соседние органы, в том числе у 3 больных (17,6%) - в хвост поджелудочной железы, в связи с чем во всех этих случаях была выполнена резекция хвоста поджелудочной железы. В остальных 4 случаях прорастания опухоли в соседние органы выполнили поэтапное отсечение селезенки по опухоли от органов и тканей (от желудка, диафрагмы, левой доли печени, левого надпочечника, забрюшинной клетчатки).

Подобный хирургический подход - отсечение пораженной опухолью селезенки без резекции всей опухолевой ткани (разрез по опухоли с сохранением части опухоли!) находится в полном противоречии с обычной хирургической онкологической практикой, которая рекомендует удалять не только опухоль, но и зоны частого метастазирования по л/у. Но при описываемой патологии удаление селезенки преследует цель не только убрать зону наибольшего опухолевого роста. Возможно, эта составляющая - удаляемая масса опухоли - и не играет главной роли, поскольку поражены и не удалены и л/у брюшной полости, и поджелудочная железа, и клетчатка, и л/у других зон. Важнейшую роль играет само по себе удаление именно селезенки, как возможного регулятора роста всей массы этой саркомы. Этот феномен является уникальной особенностью опухоли селезенки. Похожее явление имеет место при лимфоцитоме селезенки, при селезеночной форме лимфомы из клеток мантийной зоны.

У 11 (61,1%) из 18 больных ДБККЛ с первичным поражением селезенки после спленэктомии проведена ПХТ по программе СНОР-21/R+CHOP-21 плюс ЛТ на вовлеченные зоны в дозе 40 Грей. Количество курсов - от 4 до 8 - определялось скоростью достижения полной ремиссии.

Несмотря на то, что у всех 3 больных из группы ретроспективного анализа после спленэктомии на терапии СНОР-21 была достигнута ПР, которая сохраняется и в настоящее время, 6 (33,3%) из 18 пациентов с признаками неблагоприятного прогноза (прорастание опухоли в соседние органы и ткани, увеличение отдаленных л/у) после спленэктомии была проведена ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 плюс ЛТ на вовлеченные зоны в дозе 40 Грей.

У всех 17 (100%) больных, где первым этапом лечения была спленэктомия достигнута ПР, которая сохраняется по настоящее время. Медиана ПР составила 26 мес. (6-113 мес.).

Одной больной исходно были проведены 7 курсов ПХТ и только потом, с целью удаления остаточной опухоли, выполнена спленэктомия. В данном случае ПР получена не была. Больная умерла от прогрессии заболевания. Общая продолжительность жизни составила 12 месяцев.

Таким образом, ПР была достигнута у всех больных с первичным поражением селезенки, которым исходно выполнена спленэктомия, и ни в одном случае не отмечено рецидива.

6.4 Результаты лечения больных ДБККЛ с генерализованным поражением л/у с наличием очагово-зрелоклеточного поражения к/м и t(14;18)(q32;q21).

Шести пациентам этой группы были проведены от 6 до 8 курсов ПХТ по программе СНОР-21/R+CHOP-21. Двум больным с быстрым ростом опухоли (в течение 1 месяца) и с высокой пролиферативной активностью опухолевых клеток (80% и 100%, соответственно) была проведена модифицированная программа NHL-BFM-90. Количество курсов определялось ответом на терапию и скоростью достижения ПР.

Из 6 больных с ПР, имевших t(14;18)(q32;q21) у 1 (16,7%) больного на ПХТ R+CHOP-21 развился рецидив через 38 месяцев. Медиана ПР составила 26 месяцев (4-68 мес.). В дальнейшем у больного была получена ЧР. Следует отметить, что в остальных группах поздних рецидивов не было.

В целом, в группе больных с локальным поражением периферических л/у, первичным поражением селезенки, с генерализованным поражением л/у с наличием очагово-зрелоклеточного поражения к/м и t(14;18)(q32;q21) на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 общая 3-х летняя выживаемость составила 95% (рис. 1), а вероятность развития рецидива - 5%.



Рис. 1. Общая выживаемость больных ДБККЛ в группе благоприятного прогноза

6.5 Результаты лечения больных ДБККЛ с первичным поражением миндалин.

Из 15 больных с первичным поражением миндалин 10 (66,7%) пациентам была проведена ПХТ по программе СНОР-21/R+CHOP-21 плюс ЛТ на вовлеченные зоны в дозе 40 Грей в случае достижения ПР. Пяти пациентам с концентрацией ЛДГ выше нормы и наличием признаков прорастания опухоли проведена ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 плюс ЛТ на вовлеченные зоны в дозе 40 Грей. Количество курсов на всех протоколах определялось ответом на терапию и скоростью достижения ПР.

