Аутоиммунный гипогонадизм (патогенез, диагностика, принципы лечения)

Для лечения больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, проявлявшегося хронической ановуляцией, был использован следующий режим ведения больных: кломифена цитрат (клостилбегит) назначали с 5 по 9 день менструального цикла, начиная с минимальной дозы в 50 мг. Ведение больной в цикле стимуляции овуляции включало мониторный контроль развития доминантного фолликула и толщины эндометрия. Через три дня после овуляции внутримышечно вводили 3000 ЕД хорионического гонадотропина человека - прегнил (Organon, N.V., Нидерланды), через неделю инъекцию повторяли. По принципу рандомизации было сформировано 2 группы больных. Больные первой группы, состоявшей из 19 человек, проходили стимуляцию овуляции по описанной методике. Больные второй группы (20 женщин), вместе с индукцией овуляции кломифена цитратом (клостилбегит), получали системную энзимотерапию препаратом вобэнзим по 15 драже в сутки (5 драже три раза в день) со второго по 25-й день менструального цикла. При отсутствии беременности цикл лечения в обеих группах больных повторяли до 3 раз с возрастающей дозой кломифена цитрата (до 150 мг/сутки). Серьезных неблагоприятных явлений за все время наблюдения в группах больных не выявлено. Гормональное исследование выявило достоверное (р<0,001) повышение уровней эстрадиола и прогестерона в крови после стимуляции овуляции в обеих группах больных. При этом, у больных второй группы были достоверно выше как среднее содержание эстрадиола (р=0,001), так и среднее содержание прогестерона (р=0,009) в крови. Уровень циркулирующих антиовариальных антител в результате лечения достоверно (р<0,05) снизился в обеих группах больных. В первой группе больных произошло достоверное (р<0,001) увеличение диаметра максимального фолликула, который в среднем составлял 2,2±0,1 см. Толщина эндометрия в этой группе больных также существенно (р=0,02) увеличилась и в среднем составила 0,9±0,03 см. Сравнение двух групп по этим параметрам показало, что во второй группе больных и диаметр максимального фолликула, и толщина эндометрия с высокой достоверностью (р=0,013 и р=0,007, соответственно) превосходили соответствующий показатель в первой группе. Клинический эффект стимуляции овуляции оценивался как "положительный" при наступлении овуляции или беременности. Если после трех циклов стимуляции овуляции достигнуть не удавалось, считалось, что эффект от проведенной терапии отсутствует. В первой группе больных овуляция была достигнута у пяти (26,3%) больных, у двух из которых наступила беременность. Во второй группе больных овуляция в результате лечения была достигнута у 14 (70%) больных, из них у четырех женщин наступила беременность. Применение корреляционного анализа Кендалла с высокой вероятностью (ф=0,39, р=0,0005) выявило зависимость выраженности клинического эффекта от метода стимуляции овуляции. Таким образом, можно заключить, что индукция овуляции кломифена цитратом в сочетании с вобэнзимом является эффективным методом стимуляции овуляции у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Изолированное применение кломифена цитрата для стимуляции овуляции у этой категории больных дает положительный результат лишь у 26,3% женщин.

