Эпидемиологические аспекты пневмококковых инфекций и молекулярно-генетическая характеристика Streptococcus Pneumoniae

Методика анализа полиморфизма рестрикционных фрагментов позволила выделить в исследуемой популяции 11 генотипов пневмококка, индивидуальность которых была подтверждена данными мультилокусного сиквенстипирования, а также серотиповыми различиями и различиями в генотипах, выделенных методом пульс-электрофореза (рис. 9).

Рисунок 9 - Молекулярно- эпидемиологический анализ 34 полирезистентных штаммов S.pneumoniae, выделенных от больных инвазивными пневмококковыми инфекциями (ST-II), неинвазивными пневмококковыми инфекциями (ST-NI) и носителей (ST-CI) (22 RFLP типа, анализ полиморфизма рестрикционых фрагментов) ( Программы Agilent Bioanalzyer 2.5; MEGA 3.1)

Среди возбудителей пневмококковых инфекций, выделенных от больных инвазивными и неинвазивными фомрами пневмококковых инфекций, а также от носителей, методом мультилокусного сиквенс-типирования, выявлено, что все штаммы, выделенные во всех трех популяциях, представляют собой родственные изоляты вида S. pneumoniae, большинство из которых обладают уникальным генотипом, определяющим наличие одного сиквенс-типа для каждого штамма. При этом определено 6 кластерных групп, которые содержат штаммы, выделенные от разных больных, обладающие различными молекулярно - эпидемическими характеристиками (серотип, устойчивость к антибиотикам), которые, являясь генетически близкородственными, вызвали различные проявления пневмококковых инфекций.

При количественном анализе генетических особенностей выделенных штаммов выявлено, что, их популяция является достаточно вариабельной, коэффициент генетического разнообразия составил 0,808 ± 0,02). Наиболее вариабельными являются штаммы, выделенные от носителей: коэффициент вариабельности по большинству локусов (gdh, gki, spi, xpt, dd1) составляет 1; за исключением локусов recP (0,6667) и локуса aroE (0,6667).

Коэффициент ассоциации с учетом всех исследованных локусов ДНК штаммов пневмококка, выделенных от носителей, составляет 0,904 ± 0,06, что выше, чем в ДНК штаммов, выделенных от больных неинвазивными формами инфекций (0,802 ± 0,03) и больных инвазивными формами инфекций (0,789 ± 0,03). Это подтверждает то, что штаммы, вызвавшие инвазивные формы инфекций, обладают фено- и генотипическим сходством.

Таким образом, выявленные нами особенности гибридизации с праймерами к основным генетическим детерминантам устойчивости к антибактериальным химиопрепаратам, позволяют предположить, что существует преобладание определенных механизмов устойчивости к антибактериальным химиопрепаратам в штаммах S. pneumoniae различных TRFLP-группах, что и было подтверждено нами результатами сиквенирования.

Из вышеприведенных данных следует, что ведущим механизмом выработки устойчивости к антибактериальным химиопрепаратам ряда макролидов является активация mef- оперона, а именно, гена mefE (64,7 %); до 20,5 % исследуемых нами штаммов обладают коньюгативным транспозоном Tn1545, являющимся маркером устойчивости к макролидам и тетрациклину и способным только к горизонтальному переносу, причем следует отметить, что его могут содержать от 30 до 50 % штаммов в отдельных TRFLP-группах (группа H). Устойчивость к фторхинолонам, распространенная в отдельных TRFLP-типах, в целом обусловлена индуцибельной активацией генов устойчивости к фторхинолонам, что установлено у 23,88 ± 11,91 % штаммов.

Несмотря на значимость пневмококковых инфекций эпидемическая ситуация в отношении данной инфекции обусловлена во многом объективной сложностью микробиологической диагностики S. pneumoniae, не позволяющей до настоящего времени создать так называемый «золотой» стандарт диагностики, а также проводить мониторинг пневмококковых инфекций. Для решения данной задач был применен метод анализа полиморфизма рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК S. pneumoniae, где в качестве диагностической мишени был использован некодирующий фрагмент геномной ДНК S. pneumoniae, ранее не применявшийся в таком качестве (рис. 10).