На программе СНОР-21/R+CHOP-21 у 6 (60%) из 10 больных была достигнута ПР, еще у 1 (12,5%) пациента отмечалась ЧР и 3 (37,5%) человека оказались рефрактерными к ПХТ. На терапии по модифицированной программе NHL-BFM-90 у всех 5 (100%) пациентов достигнута ПР. Медиана ПР составила 23 месяца (1-123 мес.). Рецидив развился у 1 (25%) из 6 больных с ПР на ПХТ СНОР-21. Летальность на ПХТ не отмечена ни на одном протоколе.

Таким образом, результаты лечения больных с первичным поражением миндалин на стандартной (СНОР-21/R+CHOP-21) и интенсивной (модифицированной программе NHL-BFM-90) отличаются. На стандартной терапии (СНОР-21/R+CHOP-21) ПР достигнута лишь у 60% больных, из которых у 1 больного развился ранний (через 6 месяцев) рецидив. На модифицированной программе NHL-BFM-90 у всех 5 пациентов достигнута ПР, нет ни одного рецидива. Максимальный срок наблюдения на интенсивной терапии - 3 года (с 2005 г). Поскольку обычно рецидивы больных ДБККЛ без поражения к/м, а также у пациентов с первичным поражением миндалин, ранние, такой срок наблюдения мы считаем достаточным для того, чтобы модифицированную программу NHL-BFM-90 считать предпочтительной у больных с первичным поражением миндалин в группе неблагоприятного прогноза (с повышенной концентрацией ЛДГ, с наличием признаков прорастания опухоли).

Данные литературы по эффективности стандартной терапии у больных с первичным поражением миндалин противоречивы. Объяснением этому, вероятно, служит отсутствие четких критериев «первичности». Одни авторы в эту группу включают больных только с поражением миндалин без увеличенных регионарных л/у, другие авторы включают больных и с увеличенными регионарными л/у.

6.6 Результаты лечения больных ДБККЛ с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м.

Из 39 пациентов с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м у 13 (28,2%) была проведена ПХТ по программе СНОР-21/R+CHOP-21 и у 26 (66,7%) пациентов - ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90.

На ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 ПР достигнута у 6 (46,2%), на ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 - у 22 (84,6%) человек. Медиана ПР на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 составила 6 месяцев (4-9 мес.), на модифицированной программе NHL-BFM-90 - 13 месяцев (5 - 64 мес.).

При сравнении частоты и скорости достижения ПР на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 и модифицированной программе NHL-BFM-90 статистически значимой разницы не было получено (Logrank p =0,0754). Однако, рецидив (в течение 1 года) развился у всех 6 пациентов с ПР на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 и не было ни одного рецидива у больных на модифицированной программе NHL-BFM-90 (Logrank р<0,0001).

Общая 3 летняя выживаемость этих больных на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 составила 0%, на модифицированной программе NHL-BFM-90 - 70% (Logrank p = 0,0003).

Рис. 2. Общая выживаемость больных ДБККЛ с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м.

Выделение группы с генерализованным поражением л/у (III-IV ст.) без вовлечения к/м является принципиальным. Именно в этой группе стопроцентно неблагоприятный прогноз на терапии СНОР-21/R+CHOP-21 стал другим при использовании модифицированной программы NHL-BFM-90.

Таким образом, сегодня можно сделать очевидный вывод: вычленение из общей группы ДБККЛ больных с генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м требует применения интенсивной (модифицированной программы NHL-BFM-90) терапии, а не стандартной программы СНОР-21/R+CHOP-21.

6.7 Результаты лечения больных ДБККЛ с генерализованным поражением л/у с очагово-интерстициальным и диффузным саркомным поражением к/м.

Из 24 больных с генерализованным поражением л/у с очагово-интерстициальным и диффузным саркомным поражением к/м 18 (75%) пациентам была проведена ПХТ по программе СНОР-21/R+CHOP-21. Шестерым больным проведена ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90. Количество курсов определялось ответом на терапию и скоростью достижения ПР.

Ни частота достижения ПР (Logrank p = 0,0950), ни вероятность развития рецидива (Logrank p = 0,1797), ни общая выживаемость (Logrank p = 0,5088) у больных с генерализованной формой ДБККЛ с саркомным поражением к/м существенно не отличались в группе ПХТ CHOP-21/R+CHOP-21 и модифицированная программа NHL-BFM-90. Общая 3-х летняя выживаемость на CHOP-21/R+CHOP-21 и модифицированной программе NHL-BFM-90 составила 38% и 48%, соответственно (рис. 3). Таким образом, эффективность ПХТ при этой форме не высока. В связи с этим для повышения эффективности лечения в настоящее время пациентам моложе 60-65 лет нами проводится лечение по иной модифицированной программе NHL-BFM-90: «блоки» А и С при исключении менее интенсивного «блока» В, с последующей высокодозной терапией с ауто-ТСКК. Результативность этой терапии будет оценена в дальнейшем.