Сравнительные результаты применения глюкокортикоидных препаратов и системной энзимотерапии у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Больные нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита были рандомизировано разделены на три группы. В первую группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, получавших глюкокортикоидные препараты (преднизолон или дексаметазон) по описанной выше схеме. Вторую группу составили 26 женщин с аутоиммунным оофоритом, получавших препарат системной энзимотерапии - вобэнзим по 5 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев. В третью группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, которые сначала, в течение трех циклов, получали комбинированный оральный контрацептив - марвелон, после чего в течение трех месяцев принимали вобэнзим в том же режиме, что и больные второй группы. У больных первой группы через 1 месяц после отмены терапии было выявлено достоверное увеличение уровней эстрадиола (р=0,007) и прогестерона (р=0,036) в крови. Однако эти показатели вернулись практически к исходным значениям через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов. У больных второй (р=0,009) и третьей (р=0,026) групп содержание эстрадиола в крови также достоверно повысилось в результате проведенной терапии. Уровень прогестерона существенно (р=0,025) повысился в третьей группе больных, тогда как у больных второй группы его повышение не было статистически достоверным. Сравнение результатов гормонального исследования между группами больных выявило статистически достоверное превышение содержания эстрадиола в крови больных после лечения во второй и третьей группах над этим показателем в первой группе (р1;2=0,012; р1;3=0,001). Достоверных отличий по уровню эстрадиола в крови на фоне лечения во второй и третьей группах больных не было выявлено. Содержание прогестерона в крови больных первой группы после лечения было достоверно (р=0,01) ниже этого показателя в третьей группе. Во всех группах больных было отмечено достоверное динамическое снижение уровня антиовариальных аутоантител в результате лечения. При сравнении этого показателя между группами больных был выявлен достоверно (р=0,001) более низкий уровень антиовариальных аутоантител в крови больных третьей группы по сравнению с данными во второй группе. Во всех группах больных в результате лечения произошло достоверное увеличение толщины эндометрия и диаметра максимального фолликула. Сравнение указанных эхографических показателей выявило достоверно (р=0,002) большую толщину эндометрия у больных второй группы по сравнению с показателями у больных первой группы. Клиническую эффективность методов лечения оценивали по качественному изменению характера менструального цикла. У 8 больных первой группы установился регулярный ановуляторный менструальный цикл и у двух больных была достигнута овуляция. Положительные изменения, имевшие место у 50% больных первой группы, носили кратковременный характер и через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов клинические проявления яичниковой недостаточности возобновились. В группе больных, получавших изолированную системную энзимотерапию, положительный эффект от проведенной терапии наблюдался у 69,2% больных. При этом овуляторный цикл был отмечен у 7(26,9%) больных, из них у четверых наступила беременность. У 9 (45%) из 20 больных третьей группы в результате лечения был отмечен овуляторный цикл, из них у 5 женщин наступила беременность. Корреляционный анализ зависимости клинического эффекта от метода лечения выявил выраженный (ф=0,46, р<0,001) положительный эффект, связанный с применением последовательного сочетания комбинированного орального контрацептива и системной энзимотерапии. Применение глюкокортикоидных препаратов для лечения этих больных можно считать нецелесообразным ввиду низкой эффективности и небольшой продолжительности ремиссии заболевания. Изолированное применение вобэнзима в качестве метода лечения аутоиммунного оофорита менее эффективно, чем его сочетание с комбинированным оральным контрацептивом, но может быть рекомендовано больным с противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов.

ВЫВОДЫ

Аутоиммунное поражение гонад выявляется у 27,9% женщин репродуктивного возраста с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью и у 13,8% мужчин репродуктивного возраста с нормогонадотропной тестикулярной недостаточностью.

Патогенез аутоиммунного гипогонадизма связан с аутоиммунным поражением стероидпродуцирующих клеток яичников и тестикулов, приводящим к нарушению гормональной функции гонад и снижению их герминативной функции.

Аутоиммунный орхит характеризуется повышенным содержанием аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам яичек, достоверным снижением содержания общего и свободного тестостерона в крови и нарушением сперматогенеза, проявляющимся значительным снижением концентрации сперматозоидов, уменьшением доли прогрессивно подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов в эякуляте.

В 13,5% случаев аутоиммунный орхит сочетается с другими органными аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, сахарный диабет 1 типа)

Применение кломифена цитрата в сочетании с системной энзимотерапией у больных аутоиммунным орхитом оказывается более эффективным, чем у больных с нарушениями сперматогенеза без повышенного содержания антитестикулярных аутоантител в крови, что можно объяснить влиянием системной энзимотерапии на снижение интенсивности аутоиммунного процесса в яичках.

При неизмененном содержании гонадотропных гормонов в крови аутоиммунный оофорит проявляется хронической ановуляцией у 91,6% больных и лютеиновой недостаточностью у 8,4% больных.

Аутоиммунный оофорит сочетается с другими органными (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, хронический аутоиммунный гепатит) и системными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) у 19.4% больных.