Рисунок 10 - Схематическое изображение некодирующего фрагмента ДНК (штамм TIGR4, GenBank)

Некодирующий фрагмент (NCR) геномной ДНК S. pneumoniae является видоспецифичным участком и обладает свойствами, объясняющими его использование в качестве оптимальной диагностической мишени для диагностики пневмококка, в связи с техническими преимуществами выполнения полимеразной цепной реакции, которые не были достигнуты при использовании других участков генома S. pneumoniae, такие как локализация изучаемого фрагмента в непосредственной близости от гена, кодирующего видоспецифический фактор вирулентности пневмококка- пневмолизин; консервативность фланкирующих их участков (SP1922 (гипотетический протеин) и SP1923 (пневмолизин)); наиболее приемлемый размер (1182 bp) выбранного ампликона; амплификация вариабельного участка генома.

В связи с применением для создания праймера новой диагностической мишени была изменена схема ПЦР реакции для оптимизации параметров ренатурации с целью увеличения выхода конечного ПЦР-продукта. В частности, мы пришли к выводу, что оптимальным числом циклов, обеспечивающих максимально возможный выход амплифицированного продукта, является 30; другие параметры не нуждались в оптимизации и были проведены согласно общепринятым правилам.

В результате серии проведенных опытов с использованием предложенного нами варианта ПЦР реакции праймер, созданный на основе последовательности NCR фрагмента, действительно оказался высокочувствительным и высокоспецифичным видовым маркером. Реакция была положительна как с контрольными, так и с референтными штаммами (R6, TIGR4), и она была отрицательна с близкородственными штаммами семейства стрептокококков, а также была отрицательна со штаммами, неродственными S. pneumoniae, но наиболее часто выделяемыми вместе с ним в составе ассоциаций микроорганизмов из клинических образцов (рис. 11).

Кроме того, чувствительность NCR фрагмента S. pneumoniae не связана с серотиповой принадлежностью выделенного штамма. Проведенный количественный анализ ПЦР продукта показал отсутствие взаимосвязи, и вне зависимости от серотипа средний размер амплифицированного фрагмента составлял 1268 ± 6,57 пар оснований [1254,997-1281,603].

Для проведения предложенного нами варианта метода анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК пневмококка были выбраны рестриктазы - Alu1, Dde1, Mse1- и охарактеризован полиморфизм фрагментов, являющийся уникальным для каждого штамма.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Рисунок 11 - ПЦР реакция c NCR фрагментом: 1- 4- ПЦР с праймером NCR; 5- отрицательный контроль с праймером NCR; 6-9- реакция ПЦР с праймером к гену GAPDH; 10- маркер молекулярного веса X; 11-отрицательный контроль с праймером к гену GAPDH; 12-не занято.

Изучение характера полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов при применении данных рестриктаз позволило создать оптимальную схему и последовательность их применения в предложенном нами варианте метода для диагностики пневмококковых инфекций. Кроме того, были обнаружены характерные особенности полиморфизма рестрикционных фрагментов, свидетельствующие о возможности дифференцировать несколько штаммов пневмококка в одном клиническом образце (рис. 12).

Рисунок 12 - Метода анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов в диагностике пневмоккковых инфекций

При исследовании клинического образца, было выяснено, что максимальная вероятность идентификации монокультуры при рестрицировании ДНК только одной рестриктазой не превышает 69 % (Alu1), а максимальная вероятность выделения ассоциации при использовании одной рестриктазы не превышает 42 % (Mse1). Тем не менее, при применении последовательного рестрицирования по предложенной нами схеме вероятность идентификации монокультуры возрастает до 95 %, при этом «не идентифицированными» штаммами, то есть штаммами, входящими в состав ассоциаций штаммов пневмококка, для идентификации которых может потребоваться дополнительная рестрикция, являются только 5 %.

Чувствительность и специфичность метода составили 98,98 % и 97,09 %, при этом ПЦПР (прогностическая ценность положительного результата) и ПЦОР (прогностическая ценность отрицательного результата) соответственно 97 % и 99,01 %. При применении метода для исследования различных клинических образцов было выяснено, что она фактически является 100 %-ной, что в сравнении с чувствительностью и специфичностью применения рутинного бактериологического метода, позволяет считать предлагаемый нами вариант метода анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов ПЦР продукта NCR фрагмента более перспективным (табл. 2).