Рис. 3. Общая выживаемость больных с генерализованной формой ДБККЛ с саркомным поражением к/м.

6.8 Сопроводительная терапия при модифицированной программе NHL-BFM-90.

Протокол интенсивной терапии начинали с 5-дневной предфазы, включающей фракционированное введение циклофосфана и дексаметазона.

С целью торможения распада ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты назначали аллопуринол в дозе 600 мг в сутки, за 1-3 дня до начала предфазы и далее - непрерывно в течение 1-2 курсов, до достижения ремиссии, после чего дозу аллопуринола сокращали до 300 мг в сутки до окончания химиотерапии.

Проводили гипергидратацию и коррекцию метаболических нарушений из расчета 3000 мл/м2 в сутки в/в, начиная за 1-2 дня до начала химиотерапии и завершая через 3-5 дней после ее окончания. Для оценки состояния водного баланса, предотвращения волемической перегрузки ежедневно взвешивали пациента, контролировали центральное венозное давление 2 раза в день, диурез и баланс жидкости - каждые 6 часов.

С целью своевременной коррекции электролитных и биохимических нарушений в период распада опухоли выполняли контроль калия, кальция, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, общего белка, альбумина, фосфатов.

Учитывая, что метотрексат на 90% выводится почками и нефротоксичен, при наличии почечной недостаточности, особенно за счет нарушения оттока мочи вследствие сдавления опухолевым конгломератом мочеточников, введение метотрексата откладывали до разрешения почечной недостаточности (при разрешении почечной недостаточности метотрексат с 1-го дня «блока» А переносили на 5 день). Дозу метотрексата рассчитывали по скорости клубочковой фильтрации (СКФ): при нормальной СКФ вводили полную дозу химиопрепарата, при 70-80 мл/ч - не более 1000 мг/м2; при 50-70 мл/ч - 500 мг/м2, при <50 мл/ч - метотрексат не вводили. На последующих курсах при нормальной функции почек использовали дозу метотрексата, указанную в протоколе.

Для профилактики мочекислой и токсической нефропатии проводили защелачивание мочи введениями 4% раствора натрия бикарбоната по 70 мл 4-6 раз в день, начиная за сутки до инфузии метотрексата и в течение последующих 2-3 дней.

С целью восстановления синтеза фолиевой кислоты назначали лейковорин в дозе 25 мг внутривенно струйно в 20 мл или капельно в 100 мл 0,9% физиологического раствора 4-6 раз в день. Такую же дозу лейковорина назначали пациентам внутрь 4-6 раз в день через равные временные интервалы. Введение лейковорина начинали через 24 часа после начала инфузии метотрексата (т.е. через 12 часов после завершения инфузии метотрексата).

Контроль остаточной концентрации метотрексата в сыворотке крови определяли через 24, 36, 42, 48, 54 часа от начала инфузии и далее, при необходимости, через каждые 6 часов до ее нормализации.

Гидронефроз на фоне сдавления мочевыводящих путей опухолью брюшной полости, забрюшинного пространства и/или малого таза отметили у 2 (1,7%) из 116 больных ДБККЛ. В случае прогрессирования почечной недостаточности, нарастающего расширения чашечно-лоханочной системы в динамике проводили дренирование мочевых путей: стентирование мочеточников, или, при невозможности установления стентов, выполняли нефростомию. Стенты и нефростомы удаляли после проведения контрольного обследования (УЗИ, КТ), свидетельствующего о полной регрессии опухолевого конгломерата, препятствующего оттоку мочи, и рентгенологического контроля с контрастированием при восстановлении свободного пассажа мочи.

Профилактика геморрагического цистита на фоне введения ифосфамида.

С целью профилактики геморрагического цистита ифосфамид вводили в одном пакете с месной (800 мг), далее продолжали инфузию месны по 800 мг на 250 мл физиологического раствора за 30 минут через каждые 6 часов в течение 5 суток.

Профилактика осложнений при введении дексаметазона.

С целью профилактики ульцерогенного действия глюкокортикоидов на весь период терапии дексаметазоном назначали перорально Н2-блокаторы (ранитидин по 150 мг 2 раза в день, или квамател 20 мг 2 раза в день, или фамотидин 40 мг 1 раз в день) или блокаторы протоновой помпы (омез 20 мг 2 раза в день, или нексикум 40 мг 1 раз в день, или париет 20 мг 1 раз в день), а также антациды (маалокс по 1 пакетику 3 раза в день, или алмагель по 1 ст. л. 3 раза в день, или фосфалюгель по 1 пакетику 3 раза в день). При доказанном специфическом поражении желудка, а также при наличии в анамнезе язвы желудка или 12 перстной кишки, дексаметазон вводили внутривенно.