Применение эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин- рилизинг гормона приводит к снижению активности аутоиммунного процесса в яичниках больных аутоиммунным оофоритом, что выражается в достоверном снижении уровня антиовариальных аутоантител в крови. После трехмесячного курса терапии восстановление регулярного менструального цикла происходит у 57,1% больных, овуляция отмечается у 27,3% больных, у 3,5% наступает беременность.

Изолированное применение системной энзимотерапии приводит к достижению овуляции у 26,9% больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Эффективность индукции овуляции кломифена цитратом у этих больных низка (26,3%). Сочетанное применение кломифена цитрата и системной энзимотерапии приводит к значительному повышению эффективности индукции овуляции (70%), что может быть связано с противовоспалительным эффектом системной энзимотерапии.

Применение глюкокортикоидных препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита способствует возобновлению спонтанных менструаций у 17,2% больных. У больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита применение глюкокортикоидных препаратов приводит к восстановлению регулярного ановуляторного цикла у 40% больных и наступлению овуляции у 10% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью диагностики аутоиммунного поражения гонад целесообразно использовать определение циркулирующих аутоантител к микросомальной фракции гранулезных клеток или клеток Лейдига. Наличие аутоиммунных заболеваний другой локализации у больных с признаками гонадной недостаточности увеличивает вероятность их аутоиммунного поражения.

У больных с аутоиммунным орхитом, проявляющимся патоспермией и снижением уровня тестостерона в крови, может быть использовано сочетание заместительной терапии препаратами тестостерона и системной энзимотерапии.

Больным с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита показано применение двухфазного эстроген-гестагенного препарата для заместительной терапии. Репродуктивная функция у этих больных может быть восстановлена при проведении экстракорпорального оплодотворения с использованием донорских яйцеклеток.

Больным с нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита целесообразно назначать комбинированные оральные контрацептивы или аналоги гонадотропин рилизинг гормона в течение трех месяцев в сочетании с системной энзимотерапией (вобэнзим по 5 драже три раза в день) для уменьшения активности аутоиммунного процесса в яичниках.

У больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита для индукции овуляции необходимо сочетать препараты, стимулирующие фолликулогенез (кломифена цитрат в дозе 50-150мг в сутки с 5 го по 9-й день менструального цикла), с системной энзимотерапией (вобэнзим по 5 драже три раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Гзгзян А.М. Аутоиммунный оофорит при гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточности яичников / Гзгзян А.М.,Огурцов Р.П. // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXIII науч.сессии НИИАГ / Под ред.Э.К.Айламазяна.- СПб.,1994.-С.65-66.

Гзгзян А.М. Клинический эффект эстриола при лечении бесплодия у больных с нормогонадотропной ановуляцией / ГзгзянА.М., Ниаури Д.А., Потин В.В. // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: мат. II съезда Российск.ассоц.врачей акушеров и гинекологов /Ред.В.Н.Серов.-М.:Academia,1997.-С.32.

Патогенез гормональной недостаточности яичников у женщин с первичным гипотиреозом / Ткаченко Н.Н., Потин В.В., Бескровный С.В., Гзгзян А.М. [и др.] // Вестник Российск. ассоц. акуш.-гин.-1997.-N 3.-С.37-39.

Нормогонадотропная недостаточность яичников аутоиммунного происхождения / Гзгзян А.М.,Зубжицкая Л.Б.,Ниаури Д.А. [и др.] // Вестник Российск. ассоц.акуш.-гин.-1997.-N 4.-С.67-69.

Гзгзян А.М. Патогенетические механизмы развития недостаточности яичников у больных с первичным гипотиреозом / Гзгзян А.М., Потин В.В., Ниаури Д.А., Ткаченко Н.Н. // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXV науч.сессии НИИАГ / Под.ред. Э.К. Айламазяна.- СПб.,[1997].-С.46-48.

Ниаури Д.А. Гормонально - эхографический метод диагностики маточной формы аменореи / Ниаури Д.А., Гзгзян А.М. // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXV науч.сессии НИИАГ / Под.ред.Э.К.Айламазяна.- СПб.,[1997].-С.128-129.