Таблица 2 - Чувствительность и специфичность в различных клинических образцах

Примечание: А- истинноположительные результаты выделения S.pneumoniae, подтвержденные методикой;В- ложноположительные результаты

Разрешающая способность предлагаемого нами варианта метода достаточно высока 0,97 [0,96-0,98], при том, что разрешающая способность наиболее популярного метода эпидемиологического исследования - серотипирования - составляет всего 0,93 [0,92-0,94], пульс-электрофорез способен идентифицировать внутривидовые различия в 95 % случаев. Это подтверждает вывод о том, что разрешающая способность варианта метода анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов ПЦР продукта NCR фрагмента превышает разрешающую способность других методов, направленных на решение аналогичных задач, обладая при этом в лабораторных условиях идентифицировать 42 типа пневмококка из 100 штаммов с максимальным возможным пределом допустимых межтиповых различий 5 %.

Результаты, полученные при проведении метода анализа полиморфизма рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК S. pneumoniae TRFLP-группах, выявили особенности распространения генетических детерминант (а также механизмов их обусловливающих) в популяциях штаммов, вызвавших инвазивные и неинвазивные формы пневмококковых инфекций, а также выделенных от носителей, что было подтверждено выявлением коньюгативных и неконьюгативных транспозонов и что доказало возможность распространения в определенных TRFLP-группах полирезистентных штаммов пневмококка, что может привести к формированию эпидемического варианта.

Представленные результаты подтверждают эпидемиологическую значимость TRFLP-типирования как метода, позволяющего оценить вирулентность исследуемых штаммов: штаммы TRFLP-групп (C, F, I, K) имеют уникальный паттерн геновариантов исследованных нами факторов вирулентности; группы A, B, E, H, J обладают геновариабельностью в пределах двух аллелей (за исключением генов ply и lytA в группах H и A, соответственно), что также может иметь как эпидемиологическое, так и микробиологическое значение (табл. 3).

Таблица 3 - Гено-фенотипическая характеристика вирулентности штаммов пневмококка из различных TRFLP-групп (указано число аллелей)

Примечание: * в скобках указан % от исследуемой группы.

Изучение генетических взаимосвязей между штаммами, выделенными в различном клиническом материале, позволило выявить, что несмотря на то, что в целом, характер распространения пневмококка в популяции носит поликлональный характер, штаммы определенных TRFLP-групп, как например, групп D и H, обладают способностью к клонально-поликлональному распространению, а в некоторых случаях (как было обнаружено на примере исследования крови и ликвора), и к клональному распространению. Это позволяет говорить об особой роли штаммов данных групп и позволяет считать их эпидемическими геновариантами.

Рисунок 13 - Распределение штаммов S. pneumoniae различных TRFLP-групп в популяции (n=378 штаммов) из различного лабораторного материала, выделенного от больных инвазивными, неинвазивными формами пневмококковых инфекций и от носителей

На основании вышесказанного можно сделать вывод, что TRFLP-типирование, проведенное с применением метода анализа полиморфизма рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК S. pneumoniae позволяет оценить распространение основных генетических детерминант не только антибиотикорезистентности, но и наиболее значимых в патогенезе пневмококковой инфекции факторов вирулентности, определяющих развитие различных форм пневмококковых инфекций, анализ эпидемических особенностей которых позволяет обосновать проведение противоэпидемических мероприятий при пневмококковых инфекциях (рис. 13).

Кроме того, применение метода анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК S. pneumoniae позволяет решить проблему микробиологической диагностики штаммов пневмококка в разнообразном клиническом материале, диагностировать пневмококки, как в монокультуре, так и в ассоциации, что обусловливает возможность рациональной организации диагностического процесса и определяет адекватную диагностику инвазивных и неинвазивных форм пневмококковых инфекций.

Таким образом, метод анализа полиморфизма рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК S. pneumoniae служит адекватной современной методикой при организации и проведении противоэпидемических мероприятий при пневмококковой инфекции. Это дает возможность не только ретроспективно изучать эпидемические свойства возбудителя пневмококковых инфекций, S. pneumoniae, но и возможность прогнозировать появление эпидемических вариантов на основе изучения фазовых генетических изменений.