Профилактика тромботических осложнений.

С целью профилактики тромботических осложнений с 1-го по 5 дни курса ПХТ назначали гепарин в/в в дозе 500-1000 ед/ч в течение 24 часов инфузоматом под строгим контролем свертывающей системы крови (АЧТВ, ПТИ, тромбиновое время, фибриноген).

Антибактериальную терапию и профилактику грибковой инфекции осуществляли согласно протоколу, разработанному в ГНЦ РАМН.

Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Всем больным с поражением к/м, пациентам после 60 лет и во всех случаях после «блока» С через 24 ч после окончания курса ПХТ назначали Г- КСФ (нейпоген или граноцит) в дозе 5 мкг/кг до подъема уровня лейкоцитов до 2,0х109/л. В остальных случаях Г-КСФ назначали, если после курса ПХТ («блока» А или В) у больного развивался миелотоксический агранулоцитоз.

Профилактика нейролейкемии. Во всех случаях генерализованного поражения л/у (III-IV ст. по Энн-Эрбор) больным ДБККЛ проводили профилактику нейролейкемии: в 1-й день каждого курса ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21, модифицированной программы NHL-BFM-90 в спинномозговой канал вводили цитозар 30 мг, метотрексат 15 мг, преднизолон 30 мг.

6.9 Токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90.

Гематологическая токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90 соответствовала 3-4 степени. Более 80% «блоков» А, все «блоки» С и половина «блоков» В сопровождались развитием миелотоксического агранулоцитоза, с медианой 5 дней (3-7 дней). Необходимо отметить, что на последних «блоках» гематологическая токсичность возрастала почти в 2 раза, что можно объяснить развитием гипоплазии к/м. Геморрагические осложнения в виде петехий, экхимозов, носовых, десневых, маточных кровотечений после «блоков» А и С наблюдались с одинаковой частотой, в то время как после «блока» В были отмечены в 2 и более раз реже. Следует отметить, что у больных с саркомным поражением к/м миелотоксический агранулоцитоз развивался быстрее и был более длительным.

Основными инфекционными осложнениями в период миелотоксического агранулоцитоза были мукозит/стоматит, некротическая энтеропатия, пневмония. Они были отмечены с одинаковой частотой после всех курсов ПХТ. Из неинфекционных осложнений следует подчеркнуть ОПН и повышение концентрации АСТ, АЛТ, которые были зарегистрированы в основном у больных пожилого возраста (60 лет и старше). ОПН в 4 случаях разрешилась самостоятельно, в 2 случаях потребовалось проведения гемодиализа. В дальнейшем у всех больных функция почек восстановилась полностью. В 4-х случаях ОПН была обусловлена задержкой выделения метотрексата, в 2 случаях причиной ОПН послужила мочекислая нефропатия.

В 5 (10,2%) случаях была отмечена задержка выделения метотрексата, в 2 из которых потребовалось проведения плазмафереза, в связи с отсутствием эффекта консервативных мероприятий в течение 2 суток.

Несмотря на строгий контроль за всеми показателями (клиническими, лабораторными) в ходе лечения, 5 (10,2%) из 49 больных на модифицированной программе NHL-BFM-90 находились в отделении реанимации от 1 до 18 дней (медиана - 8 дней). Причинами перевода в отделение реанимации послужили: в 2 случаях - вирусный менингоэнцефалит, в 1 случае - нарушение сознания, обусловленное нейротоксичностью вориконазола, назначенного по поводу инвазивного аспергиллеза легких, еще в 1 случае - потеря сознания на фоне электролитных нарушений, в 1 случае - септический шок.

Одна больная К., 64 лет с генерализованной формой ДБККЛ с поражением периферических, внутригрудных, внутрибрюшных л/у, селезенки, наличием образования в спинномозговом канале на уровне 4-5 грудного позвонков умерла в ПР после второго «блока» В от инфекционных осложнений.

Несмотря на то, что всем больным лечение проводили на фоне введения гепарина от 500 до 1000 ед/час круглосуточно в течение 5 дней, у 6 (12,2%) пациентов развился тромбоз периферических вен (подключичной, яремной, подмышечной) и у 1 (2%) больного зарегистрирована тромбоэмболия легочной артерии. В одном случае причиной тромбоза периферических вен послужил центральный венозный катетер, в 2 случаях пациенты оказались гомозиготными носителями гена метилентетрагидрофолатредуктазы, в 3 случаях установить причину тромбоза не удалось. Следует отметить, что в 2 случаях тромбоз периферических вен и 1 случае тромбоэмболия легочной артерии возникли у больных на фоне тромбоцитопении - от 20 до 40х109/л.