Ниаури Д.А. Клиническая гетерогенность поликистозных яичников / Ниаури Д.А., Гзгзян А.М., Александрова М.О. // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXV науч. сессии НИИАГ / Под. ред. Э.К. Айламазяна.- СПб.,[1997].-С.129-131.

Ниаури Д.А. Функциональная эхография в оценке эффективности индукции овуляции / Ниаури Д.А., Гзгзян А.М. // V съезд Рос. ассоц. Ультразвук .диагн. в перинатол. и гинекол. I Рос. семинар Междунар. общества ультразвук. диагн. в акуш. и гин.(ISUOG): прогр.и материалы.- СПб.,1998.-С.83.

Ниаури Д.А. Эхографическое обследование больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) / Ниаури Д.А.,Гзгзян А.М. // V съезд Рос. ассоц. ультразвук. диагн. в перинатол. и гинекол. I Рос. семинар Междунар. общества ультразвук. диагн. в акуш. и гин.(ISUOG): прогр.и материалы.-СПб.,1998.-С.83.

Антигонадотропины в лечении аутоиммунного оофорита / Рулев В.В., Гзгзян А.М., Потин В.В. [и др.] // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: сб. науч. тр. II съезда акуш.-гин.Северного Кавказа.-Ростов-на-Дону,1998.-С.242.

Нормогонадотропная и гипергонадотропная формы аутоиммунного оофорита / Гзгзян А.М., Потин В.В., Бубнова Л.Н. [и др.] // Актуальные воросы эндокринологии: Российск. конф., посвященная 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г.Баранова : тез.докл.- СПб.,2000.-С.218.

Клиническая эффективность ципротерона ацетата при лечении больных с синдромом поликистозных яичников /Айламазян Э.К., Гзгзян А.М., Ниаури Д.А. [и др.] // Вестник Российск.ассоц.акуш.-гин.-2000.-N 1.-С.76-79.

Патогенез и диагностика аутоиммунного оофорита /Потин В.В., Смагина Е.Е., Гзгзян А.М. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн.-2000.-Т.XLIX,N 2.-С.59-66.

Ткаченко Н.Н. Гипотиреоз и репродуктивная система женщины / Ткаченко Н.Н., Потин В.В., Гзгзян А.М., Ниаури Д.А. // Материалы II Российского форума "Мать и дитя".-М., 2000.-С.308-309.

Аутоиммунный оофорит в развитии гормонального бесплодия / Гзгзян А.М., Иоселиани Т.Г., Ниаури Д.А. [и др.] // Материалы II Российского фо-рума "Мать и дитя".-М., 2000.-С.203-204.

Гзгзян А.М. О стадиях развития аутоиммунного оофорита / Гзгзян А.М.,Ниаури Д. А., Потин В.В., Рулев В.В. // Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов.- СПб.: [б.и.], 2001.-С.524.

Распространенность аутоиммунного поражения тестикул у больных с различными формами мужского гипогонадизма / Ярных А.Л., Сильницкий П.А., Ворохобина Н.В., Хохлов П.П., Гзгзян А.М. // Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов.- СПб.: [б.и.], 2001.-С.567

Айламазян Э.К. Аутоиммунный оофорит (патогенез, диагностика, перспективы лечения) / Айламазян Э.К., Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В. // Акуш. и гин.-2002.-N 2.-С.7-9.

Гидролитические ферменты в терапии аутоиммунного оофорита / В.В.Потин, К.А.Габелова, А.М.Гзгзян, В.В.Рулев, П.П.Хохлов // Системная энзимотерапия в гинекологии: cборник / Под.ред. М.А.Репиной, Г.Ю. Кнорринга.- СПб.: Человек, 2002.

Патент № 2216742 РФ. Способ количественного определения концентрации антител, специфичных к антигенам стероидпродуци-- рующих клеток человека, в биологических жидкостях человека, содержащих специфичные антитела / Потин В.В., Гзгзян А.М., Хохлов Н.В., Ворохобина Н.В.; приоритет 11.01.2002.