Из вышесказанного следует, что принципиальная схема эпидемиологического надзора за пневмококковыми инфекциями должна включать элементы как молекулярно-эпидемиологического мониторинга, так и эпидемиологических исследований за пневмококковой инфекцией.

Выводы

В исследуемом субъекте РФ, на примере Приморского края, регистрируется высокая заболеваемость пневмококковыми инфекциями: средний уровень которой за период с 1998 по 2005 составлял 6,13 ± 0,29 на 10 тысяч населения с достоверно выраженной тенденцией к повышению и средним темпом прироста 6,3 % в год. В структуре инвазивных пневмококковых инфекций чаще всего (78,8 %) регистрируется пневмококковая пневмония, среди неинвазивных пневмококковых инфекций преобладает острый синусит или обострение хронических синуситов -- в 52,5 % случаев.

При различных формах пневмококковых инфекций особенностей факторов риска не выявлено, ведущими из них были курение (ОШ=4,45 при инвазивных формах и ОШ=1,69 при неинвазивных формах) и перенесенная пневмония в анамнезе (ОШ=5,98 при инвазивных формах и ОШ=6,83 при неинвазивных формах); получение антибактериальных химиопрепаратов в предыдущие 3 месяца (ОШ=2,11 при инвазивных формах и ОШ=1,58 при неинвазивных формах). Наличие сопутствующей патологии и снижение иммунного статуса является ведущим фактором риска по развитию инвазивных форм пневмококковых инфекций (ОШ=14,4). Выживаемость больных с инвазивными пневмококковыми инфекциями, с сопутствующей патологией, оцениваемой индексом ко-морбидности около «10», составляет 55,5 %; а выживаемость больных с индексом «18» и более ? 42,3%).

Клинико-микробиологический мониторинг позволил идентифицировать выделенную популяцию штаммов следующим образом. Штаммы пневмококка, выделенные у больных с инвазивными и неинвазивными формами пневмококковых инфекций, а также у носителей, характеризуются сходными тенденциями в формировании устойчивости к антибактериальным химиопрепаратам. При этом, они обладают различным серотиповым составом. Установлен рост числа штаммов пневмококка, нечувствительных к тетрациклину, клиндамицину, ТМП-сульфаметоксазолу, макролидам и фторхинолонам. Популяция штаммов пневмококков, вызвавших инвазивные формы инфекции, представлена 6А, 9V, 19F, 23F серотипами. В группе штаммов, вызвавших неинвазивные случаи заболевания, доминируют 6А, 6B, 23F, а у носителей 9V, 19F серотипы S. pneumoniae, что подтверждает как взаимосвязь выделенной популяции, так и свидетельствует о наличии выраженных генотиповых различий.

Рост числа нетипируемых штаммов в структуре популяции штаммов S. pneumoniae, вызвавших различные формы пневмококковых инфекций, а также распространенность полирезистентных штаммов, позволяет обосновать актуальность применения новых молекулярно-эпидемиологических методов, наиболее перспективным из которых является метод анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов для проведения эпидемиологического надзора.

Метод анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК S. pneumoniae является чувствительной и специфичной методикой, которая позволяет проводить молекулярно-эпидемиологический мониторинг в интересах эпидемиологического надзора и оценить распространение основных генетических детерминант по антибиотикорезистентности и наиболее значимым в патогенезе пневмококковых инфекций факторам вирулентности.

Некодирующий фрагмент (NCR) геномной ДНК S. pneumoniae является видоспецифичным участком и обладает свойствами, позволившими на его основе создать видоспецифичный и высокочувствительный маркер, на основе которого можно проводить генотипирование, дискриминирующая способность которого подтверждена данными мультилокусного сиквенстипирования, а также серотиповыми различиями и различиями в генотипах, выделенных методом пульс-электрофореза. Применение этого фрагмента позволяет решить проблему микробиологической диагностики штаммов пневмококка в разнообразном клиническом материале, диагностировать пневмококки как в монокультуре, так и в ассоциации, что дает возможность рациональной организации и повышения эффективности диагностического процесса.