Медиана межкурсового интервала составила 23 дня (22-44 дня). В срок все курсы ПХТ были проведены только 20 (40,8%) больным, остальным пациентам начало очередного курса ПХТ было отсрочено на 2-44 дня: 25 больным на 1-10 дней в связи с наличием инфекционного очага или низких показателей периферической крови (лейкоцитов <2х109/л, тромбоцитов <75х109/л), и 5 больным более чем на 10 дней по разным причинам.

6.10 Факторы, влияющие на эффективность терапии при ДБККЛ.

Нами были рассмотрены следующие факторы, с точки зрения их влияния на частоту достижения ПР, вероятность развития рецидива и общую выживаемость: возраст, саркомное поражение к/м, молекулярные типы ДБККЛ (тип зародышевого центра - GC-like против типа из «активированных» В-клеток -ABC-like), МПИ, локализация.

При сравнении частоты достижения ПР, вероятности развития рецидива и общей выживаемости в группе больных моложе и старше 60 лет статистически достоверной разницы не получено как на терапии СНОР-21/R+CHOP-21, так и на модифицированной программе NHL-BFM-90. Двухлетняя общая выживаемость у больных моложе и старше 60 лет на модифицированной программе NHL-BFM-90 и СНОР-21/R+CHOP-21 составила 78%, 85% и 70%, 75%, соответственно.

Вероятность достижения ПР у больных ДБККЛ с наличием и отсутствием саркомного поражения к/м на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 значимо не отличается друг от друга, в то время как вероятность развития рецидива в группе больных с наличием саркомного поражения к/м составила 70% против 18% при его отсутствии. Общая 4-х летняя выживаемость в общей группе больных ДБККЛ на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 с наличием саркомного поражения к/м составила 16% против 70% при его отсутствии (Logrank p = 0,0006) (рис. 4).

Рис. 4. Общая выживаемость больных ДБККЛ в зависимости от саркомного поражения к/м на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21

Полученные данные позволяют считать саркомное поражение к/м важнейшим неблагоприятным прогностическим фактором.

В последнее время в виде прогностической модели при ДБККЛ выделяют молекулярные типы. При молекулярном типе GC-like прогноз больных ДБККЛ считают более благоприятный, чем при типе ABC-like.

Для определения молекулярных типов нами были использованы данные цитогенетического (t(14;18)(q32;q21) и перестройка локуса 3q27) и иммуногистохимического (CD10, MUM1) методов исследования.

Двухлетняя общая выживаемость больных на модифицированной программе NHL-BFM-90 в зависимости от молекулярного типа GC-like и ABC-like составила 70% и 90%, соответственно (Logrank p = 0,9118) (рис.5).



Рис. 5. Общая выживаемость больных ДБККЛ в зависимости от молекулярного типа на mNHL-BFM-90

Трехлетняя общая выживаемость больных с разным молекулярным типом на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 - 70% и 45% (рис. 6), соответственно (Logrank p = 0,0715), однако разница статистически незначима.

Рис. 6. Общая выживаемость больных ДБККЛ в зависимости от молекулярного типа на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21

Следующим признаком прогноза нами рассмотрен МПИ, на основании которого выделяют группы низкого, высокого риска, низкого/промежуточного и высоко/промежуточного риска развития рецидива.

Однако, по нашим данным общая выживаемость больных ДБККЛ на терапии СНОР-21/R+CHOP-21 в зависимости от МПИ в группах промежуточного и высокого риска не отличается, кроме того, в группе как высокого, так и промежуточного риска есть больные с общей выживаемостью более 8 лет.

Общая 5-летняя выживаемость больных ДБККЛ на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 составила 90% в группе низкого риска, 42% в группе промежуточного риска и 38% в группе высокого риска.

Рис. 7. Общая выживаемость больных ДБККЛ на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 в зависимости от МПИ

I - группа низкого риска, II - группа промежуточного риска, III - группа высокого риска

На рис. 8 представлена вероятность развития рецидива у больных ДБККЛ на терапии СНОР-21/R+CHOP-21, в зависимости от МПИ: вероятность развития рецидива в группе низкого риска составляет 0%, а в группе промежуточного и высокого риска она равна 45%.

Если вероятность развития рецидива в группе низкого риска значительно отличается от таковой в группах промежуточного и высокого риска, то в последних двух группах она не отличается вообще.