Богданова М.Н. Влияние эстрогенных и гестагенных препаратов на течение аутоиммунного оофорита / Богданова М.Н., Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В.// Новые горизонты гинекологической эндокринологии: сб.тезисов конф. - М.: [б.и.],2002.-С18

Габелова К.А. Системная энзимотерапия аутоиммунного оофорита / Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В.Хохлов П.П.// Новые горизонты гинекологической эндокринологии: cб.тезисов конф.- М.: [б.и.],2002.-С.28

Ярных А.Л. Иммуноферментный метод определения аутоантител к микросомальной фракции клеток Лейдига человека (тестикулярному антигену) для диагностики аутоиммунного орхита / Ярных А.Л., Ворохобина Н.В., Хохлов П.П., Гзгзян А.М. // Медицинская иммунология-2002-Т.4,N2- С.217-218.- (Материалы шестой Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», С-Пб.,20-23 мая 2002г.)

Применение эстрогенов и гестагенов при аутоиммунном оофорите / Габелова К.А., Гзгзян А.М., Богданова М.Н., Потин В.В., Хохлов П.П. // Ж. акуш. и жен. болезн.-2003.-Т.LII,N 1.-С.49-54.

Габелова К.А. Индукция овуляции у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита / Габелова К.А., Гзгзян А.М. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов.- М.: [б.и.], 2006.-С.574.

Гзгзян А.М. Нормогонадотропный гипогонадизм при аутоиммунном орхите / Гзгзян А.М. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов.- М.: [б.и.], 2006.-С.575.

Гзгзян А.М. Клиническая характеристика больных с нормогонадотропным гипогонадизмом аутоиммунного происхождения / Гзгзян А.М. // Вестник Санкт-Петербургского Университета.- 2007.- Вып.1.-С.23-29

Потин В.В. Иммунохимический метод количественного определения антител к тестикулярному антигену в сыворотке крови : пособие для врачей / Потин В.В., Гзгзян А.М., Хохлов П.П.; ред. РАМН Э.К.Айламазян.- СПб.: Изд-во Н-Л,2007- 8 с.

Потин В.В. Иммунохимический метод количественного определения антител к овариальному антигену в сыворотке крови: пособие для врачей / Потин В.В., Гзгзян А.М., Иоселиани Т.Г., Хохлов П.П.; ред. Э.К. Айламазян.- СПб.: Изд-во Н-Л,2007 - 8с.

Потин В.В. Иммунохимический метод количественного определения антител к антигенам стероид-продуцирующих клеток в сыворотке крови: Пособие для врачей / Потин В.В., Гзгзян А.М., Иоселиани Т.Г., Хохлов П.П.; ред. Э.К.Айламазян.- СПб.: Изд-во Н-Л,2007 - 28с.

Гзгзян А.М. Стимуляция овуляции кломифена цитратом у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита / Гзгзян А.М.

// Ж. акуш. и жен. болезн.-2007.- Т.LVI, N 2.-С.61-66.

Clinical characteristics of normogonadotropic ovarian insufficiency / D.A.Niaouri, V.V.Potin, A.M.Gzgzian, H.Huri // IV Baltic Congress of Obstetrics and Gynecology: abstr., 20-22 may,1993.- Turku.-P.59

Gzgzian A.M. Transdermal estradiol in treatment of hypergonadotropic and normogonadotropic ovarian insufficiency patients / Gzgzian A.M., Potin V.V., Niaouri D.A., Tkachenko N.N. // Ж. акуш. и жен. болезн.-1999.-Т.XLVIII,Прил.1.-С.72.

Niaouri D.A. Diagnostic importance of uteral sonography in amenorrheic patients / Niaouri D.A.,Gzgzian A.M. // Ж. акуш. и жен. болезн.-1999.-Т.XLVIII,Прил.1.-С.116.

Overcoming of infertility patients with autoimmune oophoritis // K.A.Gabelova, M.N.Bogdanova, A.M Gzgzyan.,E.V.Isakova, V.V.Potin, V.V.Rulev // The events of year in gynecology and obstetrics: 1-st Euro-Asian Congress: abstr.- Saint Petersburg, 2004. - P.13

Размещено на Allbest.ru