Для проведения варианта метода анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов ПЦР продукта NCR фрагмента при исследовании пневмококковых инфекций оптимальными являются рестриктазы - Alu1, Dde1, Mse1. Охарактеризован полиморфизм фрагментов, являющийся фактически уникальным для каждого штамма.

Изучение структуры популяции эпидемически опасных штаммов пневмококка, выделенных при различных клинических формах методом анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК штаммов S. pneumoniae, обосновывает тот факт, что идентификация штаммов генотипов групп D и Н S. pneumoniae служит критерием эпидемического геноварианта, в связи с тем, что у них помимо маркеров конститутивной устойчивости чаще других штаммов выделяются генетические маркеры, кодирующие индуцибельную устойчивость к антибактериальным химиопрепаратам. Формирование устойчивости штаммов S. pneumoniae к макролидам осуществляется путем активации mef- оперона, а именно, гена mefE (64,7 %). До 20,5 % исследуемых штаммов обладают коньюгативным транспозоном Tn1545, а 8,8 % штаммов обладают неконьюгативным транспозоном Tn917 (8,8%). Резистентность к фторхинолонам в исследованной популяции обусловлена как индуцибельной, так и конститутивной активацией генов к фторхинолонам: parC (47 %), gyrA (23,5 %), pmrA (17,6 %).

Кроме того, несмотря на выявленный поликлональный характер распространения штаммов пневмококка, штаммы D и H групп обладают способностью к клональному распространению, что дает возможность на их основе прогнозировать появление эпидемических геновариантов и проводить молекулярно-эпидемиологический мониторинг в рамках эпидемиологического надзора за пневмококковыми инфекциями.

Практические рекомендации

В связи с распространением нетипируемых штаммов пневмококков в инетерсах эпидемиологического надзора рекомендуется применять метод анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК S. pneumoniae. Сочетание данных генотипирования по NCR фрагменту с данными об антибиотикорезистентности позволяет прогнозировать появление эпидемических вариантов возбудителя.

Метод анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов NCR участка ДНК S. pneumoniae рекомендуется для диагностики монокультуры и ассоциации штаммов пневмококка в различных образцах клинического материала в эпидемической ситуации, когда выделение возбудителя классическим методом затруднено.

Метод анализа полиморфизма концевых рестрикционных фрагментов позволяет выявлять распространение эпидемических геновариантов пневмококка, идентифицировать клональный или поликлональный характер распространения, что обеспечивает выбор противоэпидемических мероприятий в отношении пневмококковых инфекций.

Для рационализации и повышения эффективности эмпирической антимикробной химиотерапии пневмококковых инфекций целесообразно использовать антибактериальные химиопрепараты ряда бета-лактамов, ограничив применение макролидов и фторхинолонов, что связано не только с распространением их полирезистентных изолятов практически во всех возрастных группах, но и с выработкой полирезистентности к этим трем препаратам.

С целью совершенствования системы регистрации заболеваемости пневмококковыми инфекциями назрела необходимость введения в отчетную форму 12 «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у больных, проживающих в районе обслуживания лечебного учреждения», данных об этиологической характеристике пневмоний и отитов.

При клиническом обследовании и ведении пациентов с различными формами пневмококковых инфекций необходимо оценивать у них роль сопутствующих заболеваний путем интегративной оценки и прогнозирования исхода основного заболевания с использованием коэффициента ко-морбидности Charleson M.E. (1987).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Martynova A.V. Macrolide Resistance in Streptococcus pneumoniae Strains Collected in the Far East of Russia from 2000 to 2002 / A.V. Martynova and V.B. Turcutyuicov // J. Clin. Microbiol.- 2003.-Vol.41, № 10-P. 4906.

Мартынова А.В. Антибиотикорезистентность культур S. pneumoniae, выделенных у лиц с внебольничной пневмонией. /А.В. Мартынова, В.Б. Туркутюков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-2004.- № 2.-С.81-83.

Martynova A.V. Analysis of macrolide -resistant isolates of Streptococcus pneumoniae gained at the Far East of Russia / A.V. Martynova, V.B. Turcutyucov // Clinical Microbiology and Infection.- 2004.- Vol.10, Suppl. 3.-P.316.