Рис. 8. Вероятность развития рецидива у больных ДБККЛ на ПХТ СНОР-21/R+CHOP-21 в зависимости от МПИ: I - группа низкого риска, II - группа промежуточного риска III - группа высокого риска

Таким образом, с помощью МПИ можно определить группы больных ДБККЛ с низким и высоким риском развития рецидива, однако в группах с промежуточным и высоким риском имеются случаи с общей выживаемостью более 8 лет, а в группе благоприятного прогноза зарегистрирована рефрактерность к проводимой ПХТ.

Результаты лечения в зависимости от локализации приведены выше.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ 140 случаев диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы лимфатических органов позволил выделить следующие формы, отвечающие терапевтической целесообразности: локальное поражение л/у, генерализованное поражение л/у, первичное поражение селезенки, первичное поражение миндалин, генерализованное поражение л/у (селезенки) с саркомным вовлечением к/м.

Самостоятельную форму лимфосаркомы представляют случаи с транслокацией t(14;18)(q32;q21) и зрелоклеточным очаговым поражением к/м; они имеют совпадающий иммунофенотип клеток л/у и к/м при существенной разнице в пролиферативной активности опухолевых клеток (высокая в л/у и на порядок меньшая в к/м).

Селезеночная форма ДБККЛ представляет собой единственную В-крупноклеточную лимфосаркому, клетки которой в селезенке образуют четко отграниченные узлы ткани с диффузным ростом опухоли, полностью вытесняющей какие бы то ни было элементы нормальной паренхимы органа; все остальные формы ДБККЛ, протекающие с поражением селезенки, не образуют изолированных узлов роста опухоли, а инфильтрируют ткань органа, сохраняя его внешние очертания, и не образуя на КТ, УЗИ гипоэхогенных очагов.

Гистологические варианты ДБККЛ лимфатических органов в порядке убывания частоты представлены: центробластным (86,4%), анаплазированным (6,4 %), иммунобластным (4,3%) вариантом, вариантом с Т-клеточным преобладанием (2,1%), ALK+(0,7%) вариантом; определенной связи гистологического варианта с клиническими особенностями опухоли, ее ответом на терапию на нашем материале установить не удалось.

Считающееся специфическим для ДБККЛ цитогенетическое нарушение - перестройка локуса 3q27 - было выявлено только в 9,6% случаев; его прогностическое значение не установлено.

Основными программами лечения нодальных форм ДБККЛ являются СНОР-21/R+CHOP-21 и модифицированная программа NHL-BFM-90, которые позволяют получить стойкие ремиссии почти в 100% случаев при локальном поражении периферических л/у, при первичном поражении селезенки (после спленэктомии), при первичном поражении миндалин и в 84,6% случаев при генерализованной форме (но без поражения костного мозга); эффективной программы лечения ДБККЛ с саркомным поражением костного мозга пока не найдено.

За время работы по описываемой проблеме - с 2002 года из 116 наблюдений ДБККЛ с поражением лимфатических органов без вовлечения к/м не было ни одного позднего рецидива; все зарегистрированные рецидивы относятся к первому году наблюдения после получения ремиссии.

Группа заболеваний, объединенных понятием диффузная В-крупноклеточная лимфома, будучи гетерогенной по морфологии, топике поражения, уровню возникновения опухоли (из В-клеток зародышевого центра или из «активированных» В-клеток) включает разные формы опухоли, которые должны быть выделены из остальных гемобластозов по целому ряду особенностей.

Первая группа, представлена поражением лимфатической ткани лимфоузлов, миндалин, селезенки, характеризуется высокой пролиферативной активностью, в большинстве случаев - хорошим ответом на полихимиотерапию; но при рецидиве все использованные нами программы не давали ремиссий. Разница между формами ДБККЛ с локальным и генерализованным поражением л/у без вовлечения к/м (отсутствие морфологического варианта с Т-клеточным преобладанием, отсутствие экспрессии антигена CD5 и перестройки локуса 3q27 в первом случае и их наличие во втором случае) дает нам основание предполагать, что речь идет о разных формах болезни, а не о прогрессии локального поражения в генерализованный процесс.

Во вторую группу входит ДБККЛ, где наряду с поражением лимфоузлов отмечается и поражение костного мозга в виде очаговых или диффузных разрастаний крупных атипичных клеток. Этой группе свойственна высокая пролиферативная активность опухолевых клеток и низкая частота ремиссий - менее 50%, рецидивы возможны в течение нескольких лет. В этой группе наблюдались повторные ремиссии.

Третью группу составляет ДБККЛ с генерализованным поражением лимфоузлов с транслокацией t(14;18)(q32;q21) и очагово-зрелоклеточным поражением к/м.