Мартынова А.В. Заболеваемость болезнями органов дыхания у жителей Приморского края в 2002-2003 гг. / А.В. Мартынова, А.А. Шепарев, Ю.Е Скурихина, Э.В. Слабенко // Вестник РГМУ.-М.-2005. -Т.42,№3.-С.31

Мартынова А.В.Проблемы идентификации S.pneumoniae при формировании устойчивых к оптохину штаммов возбудителя./ А.В. Мартынова, В.Б. Туркутюков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2005.- №6.-С.65-69

Martynova A.V. Fluoroquinolone-resistant strains of Streptococcus pneumonaie at the Far East of Russia / A.V. Martynova, A. A. Sheparyov, V. B. Turkutjukov // European Respiratory Journal.- 2005.-Vol.26, Suppl. 49.- P.639.

Martynova A.V. Epidemiology of COPD in the Far East of Russia in 1990-2004 years / A.V. Martynova, A.A. Sheparyov, V.B. Turkutjukov // European Respiratory Journal.- 2005.-Vol. 26, Suppl.49.- P.593.

Martynova A.V. Emergence of fluoroquionolone-resistant clones of Streptococcus pneumoniae in far eastern Russia / A.V. Martynova, V.B. Turkutyukov, Y. E. Scurichina, A.A. Scheparyov, E.V. Slabenko // Clinical Microbiology and Infection.- 2005.-Vol.11, Suppl.2.- P.663.

Martynova A.V. Epidemiological aspects of hospital-acquired pneumonia in intensive care units in the far east of Russia / A.V. Martynova, E.V. Slabenko, V.B. Turkutyukov // Clinical Microbiology and Infection.-2005.-Vol.11, Suppl. 2.-P.677.

Мартынова А.В. Анализ заболеваемости взрослого населения г. Владивостока и Приморского края в 2002-2003 гг./ А.В.Мартынова, Ю.Е. Скурихина, А.А. Шепарев, С.Н. Чуриков // Вестник РГМУ.-2005.-Т.42, №3.- С.149

Мартынова А.В. Аспекты диагностики устойчивости к фторхинолонам штаммов S. pneumoniae, выделенных в 2002--2003 гг. / А.В.Мартынова, В.Б. Туркутюков // Клиническая лабораторная диагностика.-2004.-№9.- С.34

Лучанинов Э.В. Эпидемиологическая оценка заболеваемости внебольничных пневмоний молодых людей в условиях закрытого коллектива / Э.В.Лучанинов, А.М. Балябин, А.В. Мартынова // Бюллетень национального НИИ общественного здоровья.-2005.-Вест.7.-с.129.

Turkutjukov V.B. Peculiarities of community-acquired pneumonia course, caused by multiresistant strains of S. pneumoniae / V. B. Turkutjukov, V. A. Nevzorova, I. M. Martynenko, A.V. Martynova // Eur Respir J.- 2006.- Vol. 28, Suppl. 50.-P.165

Hathaway L.J. Use of the Agilent 2100 Bioanalyzer for Rapid and Reproducible Molecular Typing of Streptococcus pneumoniae / L.J. Hathaway, S. Brugger, A.V. Martynova, S. Aebi, K. Mьhlemann // Journal of Clinical Microbiology.- 2007.- Vol. 45, №3.-P. 803-809.

Мартынова А.В. Оценка эпидемиологической значимости инвазивных форм пневмококковых инфекций / А.В. Мартынова // Казанский медицинский журнал.-2007.- T. 88, № 3.-С. 294-295

Мартынова А.В. Молекулярно-эпидемиологический мониторинг неинвазивных штаммов S.pneumoniae / А.В.Мартынова, В.Б. Туркутюков // Вестник новых медицинских технологий.-2007.-Т.14, №2.-C.143.

Мартынова А.В. Эпидемиологический анализ заболеваемости инвазивными и неинвазивными формами пневмококковых инфекций в различных группах населения / А.В. Мартынова, В.Б. Туркутюков // Вестник Российской АМН -- 2007.- № 9.- C.12-16.

Мартынова А.В. Особенности молекулярно-эпидемиологической диагностики неинвазивных штаммов S.pneumoniae / А.В.Мартынова, В.Б. Туркутюков // Российская оториноларингология.-2007.-№3.-С.88-90.