Как уже было сказано, совершенно обособленной является селезеночная форма ДБККЛ. По-видимому, обязательным условием успешного лечения этой формы ДБККЛ является спленэктомия. Она необходима даже в тех случаях, когда весь опухолевый конгломерат из-за прорастания в поджелудочную железу и окружающие ткани удален быть не может. Из 17 больных с ДБККЛ селезенки, которым исходно была выполнена спленэктомия и далее пролечены ПХТ по программе СНОР-21/R+СНОР-21 или модифицированной программе NHL-BFM-90 все 17 имеют стойкую ремиссию более 2 лет (максимальный срок наблюдения с 1998 г).

Основной целью проводимых исследований являлось достижение максимально высокой частоты длительных полных ремиссий. В качестве исходной программы существовал так называемый «золотой стандарт» в виде СНОР-21 (или R+СНОР-21).

Однако наш ретроспективный анализ наблюдений больных с ДБККЛ, находившихся под наблюдением отделения ХГЗиИТ, показал, что разница в частоте ремиссий зависит от локализации опухоли. При локальном поражении периферических л/у на программе СНОР-21 отмечался высокий процент ремиссий. Напротив, при распространенном поражении лимфоузлов - выше и ниже диафрагмы - на этой программе в течение двух лет погибли все пациенты, хотя у 40% наблюдались не очень продолжительные ремиссии.

Из 10 больных с поражением миндалин на программе СНОР-21/R+СНОР-21 в течение примерно того же срока погибло 5 от прогрессии (или рецидива) опухоли.

Все приведенные примеры из прошлого опыта явились основанием для вывода о недостаточной эффективности программы СНОР-21/R+СНОР-21 для некоторых форм ДБККЛ и о необходимости поиска других программ.

Принятое решение сводилось к попытке модифицировать программу таким образом, чтобы, сохраняя количество противоопухолевых препаратов в модифицированной программе NHL-BFM-90 (8 цитостатических препаратов в «блоках» в противовес 4 препаратам в СНОР-21), за счет изменения ритма введения препаратов и уменьшения дозы сделать программу менее опасной. В сущности, создавалась модификация, обычная в практике выработки новых программ лечения.

Для повышения эффективности «блоки» были модифицированы (к «блоку» А добавлен доксорубицин, к «блоку» С - метотрексат), но для снижения токсичности доза метотрексата была снижена и сокращена продолжительность введения (с 24 ч до 12 ч).

Тяжесть инфекционных осложнений заставила придти к систематическим введениям Г-КСФ. Таким образом рождалась новая программа, которую мы называли «модифицированной» NHL-BFM-90. Но, по существу, речь идет о новом протоколе.

Противоопухолевая терапия должна ставить перед собой задачу ликвидации опухолевого клона со всеми его субклонами уже на первом этапе лечения, в первом варианте сочетаний противоопухолевых препаратов. В идеале откладывать окончательную ликвидацию опухоли в надежде на эффективную терапию «второй линии» не следует, так как перед «второй линией», в случае рецидива, предстанет не исходная опухоль, а ее более опасный вариант, возникший в результате появления и разрастания новых мутантных субклонов.

Результатом использования модифицированной программы NHL-BFM-90 явилось получение стойких полных ремиссий во всех случаях при ДБККЛ с локальным поражением периферических л/у, с первичным поражением миндалин, с первичным поражением селезенки с признаками неблагоприятного прогноза. Эта интенсификация позволила, также получить стойкие полные ремиссии у 84,6% больных при генерализованном поражении лимфоузлов без вовлечения к/м (на программе СНОР-21/R+СНОР-21 все больные с этой формой погибли).

В целом в нашей работе у 58% больных была использована программа «золотого стандарта» СНОР-21/R+CHOP-21, а у 42% пациентов модифицированная программа NHL-BFM-90.

Модифицированная программа NHL-BFM-90 была использована:

при генерализованном поражении л/у,

при локальном поражении, но в случаях с признаками выраженной интоксикации, при наличии «вколоченных» опухолевых образований, повышенной ЛДГ,

при ДБККЛ миндалин с признаками неблагоприятного прогноза (высокий уровень ЛДГ, прорастание опухоли);

при первичном поражении селезенки с наличием признаков неблагоприятного прогноза (прорастание опухоли, увеличены отдаленные л/у).

Важнейшим является вывод о ценности общепринятых прогностических факторов. Ясно, что о прогностических показателях применительно к злокачественным опухолям можно судить только в рамках используемых конкретных программ полихимиотерапии. Анализ материала показывает, что решающую роль в прогнозе играет топика поражения, а не сумма всех остальных признаков. Более того, неблагоприятный признак - саркомное поражение костного мозга - не меняет своей отрицательной ценности в зависимости от масштабов поражения.