Martynova A.V. Serotype distribution and antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae causing invasive and other infection in the Far East of Russia (Vladivostok) / A.V. Martynova, V.B. Turcutiyucov, I.V. Strizhak, N.M. Kondrashova // Proceeding of the 1st FEMS Congress of European Microbiologists. Ljubljana,(Slovenia)June 29 - July 3, 2003.-Ljubljana, 2003. - P.6-9.

Martynova A.V. Pattern of resistance to erythromycin

in Streptococcus pneumoniae isolates gained at the Far Eastern isolates of Russia. (Vladivostok, Russia) / A. Martynova, V. Turcutyiukov // Proceedings of the 23rd International Congress of Chemotherapy (Durban, South Africa. July 7-9, 2003)-Durban, 2003.-P.193.

Martynova A.V. Antimicrobial agents resistance of Streptococcus pneumoniae at the far East of Russia: results of investigation / A.V. Martynova, V.B. Turcutiycov, I.V. Strizhak, B.G. Andryukov // Program and Abstarct Book ISAAR 2003.- Seoul, South Korea.-P.14.

Martynova A.V. Antibiotic Resistance and Serotype Composition of Carriage and Invasive Isolates of Streptococcus Pneumoniae among Young Adults at the Far East of Russ / A.V. Martynova, V.B. Turcutiycov // General ASM 103d Meeting Abstract Book.- Washingthon, the USA- P.106-107.

Martynova A.V. Serotype distribution in Streptococcus Pneumoniae strains, gained at the Far East of Russia / A.V. Martynova, V.B. Turcutiycov // Abstract Book of Society for General Microbiology -11 April 2003,152nd Meeting - University of Edinburgh, the UK - P.7.

Martynova A.V. Molecular Epidemiology of Erythromycin-resistant Isolates of Streptococcus pneumoniae from Young Adults at the Far East of Russia / A.V. Martynova // International Journal of Infectious Diseases.- 2004.- Vol. 8, Suppl. 1.-P.97.

Мартынова А.В. Клиническое течение внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц молодого возраста / А.В. Мартынова // Сборник тезисов 4 Съезд врачей-инфекционистов, 29-31 октября. Санкт-Петербург.- CПб, 2004.- С.422.

Martynova A.V. Molecular aspects of Macrolide-Resistance in Streptococcus pneumoniae isolated at the Far East of Russia / A.V. Martynova // The Proceedings of the 4th International Symposia of Pneumococcal Diseases, 9-16 May,2004 -Helsinki, Finland, 2004.- P.131.

Martynova A.V.Epidemiology Analysis of Enterococci Species and its Impact in Hospital Antibiotic Resistance / A.V. Martynova, I.V. Strizhak, V.B. Turcutyuicov, B.G. Andryukov, E.V. Slabenko // «JRME NIIGATA'04» The Proceedings of the Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange.-Niigata, Japan, 2004.-P.462.

Martynova A.V. Clinical Aspects of Pneumococcal infection in immunocompromised patients / A.V. Martynova, V.B. Turcutyuicov // «JRME NIIGATA'04» The Proceedings of the Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange.-Niigata, Japan, 2004.-P.417.

Martynova A.V. Fluoroquinolones resistance of Streptococcus pneumoniae isolates gained at the Far East of Russia / A.V. Martynova, V.B. Turcutyuicov // Proceedings of the Tenth International Congress for Culture Collections and Innovative Roles of Biological Resource Centers 10-15 October 2004/ed. Makoto Watanabe.-Tsukuba,2004.-P.657.

Martynova A.V. Genomic analysis of diversity of macrolide resistant genes in Streptococcus pneumoniae isolates at the Far East of Russia / A.V. Martynova, V.B. Turcutyuicov // Proceedings of the Tenth International Congress for Culture Collections and Innovative Roles of Biological Resource Centers 10-15 October 2004/ed. Makoto Watanabe.-Tsukuba,2004.-P.658.

Martynova A.V. Epidemiology of antibiotic-resistant strains of Streptococcus pneumoniae in the Far East of Russia / A.V. Martynova, V.B. Turcutyuicov. // International Journal of Antimicrobial Agents.-2004.-Vol.23, №2. -P.641-643.

Мартынова А.В. Факторы патогенности штаммов пневмококков различных серотипов, выделенные у лиц молодого возраста закрытых коллективов /А.В.Мартынова, В.Б. Туркутюков // Всероссийская научно-практическая конференция «Медицинская микробиолоигя- 21 век» (Саратов, 28-30 сент, 2004)-Саратов, 2004.-С.149-151.

Мартынова А.В. Генотипирование эритромицин-резистентных штаммов пневмококка, выделенных от больных внебольничными пневмониями./ А.В.Мартынова, В.Б.Туркутюков // Труды научной конференции с международным участием «Современные средства иммунодиагностики, иммунно- и экстренная профилактика актуальных инфекций», Санкт-Петербург, 2004.-СПб,2004 - С.246-247.

Martynova A.V. Epidemiology of Fluoroquionolone-Resistant Isolates of Streptococcus pneumoniae Gained at the Far East of Russia /A.V. Martynova // Program and Abstract Book of the 44thICAAC Conference, Washington.-Washington( the USA),2004-P.1728.

Martynova A.V. Opthochine -resistant strains of S.pneumoniae gained at the Far of Russia / A.V. Martynova // The Proceedings of the 2nd International Symposium Resistant Gram-Positive Infections, Berlin.- 12 Dec 2004.-Berlin, 2004-P. 248

Мартынова А.В. Анализ макролидрезистентности штаммов пневмококка, выделенных в закрытых коллективах./ А.В. Мартынова. // Инфекционная патология в Приморском крае: тезисы докл. 4-й науч-практ конф.-Владивосток,2004.- С.14.

Martynova A.V. Fluoroquinoloneresistance of S.pneumoniae at the Far East of Russia in 2003-2004 years / A.V. Martynova, A.A. Sheparyov, Yu.E. Skurihina, V.B. Turkutyukov // Abstract Book of the 24th ICC in Manila (Phillippins), June 2005.-Manila, 2005.-P.225-226.

Мартынова А.В. Серотиповая характеристика и выраженность факторов патогенности у штаммов пневмококков, возбудителей внебольничных пневмоний у лиц молодого возраста в закрытых коллективах / А.В.Мартынова, В.Б. Туркутюков // Тихоокеанский медицинский журнал. - Владивосток.-2004 - №3. - С. 49 - 51.

Martynova A.V. Emergence of antimicrobial resistance at the Eastern part of Russia / A.V. Martynova // Program and Abstract Book, Europneumo 2005, 7th European Meeting on the Molecular Biology of Pneumococcus, Braunschweig, Germany.9-16 May,2005.-Braunschweig, 2005.-P.40.

Martynova A.V. Epidemiology of community-acquired pneumoniae caused by Streptococcus pneumoniae / A.V. Martynova, V.B. Turkutjukov, Ju.E. Skurihina, A.A. Sheparjov // The Proceedings of the 5th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases.-Alice Springs (Australia), 2006.- P.192.

Martynova A.V. Evaluation of co-morbidity on the incidence of pneumococcal infection in the Far East of Russia / A.V. Martynova, V.B. Turkutjukov, Ju.E. Skurihina, A.A. Sheparjov // The Proceedings of the 5th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases.-Alice Springs (Australia), 2006.- P.180.

Martynova A.V. Antimicrobial Susceptibility of Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis and Streptococcus pneumoniae Isolates Causing Meningitis at the Far East of Russia in 2003-2004 / A.V. Martynova // The Proceedings of the ISPN, 10-15 September. Cairns (Australia).- Cairns,2006.- P.42.

Мартынова А.В. Эпидемиологические аспекты заболеваемости внебольничными пневмониями лиц молодого возраста в закрытых коллективах/А.В. Мартынова // Тихоокеанский медицинский журнал.- 2006.- №3.-С.73-76.

Мартынова А.В. Анализ эпидемиологических особенностей пневмококковой инфекции у больных с коморбидным фоном / А.В.Мартынова //Здоровье населения и среда обитания: ЗНиСО.- 2007.-Т.168, № 3.- С.15.

Мартынова А.В. Оценка роли сопутствующей заболеваемости при пневмококковых инфекциях / А.В. Мартынова // Дальневосточный журнал инф.патол.-2007.-№10-C.79-83.

Размещено на Allbest.ru