На фоне очевидных успехов в лечении ДБККЛ с поражением лимфатических органов, отчетливо проявилась устойчивость к химиотерапии саркомного поражения к/м. Ясно, что имеющиеся программы химиотерапии в этом случае не эффективны. Возможно, резистентность к ПХТ будет преодолена с помощью начатой нами в последнее время ауто-ТСКК после получения ПР на модифицированной программе NHL-BFM-90.

Выводы

Выделены очерченные клинические формы диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы по локализации первичного или преимущественного очага поражения, на которые могут быть ориентированы программы лечения:

с локальным поражением периферических лимфоузлов,

с первичным поражением миндалин,

с первичным поражением селезенки,

с генерализованным поражением лимфоузлов (III-IV ст.) без вовлечения костного мозга,

с генерализованным поражением лимфоузлов (IV ст.) с вовлечением костного мозга.

Отмечено, что лимфосаркома с наличием очагового зрелоклеточного поражения костного мозга и транслокации t(14;18)(q32;q21) является отдельной формой опухоли и может расцениваться как саркомная трансформация фолликулярной лимфомы.

Выявлено, что основным морфологическим вариантом диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы является центробластный; он был представлен в 86,4% случаев; анаплазированный, иммунобластный варианты, вариант с Т-клеточным преобладанием и ALK+ встречались редко - в 6,4%, 4,3%, 2,1% и 0,7% случаев, соответственно.

Обнаружено, что морфологический вариант с Т-клеточным преобладанием встречается только при генерализованном поражении лимфоузлов (III-IV ст. по Энн-Эрбор); а при генерализованной форме диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы с очагово-зрелоклеточным поражением костного мозга и наличием транслокации t(14;18)(q32;q21) единственным морфологическим вариантом является центробластный.

Показано, что иммунофенотип при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме неспецифичен, но экспрессия антигена CD5 была отмечена только при генерализованном поражении лимфоузлов (III-IV ст. по Энн-Эрбор).

Установлено, что пролиферативная активность опухолевых клеток лимфоузла при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме с очагово-зрелоклеточным и очагово-интерстициальным поражением костного мозга выше пролиферативной активности опухолевых клеток костного мозга - 65,8% и 66,3%, против 2,6% и 2,8%, соответственно.

Выявлено, что считающееся характерным для диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы цитогенетическое нарушение - перестройка локуса 3q27 встречается лишь у 9,6% больных, а множественные хромосомные нарушения были представлены в 75,7% случаях.

Обнаружено, что парапротеинемия встречается при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме в 10,7% случаев.

Доказано, что спленэктомия у больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой с первичным поражением селезенки является диагностической операцией, но при этом становится и первым этапом лечения.

Показано, что при диффузной В-крупноклеточной лимфосаркоме с локальным поражением периферических лимфоузлов и с нормальной концентрацией ЛДГ, при первичном поражении селезенки без прорастания в соседние органы и ткани и без увеличенных отдаленных лимфоузлов, при первичном поражении миндалин без признаков прорастания опухоли и с нормальной концентрацией ЛДГ терапией выбора является программа СНОР-21 с последующим облучением вовлеченных зон. Общая 5-летняя и безрецидивная выживаемость больных указанных групп составила 95%.

Впервые применена и модифицирована программа NHL-BFM-90 для лечения взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой и доказана ее эффективность:

у больных с генерализованным поражением лимфоузлов (III-IV ст.) без вовлечения костного мозга;

у пациентов с первичным поражением миндалин с наличием признаков прорастания опухоли и повышенной концентрацией ЛДГ;

у больных с массивным локальным поражением периферических лимфоузлов и с повышенной концентрацией ЛДГ;

у пациентов с первичным поражением селезенки в случае прорастания в соседние органы и ткани и с наличием увеличенных отдаленных лимфоузлов.

Показано, что общая 3-летняя выживаемость больных в группе с генерализованным поражением лимфоузлов без вовлечения костного мозга на модифицированной программе NHL-BFM-90 составила 70% против 0% на терапии СНОР-21/R+CHOP-21. Поскольку рецидивы во всех случаях были некурабельными, противоопухолевая терапия должна ставить перед собой задачу ликвидации опухолевого клона со всеми его субклонами на первом этапе лечения.

Отмечено, что гематологическая токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90 соответствовала 3-4 степени; летальность от осложнений терапии составила 2%; цитостатическая терапия должна быть обеспечена реанимационной поддержкой и гемодиализом.